Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Определение, эпидемиология и патогенез ИБС. Стенокардия напряжения 18
1.2. Роль РААС в развитии эндотелиальной дисфункции 20
1.3. Нитраты в лечении стенокардии напряжения 27
1.4. Развитие толерантности к нитратам 32
1.5. ИАПФ в лечении ИБС и АГ 36
1.6. Применение зофеноприла в лечении ИБС и артериальной гипертонии 40
1.7. Зофеноприл в клинических исследованиях 44
Глава 2. Материал и методы обследования больных 51
2.1. Клиническая характеристика больных и организация исследования 51
2.2. Методы исследования 55
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 57
Глава 3. Результаты исследований 58
3.1. Оценка клинической эффективности проводимой терапии
3.1.1. Клиническое состояние больных (исходные данные) 58
3.1.2. Клиническая эффективность зофеноприла в комплексной терапии з
стенокардии П-Ш ФК в сочетании с АГ 1-Пст.
3.1.3. Клиническая эффективность эналаприла в комплексной терапии стенокардии П-Ш ФК в сочетании с АГ 1-Пст. 64
3.1.4. Динамика изучаемых клинических показателей и показателей СМАД у пациентов на фоне различных схем комплексной терапии 66
3.2. Динамика структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка в процессе лечения у больных стенокардией П-Ш ФК в сочетании с АГ 1-Пст. 72
3.2.1. Исходное состояние параметров внутрисердечной гемодинамики 72
3.2.2. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных стенокардией П-Ш ФК и АГ 1-Пст на фоне приема зофеноприла 72
3.2.3. Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных стенокардией П-Ш ФК АГ 1-Пст и на фоне приема эналаприла 74
3.2.4. Сравнительная характеристика структурно-функциональных изменений миокарда на фоне различных схем комплексной терапии 75
3.3. Функциональное состояние эндотелия у исследуемых больных на фоне проводимой терапии 80 3.3.1. Исходное состояние функции эндотелия 78
3.3.2. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией П-Ш ФК и АГ 1-Пст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии
3.3.3. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией П-Ш ФК и АГ 1-Пст. при лечении эналаприлом в составе комплексной терапии
3.3.4. Динамика показателей функции эндотелия на фоне различных схем комплексной терапии 3.4. Оценка показателей агрегационной функции тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне проводимой терапии 83
3.4.1. Исходное состояние агрегационной функции тромбоцитов и реологические свойства крови у больных обеих групп наблюдения 83
3.4.2. Оценка состояния агрегационной функции тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне комплексной терапии в сочетании с зофеноприлом 85
3.4.3. Изменение показателей тромбоцитарного гемостаза и реологических свойств крови при использовании эналаприла в составе комплексной терапии
3.4.4. Динамика показателей агрегации тромбоцитов и реологических свойств крови на фоне комплексной терапии в обеих группах наблюдения 88
3.5. Оценка показателей липидного спектра на фоне проводимой терапии 92
3.5.1. Исходные показатели липидного спектра в обеих группах наблюдения 92
3.5.2. Изменения показателей липидного спектра крови у больных стенокардией II-III ФК и АГ 1-Пст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии 92
3.5.3. Изменения показателей липидного спектра крови у больных Стенокардией П-Ш ФК и АГ 1-Пст. при лечении эналаприлом в составе комплексной терапии 93
3.5.4. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне различных схем комплексной терапии
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 97
Заключение 107
Перспективы дальнейшей разработки темы диссертационного исследования 112
Выводы 113
Практические рекомендации 114
Список литературы 115
- Роль РААС в развитии эндотелиальной дисфункции
- Статистическая обработка полученных результатов
- Динамика изучаемых клинических показателей и показателей СМАД у пациентов на фоне различных схем комплексной терапии
- Оценка состояния агрегационной функции тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне комплексной терапии в сочетании с зофеноприлом
Роль РААС в развитии эндотелиальной дисфункции
Контроль секреции ренина - важное звено в регуляции РААС [185]. В свою очередь, ренин действует на ангиотензиноген, отщепляя от него с N-конца аминокислотный фрагмент с образованием биологически инертного декапептида ангиотензина I. Источником ангиотнезиногена является печень. При беременности, синдроме Кушинга и длительном приеме глюкокортикоидов концентрация ангиотензиногена повышается, что ведет к увеличению эффектов, связанных с РААС, в частности к артериальной гипертензии, хотя при этом выработка ренина снижается по принципу отрицательной обратной связи [139].
