Острое повреждение почек у больных с острым коронарным синдромом Мензоров Максим Витальевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 20

1.1. Современное представление об остром повреждении почек и история формирования концепции .20

1.2. Распространенность, факторы риска, исходы острого повреждения почек 29

1.3. Острое повреждение почек у больных с острым коронарным синдромом 39

1.4. Острое повреждение почек у больных с острой сердечной недостаточностью 43

1.5. Биохимические маркеры острого повреждения почек .46

Глава II. Материалы и методы исследования 55

2.1. Дизайн исследования 55

2.2. Характеристика больных включенных в исследование 57

2.2.1. Клиническая характеристика больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство 57

2.2.2. Клиническая характеристика больных с острым коронарным синдромом, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств 64

2.2.3. Клиническая характеристика больных с острой сердечной недостаточностью 72

2.3. Методы исследования .78

2.3.1. Оценка клинических и демографических характеристик больных 78

2.3.2. Диагностика острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии .78

2.3.3. Диагностика хронической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности 79

2.3.4. Диагностика хронической болезни почек, острого повреждения почек 80

2.3.5. Лабораторные и инструментальные методы исследования 82

2.3.6. Коронарография и чрескожное коронарное вмешательство .84

2.3.7. Оценка биомаркеров острого повреждения почек 84

2.3.8. Оценка коморбидности .86

2.3.9. Оценка нутритивного статуса 87

2.3.10. Оценка госпитального периода наблюдения 87

2.3.11. Методы статистистической обработки 87

Глава III. Результаты собственных исследований .89

3.1. Острое повреждение почек у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство 89

3.1.1. Распространенность, тяжесть и структура острого повреждения почек убольных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство .89

3.1.2. Особенности медикаментозной терапии у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство, и влияние лекарственных препаратов на развитие острого повреждения почек .. 97

3.1.3. Факторы риска развития острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство 104

3.1.4. Разработка и использование шкалы риска развития и прогрессирования острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство 118

3.1.5. Госпитальный прогноз в зависимости от наличия острого повреждения почек у больных острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство. 122

3.2. Острое повреждение почек у больных с острым коронарным синдромом, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств 125

3.2.1. Распространенность, тяжесть и структура острого повреждения почек у больных с острым коронарным, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств .125

3.2.2. Особенности медикаментозной терапии у больных с острым коронарным синдромом, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств, и влияние лекарственных препаратов на развитие острого повреждения почек..135

3.2.3. Факторы риска развития острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств .142

3.2.4. Разработка и использование шкалы риска развития и прогрессирования острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств 161

3.2.5. Биохимические маркеры острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом, которым не вводились рентгеноконтрастные средства 166

3.2.5.1. Значение липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL) в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных острым коронарным синдромом .166

3.2.5.2. Значение молекулы острого повреждения почек – 1 (KIM-1) в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных острым коронарным синдромом 178

3.2.5.3. Значение эритропоэтина в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных острым коронарным синдромом 188

3.2.5.4. Совместное использование биохимических маркеров острого повреждения почек у больных острым коронарным синдромом 202

3.2.6. Госпитальный прогноз в зависимости от наличия острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом, которым не выполнялось введение рентгеноконтрастных средств 208

3.3. Острое повреждение почек у больных с острой сердечной недостаточностью 212

3.3.1. Распространенность, тяжесть и структура острого повреждения почек у больных с острой сердечной недостаточностью. 212

3.3.2. Особенности медикаментозной терапии у больных с острой сердечной недостаточностью и влияние лекарственных препаратов на развитие острого повреждения почек 218

3.3.3. Факторы риска развития острого повреждения почек у больных с острой сердечной недостаточностью .223

3.3.4. Разработка и использование шкалы риска развития или прогрессирования острого повреждения почек у больных с острой сердечной недостаточностью 234

3.3.5. Биохимические маркеры острого повреждения почек у больных с острой сердечной недостаточностью 238

3.3.5.1. Значение N-концевого предшественника мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных с острой сердечной недостаточностью 238

3.3.5.2. Значение липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL) в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных с острой сердечной недостаточностью .249

3.3.5.3. Значение эритропоэтина в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных с острой сердечной недостаточностью .257

3.3.5.4. Совместное использование биомаркеров в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек у больных с острой сердечной недостаточностью 266

3.3.6. Госпитальный прогноз у больных с острой сердечной недостаточностью, в случае развития острого повреждения почек 271

3.4. Сравнение характеристик острого повреждения почек у больных острым коронарным синдромом, в зависимости от того, выполнялась им коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство или нет .275

3.5. Разработка алгоритма прогнозирования острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом и/или острой сердечной недостаточностью 284

Глава IV. Обсуждение результатов собственных исследований 286

Заключение 324

Итоги выполненного исследования .329

Практические рекомендации .331

Перспективы дальнейшей разработки темы .333

Список сокращений .334

Список литературы 338

• Современное представление об остром повреждении почек и история формирования концепции
• Особенности медикаментозной терапии у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство, и влияние лекарственных препаратов на развитие острого повреждения почек
• Значение эритропоэтина в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных острым коронарным синдромом
• Сравнение характеристик острого повреждения почек у больных острым коронарным синдромом, в зависимости от того, выполнялась им коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство или нет

Введение к работе

Актуальность темы исследования.

Сердечно-сосудистые заболевания вносят наибольший вклад в смертность и инвалидизацию населения Российской Федерации (Бойцов С.А. и соавт., 2017). Острый коронарный синдром (ОКС) является одной из самых частых причин экстренной госпитализации в России (более 500 тыс. случаев в год), сопровождается высоким уровнем госпитальной летальности (около 15%) и существенным социально-экономическим ущербом (не менее 75 млрд. руб. в год) (Концевая А.В. и соавт., 2011; Перепеч Н.Б., 2016; Эрлих А.Д. и соавт., 2016). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области совершенствования подходов к лечению острого коронарного синдрома, сохраняется высокая частота ближайших и отдаленных неблагоприятных исходов (Руда М.Я. и соавт., 2015; Дупляков Д.В., Хохлунов С.М., 2015; Барбараш О.Л. и соавт., 2017).

В последние годы исследователями уделяется большое внимание вопросам кардиоренальных взаимоотношений у больных ОКС. Это связано с тем, что острое повреждение почек (ОПП) нередко осложняет течение острого коронарного синдрома, оказывая неблагоприятное влияние на прогноз заболевания (Fox C.S. et al., 2012; Neves D. et al., 2016; Vandenberghe W. et al., 2016). В настоящее время установлено, что острое повреждение почек не только увеличивает госпитальную летальность и отдаленную смертность, но и является важным фактором риска развития кардиоваскулярных осложнений (инфарктов и инсультов), кровотечений, а также возникновения и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) (Кобалава Ж.Д. и соавт., 2014; Смирнов А.В. и соавт., 2015; Боровкова Н.Ю. соавт., 2016).

Частота ОПП у больных ОКС, в значительной степени, зависит от используемых критериев оценки. Однако, до недавнего времени, единый подход к диагностике указанного осложнения отсутствовал (Смирнов А.В. и соавт., 2015). В 2004 г., с целью унификации определения, диагностических критериев и стратификации тяжести, была предложена концепция острого повреждения почек (Mehta R.L. et al., 2008). В 2012 году опубликованы первые рекомендации, касающиеся диагностики и лечения ОПП (KDIGO Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury, 2012), которые являются, на сегодняшний день, практически общепринятыми.