Далее из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента путем отщепления двух аминокислотных остатков с С-конца образуется биологический активный октапептид Ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, а также важный фактор трофики клубочковой зоны коры надпочечников, без влияния которого она может атрофироваться. АПФ является экзопептидазой и вырабатывается легочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками. Важно отметить, что АПФ является точкой приложения изучаемой нами группы препаратов - ингибиторов АПФ [34, 36, 116, 177].
Активными являются также продукты дальнейшего ферментативного превращения Ангиотензина П. Так, при действии аминопептидаз А и N отщепляются аминокислотные остатки с N-конца и образуются соответственно гептапептид - Ангиотензин III и гексапептид Ангиотензин IV. Эти метаболиты распространены преимущественно в ЦНС. Ангиотензин III ответственен за регуляцию АД в головном мозге. Ангиотензин IV, являющийся продуктом дальнейшего превращения Ангиотензина III, действует на АТ-1 рецепторы и требует наличия Ангиотензина II, вызывая при таком совместном действии стойкую вазоконстрикцию в ЦНС.
Существуют и метаболиты, образующиеся отщеплением аминокислотных остатков с С-конца. Под действием эндо- или карбоксипептидаз (например, гомолога АПФ - т.н. АПФ 2) образуется гептапептид Ангиотензин (1-7), обладающий вазодилятирующими и кардиопротективными свойствами. Причем препараты группы иАПФ не действуют на АПФ 2, а АПФ 2 в свою очередь не участвует в ключевом звене РААС - преврашении Ангиотензина I в Ангиотензин П.
На сегодняшний день описано 4 типа рецепторов к Ангиотензину [58]. Самым распространенным является АТ-1 рецептор, который вызывает такие физиологические и патофизиологические эффекты, как вазоконстрикция, повышение АД, повышение сердечной сократимости, пролиферация, воспаление, оксидативный стресс. Кроме того, действуя на надпочечники - он стимулирует выработку альдостерона. Альдостерон - важная составляющая РААС, регулятор жидкости в организме, который вызывает реабсорбцию ионов Na+ в дистальных канальцах и собирательных трубочках и экскрецию ионов К+ и Н+, процессы фиброзирования в сердце, сосудах, почках.
Второй тип - АТ-2 рецептор широко представлен на эмбриональном этапе, в то время как в постнатальном онтогенезе рецепторов этого типа остается очень мало. Активация его вызывает положительные эффекты - вазодилатацию, снижение АД, а также угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов.
Функция рецепторов 3 типа на данный момент не выяснена. Рецепторы четвертого типа - АТ-4 влияют на выделение ингибитора активатора пламиногена под действием Ангиотензина II, а также III и IV.
Положительные эффекты описанного выше Ангиотензина (1-7) реализуются через особые уникальные MAS-рецепторы, недоступные для Ангиотензина П.
Также в тканях открыты ангиотензиннезависимые механизмы пролиферации, которые реализуются путем действия ренина и проренина на особые рецепторы, находящиеся в головном мозге, сердце, почках (мезангии и в гладкой мускулатуре сосудов). В результате этого активируются МАР-киназы, стимулирующие рост и пролиферацию клеток [69, 145].
Таким образом, повышение активности РААС является ключевым звеном в возникновении и прогрессировании АГ. Известно, что АГ и ИБС неразрывно связаны между собой и зачастую у пациентов встречается именно сочетание этих заболеваний. Эти две нозологии имеют тесную причинную связь. АГ с одной стороны усиливает атеросклеротический процесс в коронарных артериях, с другой - вызывает гипертрофию миокарда и таким образом увеличивает его потребность в кислороде. Еще А. Л. Мясников сказал, что «...в общебиологическом, эпидемиологическом, этиологическом отношениях обе формы (гипертоническая болезнь и атеросклероз) настолько близки друг другу, что создается убеждение в их близости, если не единстве».
Различные исследования подтверждают эту связь. Так, многоцентровое исследование Syst - Eur выявило значительный рост частоты фатальных и нефатальных ИМ у людей при наличии у них АГ. При анализе 9 проспективных исследований было показано, что частота неблагоприятных сердечных событий связанных с ИБС отчетливо коррелировала с наличием диастолической АГ [72].
Также родство ИБС и АГ подтверждено экспериментально. У животных на фоне АГ гораздо быстрее развивалось атеросклеротическое поражение коронарных артерий при соблюдении соответствующей диеты [84, 85].
Еще в середине 19 века Р.Вирхов связывал все неблагоприятные события при ИБС и АГ с поражением интимы артерий, позже в 1903г. Л.Иорес подтвердил это, а Р.Тома обратил внимание на утолщение средней оболочки сосуда без изменения его диаметра [63].
И действительно, сейчас ключевым звеном в патогенезе этих заболеваний является эндотелиальная дисфункция (ЭД). Под этим термином следует понимать патологическое состояние, характеризующееся сдвигом в работе эндотелия в сторону вазоконстрикции, активацией провоспалительных и протромботических эффектов, нарушением регуляции сосудистого роста и сосудистым ремоделированием [65].
Статистическая обработка полученных результатов
Основные показатели обеих групп наблюдения исходно практически не различались, что дало возможность их сравнительной оценки в дальнейшем на фоне разных схем терапии. Доза препаратов постепенно увеличивалась методом титрования от минимальной до максимально переносимой. Эналаприл назначался с дозы 5мг - 2 раза в сутки. Начальная доза зофеноприла составляла 7,5мг 1-2 раза в сутки. Этапы титрования составляли не менее недели. При этом оценивалось клиническое состояние больного, частота и выраженность загрудинных болей, головных болей, одышка, слабость, утомляемость, ЧСС и АД. После того, как была назначена первая доза препарата, продолжительность госпитализации составляла не менее 7-10 дней. В дальнейшем, при стабильном состоянии, больные выписывались и контрольные визиты были в процессе подбора дозы - раз в две недели, а затем раз в месяц. Достигалась наибольшая переносимая доза, которая для эналаприла составляла 20-40мг/сут, а для зофеноприла - 30 - 60мг/сут. В конце периода наблюдения те пациенты, которые нуждались в госпитализации, проходили обследование в стационаре, остальные -в амбулаторных условиях.
У всех пациентов, включенных в исследование, проводился сбор жалоб, анамнеза, проводились клинико-лабораторные и инструментальные исследования. Выявлялись факторы риска ИБС и АГ. Оценивалось качество жизни согласно сиэтлскому опроснику и толерантность к физической нагрузке. Проводился общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, трансаминазы, билирубин, креатинин, мочевина, глюкоза, липидный спектр, электролиты - натрий, калий, кальций), ЭКГ в 12 стандартных отведениях, В динамике учитывали количество приступов стенокардии, за неделю, количество потребляемого сублингвально нитроглицерина за неделю. Для оценки качества жизни больных в исследовании использовали «Сиэтлский опросник» для стенокардии (John A. Spertus и соавт., 1995) Уровень толерантности к физической нагрузке у больных определяли с помощью пробы с 6-минутной ходьбой [17] и тредмил-теста по протоколу R. Bruce. Поводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с одновременной регистрацией ЭКГ на аппарате CardioTens (Венгрия). Были выполнены также специальные инструментальные и лабораторные исследования.
Исследование гемодинамичских параметров проводилось на эхокардиографе Voluson 730 Expert (General Electric, США) совместно с врачом отделения функциональной диагностики Леоненко Н.В. по стандартной методике.
Исследование маркеров эндотелиальной дисфункции проводилось совместно с к.м.н. Родионовым Б.А. О вазоконстрикторной функции эндотелия судили по уровню эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови с помощью набора эндотелии (1-21) «Biomedica Grupp» (кат. №442-0052) по протоколу на иммуноферментном анализаторе «Stat Fax-2600», «Labsystems» (США).