В литературе, по большей части, представлены результаты исследований, в которых острое повреждение почек изучалось у пациентов с отдельными вариантами ОКС, подвергавшихся чрезкожному коронарному вмешательству (ЧКВ) (Fox C.S. et al., 2012; Marenzi G. et al., 2013; And G. et al., 2017). Ссылаясь на факт применения рентгеноконтрастных средств (РКС), подобная острая дисфункция

почек часто трактуется, как контраст-индуцированное ОПП (КИ-ОПП) (Giacoppo D. et al., 2015; Crimi G. et al., 2015; Калаева В.В., 2016). Между тем, в небольшом числе работ, где больным ОКС контрастные вещества во время госпитализации не вводились, выявляемость острого повреждения почек была сопоставимой (Ефремовцева М.А., 2016; Caspi O. et al., 2017). Таким образом, частота, структура, факторы риска, прогностическое значение острого повреждения почек у больных с различными клиническими вариантами ОКС, в том числе при использовании разной тактики лечения, остаются неясны.

Учитывая, что весь арсенал методов лечения ОПП, по сути, сводится к заместительной почечной терапии и к устранению факторов, обеспечивающих повреждающее воздействие, приоритетной задачей представляется ранняя диагностика и прогнозирование данного осложнения (Смирнов А.В. и соавт., 2015; Mehta R.L. et al., 2015; Ronco C. et al., 2017). Однако, на данный момент указанные методы еще только разрабатываются (Смирнов А.В. и соавт., 2015).

Степень разработанности темы исследования.

Частота ОПП у больных ОКС существенно варьирует, составляя от 10 до 27% и достигая при тяжелой острой сердечной недостаточности (ОСН) 50% и более (Ефремовцева М.А., 2016; Pickering J.W. et al., 2016; Vandenberghe W. et al., 2016).

Острое повреждение почек, в большинстве исследований, оценивалось у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ), которым выполнялась коронароангиография (КАГ) с использованием РКС (Fox C.S. et al., 2012; And G. et al., 2017;). Применение рентген-контрастных препаратов может вести к развитию КИ-ОПП. В этой связи, оценка вклада других факторов в развитии ОПП затруднена.

Крупных исследований по распространенности ОПП у больных с ОКС в Российской Федерации нет (Смирнов А.В. и соавт., 2015). В литературе представлены результаты единичных одноцентровых исследований, в которых изучались только отдельные варианты ОКС (Калаева В.В., 2016; Ефремовцева М.А., 2016).

Современные рекомендации по диагностике и лечению ОПП KDIGO (2012) основаны на оценке изменения креатинина сыворотки крови и диуреза во времени. Недостатком такого подхода является невозможность раннего выявления ОПП, поскольку необходимо время для анализа параметров в динамике. Неудовлетворенность существующей диагностикой ОПП стала основанием для поиска маркеров, которые бы позволили точнее и раньше выявлять острую дисфункцию почек, по аналогии с использованием биохимических маркеров некроза миокарда при ОИМ.

В настоящее время подобные маркеры трактуются как участники и/или свидетели патологического процесса (Смирнов А.В. и соавт., 2015), что

подразумевает их использование для ранней диагностики, но не для прогнозирования ОПП. У больных ОКС попытка применения таких биомаркеров (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL-1), молекула повреждения почек-1 (KIM-1), цистатин С) продемонстрировала противоречивые результаты (Chen T.H. et al., 2012; Hsiao P.G. et al., 2012; Torregrosa I. et al., 2015). По-видимому, биохимические маркеры больше подходят для диагностики ОПП, связанного с выраженными структурными изменениями в почках, чем для острого кардиоренального синдрома, когда острая дисфункция почек обусловлена преимущественно гемодинамическими нарушениями (Endre Z.H. et al., 2013; Charlton J.R. et al., 2014).

Учитывая, что ОПП ассоциировано с ухудшением прогноза, а эффективные методы его лечения, по сути, отсутствуют, представляется оптимальным осуществлять прогнозирование данного осложнения. С этой целью можно было бы использовать модели оценки риска и биомаркеры ранней диагностики и прогнозирования ОПП. Однако, на сегодняшний день приходится констатировать, что валидированные шкалы риска существуют только для отдельных категорий больных с острой коронарной патологией (Mehran R. et al., 2004), а обсуждаемые биомаркеры и вовсе только начинают изучаться (Смирнов А.В. и соавт., 2015).

Цель исследования.

Разработать системы оценки риска, методы ранней диагностики, алгоритм прогнозирования острого повреждения почек и ассоциированной с ним госпитальной летальности у больных с острым коронарным синдромом.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту, тяжесть и клинические варианты острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом.

2. Определить роль рентгеноконтрастных средств, чрезкожного коронарного вмешательства и фармакологической реперфузии в развитии острого повреждения почек у пациентов с острым коронарным синдромом.

3. Выявить факторы риска острого повреждения почек у больных с острым коронарным синдромом.

4. Разработать шкалы оценки риска и прогрессирования острого повреждения почек у пациентов с острым коронарным синдромом.

5. Определить влияние острого повреждения почек и его клинических вариантов на госпитальную летальность у больных с острым коронарным синдромом.

6. Изучить значение биомаркеров повреждения почек (NGAL, KIM-1), а так же маркера гипоксии почек (эритропоэтин) в ранней диагностике, прогнозировании ОПП и госпитальной летальности у пациентов с острым коронарным синдромом.

7. С целью уточнения роли острой сердечной недостаточности в развитии острого повреждения почек при остром коронарном синдроме, в качестве группы сравнения, изучить больных с ОСН без ОКС.

8. Разработать алгоритм прогнозирования острого повреждения почек у пациентов с острым коронарным синдромом.

Научная новизна исследования.

В работе впервые проведена комплексная оценка частоты, тяжести, клинических вариантов, факторов риска, прогностического значения и биомаркеров ОПП у больных, имеющих наиболее распространенные варианты ОКС (ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ (ОКСпST) и без стойкого подъема ST (ОКСбпST)), при использовании у них различной тактики лечения (ЧКВ, тромболитическая терапия (ТЛТ), отсутствие реперфузии), что отличает исследование от других, где анализировались отдельные категории пациентов.

Частота ОПП у больных ОКСпST, которым в течение госпитализации не выполнялась реперфузия и не вводились рентгеноконтрастные вещества, оказалась больше по сравнению с теми, у кого осуществлялось ЧКВ. Представленные данные впервые демонстрируют, что негативный эффект РКС, в случае ОКСпST, явно перекрывается положительным действием самого факта восстановления коронарного кровотока.

Впервые проведен анализ распространенности ОПП у больных ОКСпST, в зависимости от типа применяемого тромболитического агента. По результатам исследования оказалось, что частота ОПП, на фоне введения альтеплазы, соответствовала распространенности указанного осложнения у пациентов, которые получили ЧКВ. Таким образом, восстановление коронарного кровотока ассоциировано с уменьшением вероятности развития ОПП, независимо от того, каким способом оно осуществляется: хирургическим или с использованием альтеплазы. Это подтверждается и тем, что неэффективный тромболизис, по сравнению с эффективным, был ассоциирован с 2-х кратным ростом риска развития острого повреждения почек. При введении стрептокиназы отмечалась более высокая частота ОПП, чем при применении альтеплазы, что обусловлено отрицательным гемодинамическим действием данного фибриннеспецифического тромболитического препарата.