Степень выраженности процессов оксидативного стресса оценивалась по содержанию малонового диальдегида в плазме (МДА) в образцах венозной крови. Для оценки состояния антиокислительной системы определялся уровень супероксиддимутазы (СОД), общий антиоксидантный статус (ОАС). Для оценки динамики состояния окислительного баланса нами рассчитывался индекс окислительной устойчивости (ИОУ) плазмы по формуле: ИОУ=СОД/МДА Исследование реологических свойств крови проводилось на вискозиметре ротационного типа АКР-2 (МП «Комед», Россия) совместно с врачами лаборатории блока кардиореанимации ГКБ №52. Измерение вязкости крови (ВКр) проводили при скоростях сдвига 200с-1, 100с-1, 20с-1. Числовой характеристикой агрегации эритроцитов (ИАЭ) служило отношение величин ВКр 20 и ВКр 100. Числовой характеристикой деформируемости эритроцитов (индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) служило отношение величин ВКр 100 и ВКр 200.
Исследование тромбоцитарного гемостаза проводилось в лаборатории блока кардиореанимации ГКБ №52 на фотоэлектроколориметре КФК-2МП по методу Born в модификации В.Г. Лычева [17].
Исследование липидного спектра крови выполнялось совместно с сотрудниками лаборатории ГКБ № 52. Подробнее описание проводимых специальных методов исследования представлено в разделе «Приложения».
Весь комплекс исследований проводился дважды: в начале и через 6 месяцев наблюдения за больными. Для статистической обработки полученных результатов был использован пакет программ STATISTICA 6 (Stat Soft, США). Для сравнения показателей в группах использовался модуль описательной статистики: средние величины, стандартное отклонение от средних величин. Сравнивались средние величины показателей каждой из групп в динамике, а также конечные показатели между двумя группами с определением достоверности различий. Различия определялись как достоверные при величине р 0,05, высоко достоверные - при р 0,01. Корреляции между величинами рассчитывались параметрическим методом, путем определения коэффициента корреляции Пирсона (г). Корреляция считалась положительной при положительных значениях г, отрицательной - при отрицательных значениях, слабой при г 0,3; средней при 0,3 г 0,7; сильной при 0,7 г 1,0.
Динамика изучаемых клинических показателей и показателей СМАД у пациентов на фоне различных схем комплексной терапии
Полученные результаты согласуются с ранее проведенными нами исследованиями [76]. Также важно отметить, что проведенный корреляционный анализ показал среднюю прямую связь между ИММЛЖ и уровнем ЭТ-1 (г=0,58; р 0,01).
Более выраженное влияние зофеноприла на миокард и центральную гемодинамику определяется несколькими факторами. Во-первых, зофеноприл более липофилен, чем эналаприл и действует избирательно на тканевую сердечную РААС, надолго блокируя ее. Также зофеноприл влияет и на все периферические сосуды, снижая их тонус и уменьшая сосудистое сопротивление. Во-вторых, обладая антиоксидантными свойствами, препарат связывает окисленные метаболиты (8-изопростаны, окисленные липопротеиды низкой плотности, гидропероксиды липопротеинов низкой плотности) и тем самым потенцирует действие NO - эндогенного вазодилятатора [125]. 3.3. Функциональное состояние эндотелия у больных ИБС и АГ при применении зофеноприла и эналаприла 3.3.1. Исходное состояние функции эндотелия
Состояние эндотелиальной дисфункции оценивалось нами по уровню эндотелина-1 (ЭТ-1) - мощного вазоконстриктора, концентрация которого повышается при развитии процессов ремоделирования сосудов у больных ИБС и АГ на фоне дефицита диметилирующих факторов, в первую очередь - оксида азота, продуктов перекисного окисления липидов - МДА, указывающего на степень выраженности оксидативного стресса и состояние антиоксидантного статуса по уровню супероксиддисмутазы (СОД) с последующим расчетом индекса окислительной устойчивости (ИОУ).
Индекс окислительно устойчивости (ИОУ=СОД/МДА), при определении которого можно точно определить состояние окислительного баланса, т.к. расчет этого показателя учитывает активность как окислительного стресса, так и антиоксидантной системы. В результате исследования было установлено, что исходный уровень ЭТ-1 в 1 и 2 группах составил 8,3±0,4 и 8,7±0,3ммоль/л, что выше верхней границы нормы более чем в 3 раза. Средние значения МДА исходно составили 19,21±4,23 (1 группа) 18,92±3,97ммоль/л (2 группа), что значительно выше нормальных значений - более чем в 2,7 раза.
Средние значения СОД и ОАС исходно составило 824,34±52,12 и 1,218±0,32ммоль/л (1 группа); 859,18±45,73 и 1,126±0,28 ммоль/л (2 группа соответственно), что указывает на снижение уровней от нижней границы нормы соответственно в 1,33 и 1,1 раза (1 группа) ив 1,28 и 1,1 раза (2 группа). ИОУ в обеих группах составил 43,36±4,2 и 45,47±3,6. Достоверных различий в исходном состоянии уровня ЭТ-1 и показателей оксидантно/антиоксидантной систем получено не было (р 0,05) В нашей работе изучалось влияние включения зофеноприла и эналаприла в состав комплексной терапии на состояние уровня ЭТ- 1 и оксидативного стресса у больных ИБС и АГ.
Как было показано выше, исходно в первой группе отмечался неблагоприятный сдвиг оксидантно-антиоксидантного баланса. ЭТ-1 и МДА были повышены, в то время как СОД и ОАС оказались значительно ниже нормальных показателей, что, естественно, обусловило низкий ИОУ в первой группе к началу терапии. К окончанию курса 6-ти месячной терапии у пациентов первой группы наблюдения отмечалась положительная динамика функции эндотелия.
В результате проведенного исследования было установлено, что включение зофеноприла в терапию исследуемых больных приводило к более выраженной нормализации между интенсивностью процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственно влияния на эндотелиальную функцию с уменьшением концентрации ЭТ-1 и МДА, что в целом соответствует улучшению функционального состояния сосудов и препятствует метаболическому ремоделированию не только сосудов, но и миокарда в целом [128].
Проведенный корреляционный анализ показал тесную корреляционную связь повышенного уровня ЭТ-1 с содержанием МДА (г=0,71, р 0,01) и обратную связь с показателем ОАС (г=-0,69, р 0,05).
Кроме того, было выявлено, что состояние ОАС имеет обратную корреляционную связь с частотой и продолжительностью эпизодов ишемии (г=-0,78иг=-0,61,р 0,001).
Также выявлены тесные корреляционные связи ИОУ с уровнями ЛПНП и дефомируемости эритроцитов (г=-0,40, р 0,05; г=0,24, р 0,05 соответственно).
На диаграмме 8 показана динамика изучаемых показателей функции эндотелия в обеих группах наблюдения. р 0,05, р 0,01 относительно исходных значений 3.4. Оценка показателей агрегационной функции тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне проводимой терапии 3.4.1. Исходное состояние агрегационной функции тромбоцитов и реологических свойств крови у больных обеих групп наблюдения Как известно, уровень систолического и диастолического АД определяется двумя составляющими - сердечным выбросом и общим периферическим сопротивлением сосудов (ОПСС). В то же время ОПСС зависит не только от диаметра и тонуса сосудов, но и от сопротивления потока крови. А повышение вязкости крови в свою очередь является одним из звеньев патогенеза АГ. Доказано, что у пациентов с артериальной гипертонией повышается вязкость крови, причем эти изменения тем больше, чем выше степень заболевания. Уже при АГ 1ст. у ряда пациентов отмечается повышение вязкости крови, а у пациентов со 2-Зст. заболевания нормальные значения вязкости наблюдаются уже только в 42% случаев. Многие авторы связывают эти изменения микроциркуляции с резистентностью мембран эритроцитов, гемоконцентрацией, т.е. увеличением объема эритроцитов и тромбоцитов, увеличением концентрации в крови фибриногена и фибрина, а также липидов - общего холестерина и триглицеридов.