Изучена связь ОПП с коморбидностью, которая была оценена посредством индекса коморбидности Чарлсона (ИК) и частоты коморбидных состояний (ЧКС). Впервые установлено, что у больных ОКС ИК Чарлсона и ЧКС были существенно выше в группе пациентов с острой дисфункцией почек.

Согласно результатам проведенного исследования наиболее неблагоприятный госпитальный прогноз наблюдался у больных ОКС в случае

развития догоспитального ОПП на ХБП и госпитального ОПП на ХБП, лучшая выживаемость была в подгруппе больных с догоспитальным ОПП «de novo».

Впервые предложено использовать маркер гипоксии почек эритропоэтин (ЭПО) в качестве биомаркера ранней диагностики и прогнозирования ОПП и госпитальной летальности у пациентов с ОКС. Установлено, что эритропоэтин надежно предсказывал развитие ОПП и госпитальную летальность у данной группы больных (патент на изобретение №2587012, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 20.05.16). Учитывая зависимость уровня эндогенного ЭПO от концентрации гемоглобина, мы провели расчет корригированного по гемоглобину показателя (ЭПОкор). При этом возможности ЭПОкор в прогнозировании ОПП и госпитальной летальности оказались лучше (патент на изобретение №2639465, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 21.12.17).

У больных с ОСН без ОКС прогностическая роль ЭПО в отношении ОПП не подтвердилась. Учитывая, что выраженность гемодинамических нарушений у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) тесно связана с уровнем мозгового натрийуретического гормона (BNP) и ассоциирована с острым ухудшением функции почек, в данной работе предложено использовать N-концевой предшественник мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP) в качестве биомаркера прогнозирования ОПП у больных ОСН без ОКС. Установлено, что NT-proBNP надежно предсказывал ОПП у указанной группы пациентов (патент на изобретение №2618429, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 03.05.17).

Данные, полученные в ходе настоящего исследования, позволили сформировать алгоритм прогнозирования ОПП, который содержит шкалы риска, разработанные для больных ОКС (отдельно для тех, кому выполнялась КАГ и/или ЧКВ, и отдельно для тех, кому РКС не вводились) и панель биомаркеров (маркер повреждения почек - NGAL, маркер прогнозирования ОПП - эритропоэтин). Использование указанного алгоритма позволяет обеспечить раннюю диагностику и прогнозирование ОПП у всех больных ОКС.

Для пациентов с ОСН без ОКС был разработан отдельный алгоритм прогнозирования ОПП, который, по аналогии, включает соответствующую шкалу риска и панель биомаркеров (маркер повреждения почек – NGAL, маркер прогнозирования ОПП - NT-proBNP). Применение алгоритма позволяет предсказать развитие острого повреждения почек у 4/5 больных ОСН без ОКС.

Теоретическая и практическая значимость работы.

В работе на достаточно большом клиническом материале показано, что восстановление коронарного кровотока у больных ОКСпST ассоциировано с

уменьшением риска развития ОПП, причем неважно, каким способом оно осуществляется: эндоваскулярным или с использованием современного фибринспецифического тромболитического агента. Это еще раз указывает на необходимость выполнения своевременной реперфузии, особенно в ситуациях, когда отмечается нарушение функции почек.

Выявленный факт увеличения вероятности развития ОПП на фоне применения стрептокиназы, по сравнению с альтеплазой, указывает на необходимость исключения применения первого из указанных тромболитических агентов в случае высокого риска развития острого повреждения почек.

Данные полученные в ходе настоящего исследования позволили определить те клинические варианты ОПП, которые сопровождаются наиболее неблагоприятным прогнозом. Стратификация больных с ОПП по риску смерти позволит уточнить тактику лечения.

Анализ клинического состояния, лабораторных и инструментальных методов исследования, используемой тактики лечения, позволил разработать шкалы риска развития и прогрессирования ОПП отдельно для пациентов с ОКС, которым РКС не вводились и тем, кому выполнялась КАГ и/или ЧКВ, а так же для больных с ОСН без ОКС. По результатам оценки роли различных биомаркеров у пациентов с ОКС и у больных с ОСН без ОКС в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек, были сформированы их эффективные комбинации (панели). На основе полученных данных разработан алгоритм прогнозирования ОПП, достаточно простой и эффективный, что обеспечит использующим его врачам возможность идентифицировать группу больных высокого риска развития указанного осложнения, что, в итоге, позволит выбрать оптимальную стратегию профилактики и лечения и, тем самым, улучшить прогноз.

Методология и методы диссертационного исследования.

Методологической основой данного диссертационного исследования явились опубликованные научные результаты российских и зарубежных авторов в области изучения острого повреждения почек у больных с острой кардио-васкулярной патологией. Обследовано 840 больных, экстренно госпитализированных в отделение кардиологии ГУЗ «Центральная городская клиническая больница города Ульяновска» (ГУЗ «ЦГКБ г.Ульяновска») (669 больных с ОКС и 171 пациент, причиной госпитализации у которых послужила ОСН без ОКС). Всем больным проведены клинические, лабораторные и инструментальные обследования. Дополнительно выполнено определение биомаркеров острого повреждения почек у 202 пациентов с ОКС не подвергавшихся введению РКС и у 83 больных с ОСН без ОКС. Полученные данные подвергнуты статистической обработке.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом, острое повреждение почек чаще развивается в первые 48 часов стационарного лечения, догоспитальный вариант ОПП встречается значительно реже. У половины пациентов острое повреждение почек развивается на фоне хронической болезни почек.

2. Чрезкожное коронарное вмешательство у больных с ОКСпST ведет к уменьшению частоты острого повреждения почек. Реперфузия альтеплазой также сопровождается снижением частоты ОПП, чего не наблюдается при использовании стрептокиназы. В отличие от пациентов с ОКСпST, у больных ОКСбпST чрезкожное коронарное вмешательство не сопровождается снижением частоты острого повреждения почек.

3. Острое повреждение почек у больных ОКС, диагностированное по критерию «креатинин», связано с увеличением госпитальной летальности, при этом, изолированное использование критерия «диурез», основанное на свободном мочеиспускании за 6 часов, не обеспечивает точной диагностики ОПП и не позволяет прогнозировать госпитальную летальность. Наличие олигоурии в течение суток ассоциировано с увеличением внутригоспитальной летальности.

4. Оценка риска развития и прогрессирования острого повреждения почек возможна с помощью разработанных шкал прогнозирования ОПП, основанных на доступных клинических и лабораторных параметрах. Применение указанных шкал обеспечивает прогнозирование ОПП у более чем 2/3 больных с острым коронарным синдромом.

5. Биомаркеры повреждения почек (NGAL и KIM-1 мочи) не являются маркерами ранней диагностики и прогнозирования ОПП у пациентов с ОКС, которым рентгеноконтрастные препараты не вводятся во время госпитализации. В то же время, NGAL мочи надежно прогнозирует внутригоспитальную смерть.