Для оценки микроциркуляции мы изучали тромбоцитарный гемостаз и реологию крови. Исходные значения агрегации тромбоцитов у пациентов обеих групп наблюдения представлены в таблице №19.
В начале исследования у всех пациентов обеих групп отмечалось умеренное повышение вязкости крови как на малой скорости сдвига (20с"1), характеризующей состояние микроциркуляции, так и на средних и больших скоростях (100с"1 и 200с"1), отражающих состояние сосудов среднего и крупного калибра. Агрегация эритроцитов оказалась повышенной, в то время как их деформируемость - недостаточной. Исходное состояние реологии крови в обеих группах наблюдения представлено в таблице №20.
Таким образом, исходные показатели свидетельствуют о нарушении реологии крови и эндотелиальной дисфункции у пациентов обеих групп. Все эти изменения приводят к нарушению микроциркуляции и тромбообразованию, прогрессированию АГ и ИБС и дальнейшему поражению органов мишеней. 3.4.2. Изменения показателей функции эндотелия у больных стенокардией П-Ш ФК и АГ I—II ст. при лечении зофеноприлом в составе комплексной терапии
У пациентов первой группы в начале наблюдения была повышена как спонтанная, так и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, которые составляли соответственно 34,8±3,4% и 94,8±2,5%. Через 6-месяцев терапии у пациентов этой группы произошло снижение вышеперечисленных показателей, которое носило достоверный характер (р 0,01). Динамика агрегации тромбоцитов у пацентов первой группы представлена в таблице №21.
По всей видимости, положительная динамика тромбоцитарного гемостаза у пациентов первой группы связана как с улучшением гемодинамических показателей, так и со свойствами зофеноприла. Зофеноприл, как антиоксидант, потенциирует NO, препятствуя его быстрому разрушению окисленными метаболитами. ЭРФ в свою очередь блокирует обладающие вазоконстрикторными свойствами серотонин и тромбоксан А2 и снижает агрегацию тромбоцитов [161].
У всех пациентов первой группы были отмечены положительные сдвиги в реологии крови, однако, нормальные значения достигнуты не были. Уменьшилась вязкость крови на высоких, средних и низких скоростях сдвига на 22,8%, 22,6% и 26,2% соответственно. На 14,4% уменьшилась агрегация и на 5,8% увеличилась деформируемость эритроцитов. По сравнению с исходными показателями эти изменения носили достоверный характер ( р 0,05). Динамика реологических свойств крови на фоне проводимой терапии у пациентов первой группы представлена в таблице №22.
Оценка состояния агрегационной функции тромбоцитов и реологических свойств крови у исследуемых больных на фоне комплексной терапии в сочетании с зофеноприлом
Положительные сдвиги в реологии крови у пациентов обеих групп можно связать с улучшением показателей гемодинамики, за счет чего увеличивается скорость кровотока, а также с уменьшением агрегационной способности эритроцитов. Кроме того, если анализировать первую группу, SH-co держащий иАПФ зофеноприл препятствует развитию эндотелиальной дисфункции за счет потенциирования эффектов NO, оказывая таким образом антиатеросклеротическое действие. Замедляется экспрессия молекул адгезии на эндотелиоцитах, кроме того NO препятствует действию различных вазоконстрикторных медиаторов - в первую очередь эндотелина-1. Улучшаются вязкостно-эластические свойства эритроцитов и в первую очередь их деформируемость. Эти положительные эффекты приводят к улучшению крровообращения в микроциркуляторном русле [30, 83, 158].
При межгрупповом сравнении конечных показателей тромбоцитарного звена гемостаза и реологии крови практически по всем показателям отмечалась достоверно более выраженная динамика у пациентов первой группы наблюдения. (pi_2 0,05). Недостоверными различия оказались только по показателям индекса агрегации и индекса деформируемости эритроцитов.
По литературным данным, препараты из группы иАПФ не оказывают неблагоприятных эффектов на состояние липидного спектра, кроме того, некоторые авторы отмечают положительную динамику холестерина и триглицеридов плазмы при их приеме. Экспериментальные исследования показали, что иАПФ влияют на содержание липидов в плазме опосредованно, за счет влияния на эндотелиальную дисфункцию [171, 172]. В связи с этими положениями, нам интересно было оценить сравнительную динамику липидного спектра в обеих группах наблюдения при приеме различных иАПФ -зофеноприла и эналаприла.
На фоне проведенной терапии в обеих группах отмечались положительные сдвиги в липидном спектре: уровень общего холестерина уменьшился на 9,6% и 6,4%, триглицеридов - на 7,2% и 4,3%, ЛПНП - на 14,4% и 8,4%, ЛПОНП на 3,3% и 2,7% в первой и второй группах соответственно. Уровень ЛПВП повысился на 10,6% и 6,7% соответственно.
Следует отметить, что в первой группе понижение ЛПНП и повышение антиатерогенной фракции ЛПВП носило достоверный характер, что в целом привело к достоверному снижению ИА (р 0,05). При межгрупповом сравнении достоверными оказались различия в динамике ОХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП. (pi_ 2 0,05)
Таким образом, в обеих группах наблюдения отмечались положительные сдвиги по всем оцениваемым показателям липидного спектра, в большей степени выраженные в группе больных, получавших в составе комплексной терапии зофеноприл. Однако, по средним данным, нормальные значения были достигнуты только по показателю ЛПОНП. Каких-либо негативных изменений ни в одной из групп наблюдения выявлено не было.
Корреляционный анализ показал тесную связь между состоянием функции эндотелия, оксидантным статусом и различными клиническими, иструментальными и лабораторными показателями, в частности положительную высокую связь между уровнем ЭТ-1 и МДА, высокую обратную связь между ЭТ-1 и ОАС. Также была выявлены средние прямые связи между ЭТ-1 и уровнями среднесуточных САД, ДАД и ИММЛЖ; прямая средняя связь между ЛПНП и МДА, отрицательная высокая связь между ЛПНП и СОД. И наконец, отмечена средняя обратная корреляционная связь ИОУ с уровнем ЛПНП и прямая связь деформируемостью эритроцитов. Проведенный анализ говорит о тесной взаимосвязи функции эндотелия с различными проявлениями заболевания у больных стабильной ИБС и АГ.
Следует отметить, что наличие SH-группы в молекуле зофеноприла способствует снижению нтенсивности оксидативного стресса. Зофеноприл тормозит развитие атеросклеротического процесса, потенциируя эндогенный и экзогенный NO. Это связано с тем, что, обладая антиоксидантной активностью, препарат нейтрализует окисленные метаболиты и супероксид-анион, пролонгируя период полужизни ЭРФ. Кроме того, SH-группа служит кофактором при превращении органических нитратов в NO, а учитывая, что истощение SH-rpynn является одним из механизмов развития толерантности, препарат оказывает антитолерантное действие и повышает эффективность нитропрепаратов. Длительный прием зофеноприла нормализует функцию эндотелия, предотвращает апоптоз клеток и стимулирует их рост и пролиферацию, вызывая новообразование капилляров [6, 109, 137, 138].
Таким образом, 6-ти месячное применение обеих схем терапии привело к положительной динамике наблюдаемых нами параметров. Однако величина благоприятных сдвигов была более значимой и существенной в первой группе, т.е. у пациентов, принимавших зофеноприл в составе комплексной терапии. Результаты нашего исследования позволяют рекомендовать зофеноприл в терапии стабильной стенокардии и АГ, как препарат для постоянного приема в составе комплексной терапии.
Зофеноприл в сочетании с ИС-5-МН, небивололом, симвастатином, ацетилсалициловой кислотой в терапии пациентов с ИБС и АГ оказывает взаимопотенциирующее действие, улучшая клиническое состояние пациентов, качество жизни, работоспособность и толерантность к физической нагрузке, структурно-функциональные показатели миокарда и центральную гемодинамику, функцию эндотелия, вязкостные характеристики крови, тромбоцитарный гемостаз и липидный спектр [127].