6. Эритропоэтин, являющийся маркером гипоксии почек, обеспечивает надежное прогнозирование ОПП и госпитальной летальности у больных острым коронарным синдромом. У пациентов с острой сердечной недостаточностью без ОКС уровень эритропоэтина сыворотки крови не связан с развитием острого повреждения почек, при этом NT-proBNP, являющийся маркером гемодинамических нарушений, обеспечивает надежное прогнозирование данного осложнения у большинства больных.

7. Разработанный алгоритм прогнозирования острого повреждения почек, основанный на использовании шкал оценки риска и панелей биомаркеров, позволяет надежно прогнозировать ОПП у всех больных острым коронарным синдромом и у подавляющего большинства пациентов с острой сердечной недостаточностью без ОКС.

Степень достоверности и апробация диссертации.

Достоверность диссертационной работы подтверждается достаточным по объему клиническим материалом (840 больных), применением современных методов диагностики, адекватных цели и задачам исследования, использованием соответствующих способов статистической обработки полученных данных.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов на XXXXV, XXXXVIII Ежегодных научно-практических конференциях врачей Ульяновской области (Ульяновск, 2010г., 2013г.), на VII Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современного практического здравоохранения» (Пенза, 2010г.), на VI, VII, X Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2011г., 2012г., 2015г.), на I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" (Самара, 2012г.), на IV Международном форуме молодых кардиологов (Рязань, 2016 г.), на Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье населения» (Ульяновск, 2012г.), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2012г.; Екатеринбург, 2016г.), на II, III, V Всероссийских конференциях «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013г., 2014г., 2016г.), на V Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2014г.), на III, IV, VI Международных форумах кардиологов и терапевтов (Москва, 2014г., 2015г., 2017г.), на 14-ом Европейском конгрессе терапевтов «Внутренняя медицина без границ» (Москва, 2015г.), VIII Cъезде научного общества нефрологов России (Москва, 2015г.), на II межрегиональной конференции кардиологов и терапевтов (Ульяновск, 2016г.).

Современное представление об остром повреждении почек и история формирования концепции

Понятие острого повреждения почек формировалось на протяжении длительного исторического периода [25, 45]. Первые упоминания об ишурии (пустом мочевом пузыре) встречались еще в трудах античного врача Галена. В 1761г. Морганьи Б. выделил четыре варианта ишурии: почечную, сосудистую, уретральную, мочеточниковую, связанную с мочевым пузырем. Первым, кто подробно описал почечную ишурию (ischuria renalis), был Хеверден У. (1802г.). В 1909г. острая почечная недостаточность (ОПН), как следствие токсических воздействий, травм, ожогов, операций на почках, осложнений беременности, была описана Ослером У. и получила в то время название «острой Брайтовой болезни». Дальнейшее развитие термина связано со следовавшими одна за другой мировыми войнами. По результатам медицинского опыта, полученного врачами во время первой мировой войны, было опубликовано несколько работ по описанию случаев «военного» (окопного) нефрита [126]. В 1947г. Байватерс И. и Белл Д. опубликовали данные по итогам лечения больных с краш-синдромом, возникшим вследствие травм, полученных при бомбардировках Лондона во время второй мировой войны [88].

Термин «острая почечная недостаточность» ввел в использование в 1951 году Смит Х. [357]. В этом же году, в связи с актуальностью проблемы, теме ОПН был посвящен весь номер журнала «Journal of Clinical Investigation» [309]. Указанный термин просуществовал более 50 лет. Одной из важных причин, приведшей к его модернизации, было отсутствие общепринятого клинического определения, критериев диагностики и системы стратификации тяжести. Анализ англоязычных публикаций, выполненный в 2002 году, продемонстрировал наличие как минимум 35 различных определений ОПН [213]. Подобное отсутствие унификации вело к невозможности сравнения данных по эпидемиологии, исходам, тяжести и клиническому значению указанного осложнения. Так, в работах авторов, использующих различные определения, частота ОПН в реанимационных отделениях колебалась от 1 до 25%, аналогичная картина наблюдалась в отношении госпитальных исходов [86, 251, 389]. В рекомендациях и обзорах второй половины 20 века под ОПН чаще всего понималось быстрое тяжелое ухудшение функции почек в виде олигоанурии и гиперазотемии, сопровождающееся нарушением кислотно-щелочного равновесия и электролитными нарушениями [49]. Тем не менее, стали накапливаться данные о том, что даже небольшое увеличение креатинина в сыворотке крови ведет к ухудшению ближайшего и отдаленного прогноза [101, 237, 241]. Это послужило еще одной причиной необходимости пересмотра подходов к концепции острой почечной недостаточности.

В 2002г. группа международных экспертов Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) выработала унифицированный подход к определению, диагностическим критериям и стратификации тяжести ОПН [79]. Разработанная система получила название RIFLE, по первым буквам названия пяти классов тяжести: Risk (риск), Injury (повреждение), Failure (недостаточность), Loss (утрата), End stage renal disease (ESRD) (терминальная почечная недостаточность). В основе ее лежала оценка простых, легко воспроизводимых и оцениваемых параметров: величины почасового диуреза, динамики креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (табл. 1.1). Временным критерием развития ОПН предлагалось считать наличие нарушения функции почек в течение 24 часов или более. При неизвестном уровне исходного креатинина допускалось возможным использовать расчетный креатинин (базальный), соответствующий скорости клубочковой фильтрации 75 мл/мин/1,73м2. Применение критериев RIFLE на практике продемонстрировало хорошие результаты [69, 188, 311], а общее количество больных в исследованиях с использованием указанной системы оценки к 2008 г. превысило двести тысяч [214]. Тем не менее, указанный подход к диагностике ОПН, по мнению ряда экспертов, имел недостатки: первый (R-риск) и последний класс тяжести (ESRD – терминальная почечная недостаточность) не соответствовали собственно понятию острой почечной недостаточности, поскольку риск заболевания – это еще не заболевание, а исход заболевания – уже не ОПН [45]. Имелись и другие ограничения к использованию критериев RIFLE, которые закономерно указывали на необходимость модернизации понятия ОПН и данной системы диагностики [119, 312].

В этой связи, в 2004 г. эксперты группы ADQI, нескольких нефрологических ассоциаций, Европейского общества интенсивной терапии (ESICM) предложили концепцию «острого повреждения почек» [286]. Данный термин включает не только ОПН, но и острый тубулярный некроз и менее тяжелые состояния и, по своей сути, является объединяющим понятием. Под ОПП, согласно представленной концепции, понимается не только нарушение функции, но и/или повреждение почек.

В 2007г. международная организация исследователей ОПП (Acute Kidney Injury Network (AKIN)) совместно с руководителями нефрологических ассоциаций и обществ по реанимации различных стран мира модернизировали систему RIFLE. Были предложены более мягкие критерии диагностики, которые получили название AKIN: нижний диапазон нарастания креатинина сыворотки в динамике был снижен до уровня 26,4 мкмоль/л, увеличен период диагностики до 48 часов, СКФ была исключена (табл. 1.2) [286]. Кроме того, в новой системе стратификации тяжести количество стадий было уменьшено до трех: классы L и E устранили (их стали относить к исходам ОПП), R класс стал соответствовать 1 стадии, а категории I и F, соответственно – 2 и 3 стадиям тяжести. Применение критериев AKIN на практике показало неплохие результаты [200, 379].

В связи со стремительным развитием концепции ОПП, появлением через короткий интервал времени систем оценки RIFLE и AKIN, возникла ситуация, когда они стали использоваться параллельно. Обе системы критериев хорошо предсказывали риск смерти и/или потребность в заместительной почечной терапии (ЗПТ) [69, 189, 200, 311, 379], более того, они были валидированы в качестве методов диагностики и стратификации ОПП с большим числом обследованных пациентов (более полумиллиона) [209]. Проведенное прямое сравнение критериев продемонстрировало, что система RIFLE позволяла выявить на 9% меньше больных с ОПП, чем AKIN, и наоборот, более новая система упускала 27% пациентов с указанным осложнением, по сравнению со старой [200]. Следует отметить, что критерии RIFLE не диагностировали преимущественно больных c 1 стадией ОПП по AKIN, а критерии AKIN не выявляли пациентов с I и F классами тяжести по RIFLE [200]. Таким образом, результаты различных исследований указывали на необходимость использования обоих систем оценки [68, 143, 200, 312].

В то же время, параллельное использование и тех и других критериев не способствовало унификации подхода к диагностике острого нарушения функции почек. Учитывая наблюдающийся рост случаев ОПП (почти в 5 раз с 1988 по 2002 год) [90], в том числе, требующих ЗПТ [403], частую встречаемость данного осложнения в популяции (0,25 %) [319], высокую стоимость лечения таких больных [101, 226], разнородность подходов в профилактике и лечении, а так же ряд других проблем [209], очевидной становилась необходимость появления клинических рекомендаций по ОПП.

Решение этой проблемы осуществил некоммерческий фонд «Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек» (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), созданный в 2003г., с целью «улучшения качества лечения и исходов у пациентов с заболеваниями почек во всем мире путем обеспечения координации, сотрудничества и интеграции инициатив по разработке и внедрению клинических практических рекомендаций» [139]. Группа экспертов KDIGO в 2012 году завершила разработку Клинических практических рекомендации по острому повреждению почек (KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury), где не только было модернизировано определение, критерии диагностики и стратификация тяжести ОПП на основании синтеза критериев RIFLE и AKIN, но и описаны клинические варианты, изложены подходы к обследованию, ведению, лечению и профилактике пациентов с указанным состоянием [209].

Особенности медикаментозной терапии у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялась коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство, и влияние лекарственных препаратов на развитие острого повреждения почек

Из 185 больных ОКС, подвергнутых КАГ, только 129 (70%) регулярно получали лекарственные препараты до госпитализации, а 56 (30%) не принимали вовсе или не могли точно назвать принимаемые медикаменты и/или не принимали их системно. Частота применения медикаментозной терапии в целом на амбулаторном этапе у пациентов с ОПП и без ОПП не отличалась (22 (79%) и 106 (68%), соотв., 2=1,26; р=0,26), как и использование отдельных лекарств, за исключением диуретиков и сердечных гликозидов, которые в группе с ОПП принимались чаще (рис. 3.1.14). Использование мочегонных до госпитализации было ассоциировано с развитием ОПП (ОР 4,16; 95% ДИ 1,08–16,00; p=0,036).

Анализ медикаментозной терапии, назначенной во время госпитализации, продемонстрировал, что почти все пациенты (99-100%) получали двойную антиагрегантную терапию, антикоагулянты и статины, более 90% больных – б-блокаторы, более 80% - ИАПФ/АРАII (рис. 3.1.15). У пациентов с ОПП чаще использовались петлевые диуретики, АМКР, в/в нитраты и симпатомиметики. Применение у больных с ОКС, подвергнутых КАГ, указанных препаратов было ассоциировано с развитием ОПП (соответственно для петлевых диуретиков: ОР 3,68; 95% ДИ 1,51–8,48; p=0,003, для АМКР: ОР 2,50; 95% ДИ 1,08–5,80; p=0,03, для в/в нитратов: ОР 3,76; 95% ДИ 1,41–10,05; p=0,008, для симпатомиметиков: ОР 6,12; 95% ДИ 1,16–32,39; p=0,03).

Восемь (13%) из 60 пациентов поступивших с ОКСпST получили тромболитическую терапию (ТЛТ) перед коронароангиографией, причем, только у 6 (75%) больных фармакологическая реперфузия была расценена как эффективная. Одному (12%) пациенту вводилась тенектеплаза (метализе), 4 (50%) - проурокиназа (пуролаза), 3 (38%) - рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы (фортелизин). ОПП было выявлено у 2 (25%) из 8 больных, подвергавшихся тромболизису, причем у 1 (50%) из 2 с неэффективной и у 1 (17%) из 6 с эффективной ТЛТ (2=0,89; р=0,35). ОПП развилось у пациентов, которым вводились пуролаза и метализе. Использование фармакоинвазивной стратегии сопровождалось несколько более высокой частотой ОПП, по сравнению с больными подвергавшимися первичному ЧКВ, однако разница не достигала степени статистической достоверности (2 (25%) и 8 (15%), соотв., 2=0,46; р=0,50).

Медикаментозная терапиия, назначенная во время госпитализации пациентам с ОКСпST и ОКСбпST, в зависимости от наличия или отсутствия у них ОПП, представлена в табл. 3.1.1., данные по больным с ОИМпST и ОИМбпST – в табл. 3.1.2.

Установлено, что в группе пациентов с ОКСпST и ОПП, по сравнению с теми, у кого ОПП отсутствует, чаще использовались нитраты в/в, назначение которых было ассоциировано с развитием ОПП (ОР 7,67; 95% ДИ 1,46–40,36; p=0,01), аналогичная связь была выявлена для больных с ОИМпST (ОР 9,16; 95% ДИ 1,85– 45,45; p=0,006).

Анализ медикаментозной терапии у больных с ОКСбпST продемонстрировал, что в случае ОПП чаще использовались петлевые диуретики и АМКР (табл. 3.1.1), аналогичная картина наблюдалась и у пациентов с ОИМбезQ (табл. 3.1.2). Назначение указанных препаратов было связано с развитием ОПП как для больных с ОКСбпST ((ОР 4,50; 95% ДИ 1,52–13,27; p=0,006) и (ОР 4,50; 95% ДИ 1,53–13,27; p=0,006), соотв.), так и для пациентов с ОИМбпST, но только при использовании петлевых диуретиков (ОР 7,20; 95% ДИ 1,60–32,39; p=0,008).

Частота применения симпатомиметиков у больных с ОКСпST, ОИМпST, ОКСбпST, ОИМбпST в случае наличия ОПП была больше в относительных числах, однако, разница не была статистически достоверной (табл. 3.1.1 и 3.1.2).

Сравнение использования отдельных препаратов между пациентами с ОИМ и без ОИМ (в случае нестабильной стенокардии и некоронарной болезни сердца), не выполнялось в связи с малым количеством больных с ОПП в одной из групп (только 5 больных НС и 1 с НКБС имели ОПП).

Только 70% больных с ОКС, подвергнутых КАГ, регулярно принимали лекарственные препараты до момента госпитализации. Не выявлено разницы в частоте приема амбулаторной лекарственной терапии в целом, при этом, наблюдалось более частое использование диуретиков и сердечных гликозидов пациентами с ОПП, по сравнению с теми, у кого ОПП отсутствовало. Применение мочегонных до госпитализации было связано с 4-х кратным увеличением риска развития ОПП.

Назначение во время стационарного лечения петлевых диуретиков, АМКР, симпатомиметиков и нитратов, вводимых парентерально, было связано с развитием ОПП.

У восьми (13%) из 60 пациентов поступивших с ОКСпST применялась фармакоинвазивная стратегия. Хотя, достоверной разницы в частоте ОПП у больных подвергавшихся ТЛТ и ЧКВ по сравнению с теми, кто получил первичное ЧКВ, не выявлено, обращает на себя внимание то, что в случае неэффективной фармакологической реперфузии, острое нарушение функции почек имело место у каждого второго пациента.

Установлено, что в группах больных с ОКСпST, ОИМcQ в случае развития ОПП, по сравнению с теми, у кого данное осложнение не выявлено, чаще использовались нитраты в/в, а их назначение было ассоциировано с высоким риском развития ОПП. Аналогичная картина наблюдалась у пациентов с ОКСбпST, ОИМбезQ и ОПП, но в отношении петлевых диуретиков и АМКР.

Частота применения симпатомиметиков, при анализе подгрупп больных с ОКСпST, ОИМcQ, ОКСбпST, ОИМбезQ, в случае наличия ОПП, была существенно больше в относительных числах, однако, в связи с небольшим числом пациентов, которым указанные медикаменты применялись, разница не была статистически достоверной.

Значение эритропоэтина в ранней диагностике и прогнозировании острого повреждения почек и госпитальной летальности у больных острым коронарным синдромом

С целью уточнения роли эритропоэтина сыворотки крови в ранней диагностике, прогнозировании ОПП и внутригоспитальной летальности, было обследовано 83 больных ОКС. Мужчин было 45 (54%), женщин – 38 (46%), средний возраст составил 63±11 лет. 20 (24%) пациентов в момент госпитализации имели ОКСпST, 63 (76%) - ОКСбпST. Впоследствии, у 32 (39%) больных был диагностирован ОИМ (20 (24%) пациентов имели ОИМпST, 12 (15%) – ОИМбпST), а у 51 (61%) - выявлена нестабильная стенокардия. Десяти из двадцати пациентов с ОКСпST выполнена тромболитическая терапия. Набор больных в исследование осуществлялся с февраля по июнь 2013 года. Для того, чтобы исключить развитие контраст–индуцированного ОПП, в исследование не включались пациенты, которым в период госпитализации или за 7 дней до нее, вводились РКС.

Только у 82 из 83 больных ОКС удалось оценить креатинин сыворотки крови в динамике, поскольку, в одном случае наблюдалась досуточная летальность. ОПП было выявлено у 18 (22%) пациентов. У 13 (72%) обследованных диагностирована 1 стадия, у 2 (11%) – 2 стадия, у 3 (17%) – 3 стадия ОПП. Более половины пациентов имели внутрибольничное (госпитальное) ОПП (11 (61%)), остальные внебольничное (догоспитальное) (7 (39%)) (p=0,19). Частота ОПП на ХБП и ОПП «de novo» у обследуемых была близкой (8 (47%) и 10 (53%), соотв., p=0,72). К окончанию госпитализации у 11 (59%) пациентов наблюдалась нормализация уровня креатинина, у остальных (7 (41%)) уровень креатинина оставался выше исходного.

Из 32 больных ОИМ - 11 (34%) имели ОПП, а среди пациентов с нестабильной стенокардией - только 7 (14%) из 51 (p=0,01). Диагностически значимое повышение тропонина было ассоциировано с увеличением риска развития ОПП (ОР 4,1; 95% ДИ: 1,3-12,9; p=0,01), аналогичная картина наблюдалась в отношении тяжелой ОСН (ОР 23,75; 95% ДИ: 2,44-230,79; p=0,005).

Уровень ЭПО у больных ОКС составил 9,4 (6,4-14,9) mМЕ/мл. Результаты исследования корреляционной связи между содержанием ЭПО в сыворотке крови и клиническими, эхокардиографическими, лабораторными параметрами у больных ОКС представлены в табл. 3.2.23.

Обнаружена прямая связь между концентрацией ЭПО в сыворотке крови и продолжительностью пребывания в ПРИТ, обратная связь с содержанием гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, общего белка в крови. Отмечался более высокий уровень ЭПО у пациентов с анемией и более низкий в случае ИБС. Концентрация ЭПО в крови не зависела от наличия в анамнезе у пациентов АГ, ПИКС, ФП, инсульта, СД, ожирения, дислипидемии, ХОБЛ, известного заболевания почек, заболевания периферических артерий и ЯБ (табл. 3 .2 .24). В то же время, установлена прямая связь между значением ЭПО и уровнем ИК Чарлсона (табл. 3.2.23).

Содержание ЭПО у больных ОКС не зависело от наличия или отсутствия боли за грудиной при поступлении (9,0 (6,4-14,5) и 18,1 (14,9-105,0) mМЕ/мл, p=0,09), перебоев в работе сердца (13,1 (9,7-19,9) и 9,0 (6,4-15,3) mМЕ/мл, p=0,19), слабости (9,0 (5,6-14,5) и 10,1 (7,1-15,7) mМЕ/мл, p=0,45), влажных хрипов в легких (6,0 (2,0-25,0) и 5,8 (2,0-24,3) mМЕ/мл, p=0,09). Не установлена связь между уровнем ЭПО и САД, ДАД, ЧД, ЧСС при поступлении (табл. 3.2.23). В то же время, содержание ЭПО в крови было выше в случае наличия одышки (17,3 (10,5-38,8) и 8,6 (6,4-11,7) mМЕ/мл, p=0,002).

Концентрация ЭПО у больных с ОКСпST была достоверно больше, чем у пациентов с ОКСбпST, как и у больных с ОИМ, по сравнению с пациентами с нестабильной стенокардией (табл. 3.2.25). Важно отметить, что больные с ОКСпST и ОКСбпST не отличались по уровню гемоглобина при поступлении (135,8±18,7 и 135,0±17,1 г/л, p=0,85), как и пациенты с ОИМ и без (138,2±19,3 и 133,4±16,0 г/л, p=0,22).

Хотя концентрация ЭПО у больных с ОСН и без, была сопоставимой (табл. 3.2.25.), при проведении корреляционного анализа обнаружена прямая связь между содержанием ЭПО и выраженностью ОСН по Killip (табл. 3.2.23). Концентрация ЭПО при наличии у пациентов отека легких и/или кардиогенного шока была выше, чем без данных осложнений (табл. 3.2.25). Важно отметить, что содержание гемоглобина у обследуемых с ОСН III-VI стадии и остальных больных не отличалось (135,8±18,7 и 135,0±17,1 г/л, р=0,85). Логистический регрессионный анализ подтвердил, что увеличение ЭПО более 13,7 mМЕ/мл было связано со значительным риском выявления ОСН III-VI стадии по Killip (ОР 23,7; 95% ДИ 2,44–230,87; p=0,005). Подтверждена клиническая значимость ЭПО в отношении обнаружения кардиогенного шока и/или отека легких (чувствительность - 86%, специфичность - 78% (AUC=0,85; p 0,0001).

При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая связь между уровнем ЭПО в крови и ИММЛЖ, степенью МР, а так же, обратная связь с СДЛА (табл. 3.2.23). Более того, содержание ЭПО было выше у пациентов с ГЛЖ, по сравнению с теми, у кого указанное состояние отсутствовало (9,2 (7,1-15,9) и 6,7 (4,5-9,7) mМЕ/мл, p=0,048). Уровень ЭПО не отличался у больных с увеличенным ЛП, по сравнению с теми, у кого ЛП соответствовало норме (9,5 (7,3-15,6) и 8,2 (5,2-13,7) mМЕ/мл, p=0,20), аналогичная картина наблюдалась в случае увеличенного КДР (15,3 (7,9-18,9) и 8,6 (6,4-12,9) mМЕ/мл, p=0,16), при сниженной ФВ ЛЖ (10,5 (7,5-16,1) и 8,4 (6,0-12,9) mМЕ/мл, p=0,13).

Концентрация ЭПО в сыворотке крови не была связана со СКФ, уровнем креатинина, калия в крови, а так же, с количеством лейкоцитов, эритроцитов, белка в моче, которые являются маркерами повреждения почек (табл. 3.2.23). Содержание биомаркера не отличалось у пациентов при наличии и отсутствии ХБП (табл. 3.2.24). Установлено, что уровень эритропоэтина был сопоставим в группах больных со СКФ 60 мл/мин/1,73м2 и СКФ 60 мл/мин/1,73м2 (8,2 (6,4-12,9) и 10,3 (7,1-15,3) mМЕ/мл, p=0,85), в случае СКФ 30 мл/мин/1,73м2 и СКФ 30 мл/мин/1,73м2 (12,4 (6,0-66,7) и 9,4 (6,7-15,3) mМЕ/мл, p=0,70).

Концентрация ЭПО в крови была достоверно выше у больных с ОПП, чем без ОПП (табл. 3.2.26). Аналогичная картина наблюдалась у пациентов с ХБП в случае развития ОПП и у больных с госпитальным ОПП, по сравнению с теми, у кого ОПП не выявлено (табл. 3.2.26). Не обнаружено различий в содержании ЭПО в группах пациентов с догоспитальным ОПП и без ОПП, а так же у больных без ХБП в случае возникновения ОПП «de novo» (табл. 3.2.26). При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая связь между концентрацией ЭПО и стадией ОПП (табл. 3.2.23).

Роль ЭПО в ранней диагностике и прогнозировании ОПП представлена в табл. 3.2.27. и на рис. 3.2.41 - 3.2.43. Исходя из полученных результатов, эритропоэтин сыворотки крови позволял неплохо прогнозировать развитие ОПП в целом, госпитальное ОПП, ОПП на ХБП, но не обеспечивал раннюю диагностику догоспитального острого повреждения почек и прогнозирование ОПП «de novo». Концентрация ЭПО в крови больше 8,6 МЕ/мл обнаружена у 15 из 18 (82%) пациентов с ОПП, и у 29 из 64 (45%) больных без ОПП (рис. 3.2.44).

При проведении логистического регрессионного анализа, установлено, что увеличение ЭПО более 8,6 mМЕ/мл было ассоциировано со значимым риском развития ОПП (ОР 5,7; 95% ДИ 1,45–22,67; p=0,01). Многофакторный регрессионный анализ подтвердил, что концентрация ЭПО независимо от пола, возраста, содержания гемоглобина в момент госпитализации является прогностически значимой для развития ОПП (табл. 3.2.28).

В период госпитализации смерть развилась у 4 (5%) больных. У всех умерших диагностирован ОИМ с ОСН III-IV стадии по Killip и СКФ в момент госпитализации менее 60 мл/мин/1,73м2. Только у 3 из 4 больных удалось оценить динамику креатинина, поскольку в одном случае наблюдалась досуточная летальность. У всех трех пациентов диагностировано ОПП, причем, госпитальное. Внутригоспитальная летальность была выше у больных с ОПП, чем у остальных пациентов (2=10,7; p=0,001). Уровень ЭПО у умерших во время госпитализации был достоверно выше по сравнению с выжившими (78,0 (27,8-143,5) и 9,0 (6,4-13,7) mМЕ/мл, p=0,004). ЭПО 13,7 mМЕ/мл прогнозировал внутригоспитальную смерть больных ОКС с чувствительностью - 100%, специфичностью - 76% (AUC=0,93), p 0,001) (рис. 3.2.45). Так же, обнаружена прямая связь между концентрацией ЭПО в сыворотке крови и риском смерти в период госпитализации, рассчитанными по шкале GRACE (табл. 3.2.23).

Сравнение характеристик острого повреждения почек у больных острым коронарным синдромом, в зависимости от того, выполнялась им коронароангиография и/или чрезкожное коронарное вмешательство или нет

Из 669 обследованных больных с ОКС 185 подвергались инвазивной диагностике и/или лечению, 484 – нет. Только у 661 из 669 пациентов удалось оценить креатинин сыворотки крови в динамике, поскольку в восьми случаях наблюдалась смерть в первые сутки госпитализации. Острое повреждение почек по критерию «креатинин» было диагностировано у 153 (23%) обследуемых. Частота ОПП у пациентов с ОКС, которым КАГ в течение госпитализации не проводилась, составила 26%, а у больных, кто получил инвазивную тактику диагностики и/или лечения, она была на 1/3 меньше - 15% (2=9,01; p=0,003).

Согласно результатам исследования, у пациентов с ОКС в целом в 65% случаев наблюдалось нетяжелое ОПП 1 стадии. Преобладал госпитальный вариант указанного осложнения, догоспитальное ОПП выявлялось реже (77% против 23%, p 0,001). Острое повреждение почек в стационаре диагностировалось преимущественно в первые 48 часов (82% против 18%, p 0,001). Примерно у половины больных ОПП развивалось на фоне предшествующей ХБП, в остальных случаях «de novo» (46% против 54%, p 0,05). Анализ структуры ООП у пациентов с ОКС продемонстрировал, что тяжесть и распространенность вариантов повреждения почек не зависела от того, вводились им РКС или нет. В обоих случаях раннее и госпитальное острое повреждение почек обнаруживались примерно у 4/5 больных, распространенность ОПП на ХБП и ОПП «de novo» была сопоставимой, у 2/3 пациентов наблюдалось ОПП 1 стадии (рис. 3.4.1).

Наиболее распространенной комбинацией вариантов ОПП у больных ОКС было госпитальное ОПП «de novo», а самыми редко встречающимися сочетаниями оказались догоспитальное ОПП на ХБП и догоспитальное ОПП «de novo», причем данный результат оказался характерен как для пациентов, получавших современную инвазивную тактику диагностики и/или лечения, так и для тех, кому РКС во время госпитализации не вводились (рис. 3.4.2).

Частота ОПП у пациентов с ОКСпST составила 27%, а в случае ОКСбпST, была меньше - 18% (p=0,006) (рис. 3.4.3). Наличие нестабильной стенокардии сопровождалось более низкой частотой ОПП, по сравнению с теми, кто имел ОИМ (14% и 27%, р=0,001) (рис. 3.4.3). У пациентов с ОИМпST и ОИМбпST указанное осложнение наблюдалось одинаково часто (27% и 26%, р=0,77) (рис. 3.4.3).

Частота ОПП у больных с ОКСпST, которым проводилась ЧКВ, составила 17%, а у пациентов, не получивших реперфузию, была в 2 раза выше - 37% (2=6,53; p=0,01). Чрезкожное коронарное вмешательство, несмотря на введение РКС, было ассоциировано с уменьшением частоты ОПП (ОР 0,35; 95% ДИ 0,15– 0,78; p 0,001).

У пациентов с ОКСпST, подвергнутых ТЛТ альтеплазой, данное осложнение диагностировалось в 17% случаев, что соответствовало частоте осложнения у тех больных, которые подвергались ЧКВ и было примерно в 2 раза меньше, чем у тех, кому реперфузия не осуществлялась (2=9,56; p=0,002). У больных ОКСбпST, в отличие от обследованных с ОКСпST не обнаружено разницы в частоте острого повреждения почек между теми у кого использовалось ЧКВ и теми, у кого РКС во время госпитализации не вводились (14 (19%) против 32 (21%), 2=0,11; p=0,74). Выполнение стентирования у этой категории пациентов не вело к уменьшению риска развития ОПП (0,88 (95% ДИ 0,45–1,70; p=0,70)).

Всего за период стационарного лечения умерло 43 (6%) из 669 больных ОКС. Среди пациентов, подвергнутых КАГ и/или ЧКВ, таких было 5 (3%), а среди тех, кому РКС не вводились – 38 (8%) (2=5,90; p=0,01). Только у 35 из 43 больных удалось оценить динамику креатинина, поскольку в 8 случаях наблюдалась досуточная летальность. У пациентов с ОКС и ОПП частота внутригоспитальной летальности была достоверно выше, по сравнению с теми, у кого данное осложнение отсутствовало (24 (16%) и 11 (2%), соотв., 2=39,63; р 0,001). Данная картина была характерна как для тех, у кого использовалась инвазивная тактика диагностики и/или лечения, так и для тех, кто ее не получил (рис. 3.4.4). Относительный риск смерти, ассоциированной с повреждением почек, у пациентов, подвергнутых КАГ и/или ЧКВ, составил 18,60 (95% ДИ: 1,83-188,81; p=0,01), а в случае, когда РКС во время госпитализации не вводились - 6,91 (95% ДИ: 3,14-15,16; р 0,0001).

При анализе структуры ОПП у умерших больных, установлено, что все пациенты из тех, что подвергались КАГ и/или ЧКВ, имели госпитальное ОПП на ХБП, а уровень внутригоспитальной летальности в данной подгруппе был 27% (рис. 3.4.5). Относительный риск смерти, ассоциированной с указанной комбинацией вариантов ОПП, составил 58,12 (95% ДИ: 5,32-634,11; p 0,001).

У больных ОКС, которым РКС во время стационарного лечения не вводились, наибольшая внутригоспитальная летальность обнаружена в подгруппах с госпитальным ОПП на ХБП (24%) и догоспитальным ОПП на ХБП (40%) (рис. 3.4.5). Относительный риск смерти, ассоциированной с указанным сочетанием вариантов ОПП, составил соответственно 6,16 (95% ДИ: 2,67-14,22; р 0,0001) и 11,65 (95% ДИ: 3,83-35,41; р 0,0001). Пятеро из шести больных с догоспитальным ОПП на ХБП имели ОИМпST, однако реперфузия им не проводилась в связи с поздним поступлением, с чем, вероятно, связано развитие ОПП на догоспитальном этапе.

У умерших пациентов повреждение почек в большинстве случаев было тяжелым в отличие от выживших, где частота ОПП 2-3 стадии встречалась существенно реже (для пациентов подвергнутых КАГ и/или ЧКВ: 3 (100%) и 7 (28%), соотв., Г о,05, р=0,01; для больных, которым во время госпитализации РКС 2= не вводились: 13 (62%) и 31 (30%), соотв., хГ7,89, р=0,005).

В целом у пациентов с ОКС наихудшая выживаемость была в группах с догоспитальным ОПП на ХБП и госпитальным ОПП на ХБП (соответственно, 35% и 25%), наилучшая - в подгруппе больных с догоспитальным ОПП «de novo» (не отмечено ни одного случая смерти как у пациентов, которые получали инвазивную тактику диагностики /или лечения, так и у тех, кому РКС не вводились) (рис. 3.4.5).

С целью оценки влияния ОПП на отдаленный прогноз у больных ОКС проводился расчет риска смерти с использованием шкалы GRACE в течение 6 месяцев после ндексного события. Значение указанной шкалы у пациентов в случае ОПП было выше, по сравнению с теми, у кого ОПП не обнаружено (для больных, подвергнутых КАГ и/или ЧКВ: 129,9±31,57 и 112,0±25,14 баллов, соотв., р 0,01; для тех кому РКС в течение госпитализации не вводились: 135,6±38,08 и 114,1±30,11 баллов, соотв., р 0,0001).

Анализ анамнестических, клинических, инструментальных и лабораторных параметров, тактики лечения и используемых медикаментозных препаратов у больных ОКС позволил с помощью бинарной логистической регрессии и ROC-анализа идентифицировать факторы риска и ассоциированные с ОПП. Предикторы в порядке уменьшения их роли в возникновении повреждения почек у пациентов, подвергавшихся КАГ и/или ЧКВ, представлены в таблице 3.4.1, для больных, у которых инвазивная тактика не применялась, в таблице 3.4.2.

Общие факторы риска ОПП (не связанные с лучевой процедурой), независимо от того вводились пациентам РКС или нет, в значительной своей части совпадали. Риск развития ОПП определялся преимущественно функцией почек, тяжестью сердечной недостаточности и использованием медикаментов необходимых для ее лечения, наличием некроза миокарда, отсутствием реперфузии или ее неэффективностью, сопутствующей патологией и степенью выраженности коморбидности.

Каждый пятый больной с ОКС имеет острое повреждение почек. Структура ОПП не зависит от того, используется современная инвазивная тактика лечения или нет. Наиболее распространенной комбинацией вариантов ОПП является госпитальное ОПП «de novo».

Пациенты с ОКС и ОПП умирают во время стационарного лечения в 6 раз чаще, по сравнению с теми, у кого данное осложнение отсутствует. Указанная закономерность оказалась характерной как для тех, у кого использовалась инвазивная тактика диагностики и/или лечения, так и для тех, кто ее не получил. В обоих случаях ОПП было ассоциировано с многократным увеличением риска смерти. Наибольшая внутригоспитальная летальность обнаружена в подгруппах больных с госпитальным и догоспитальным ОПП на ХБП, наименьшая - у пациентов с догоспитальным ОПП «de novo».

Общие факторы риска ОПП (не связанные с лучевой процедурой), независимо от того вводились пациентам РКС или нет, в значительной своей части совпадали. ЧКВ у больных ОКСпST, всегда сопровождающееся введением РКС, в представленной работе было ассоциировано с уменьшением частоты ОПП. Тем не менее, мы не считаем, что введение контрастных веществ снижает частоту указанного осложнения, поскольку подтверждено действие факторов риска развития ОПП, связанных с лучевой процедурой. Это позволяет предположить, что негативный эффект РКС явно перекрывается положительным действием самого факта восстановления коронарного кровотока.