Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 20
1.1. Артериальная гипертензия как фактор риска хронической сердечной недостаточности 20
1.2. Эпидемиология и экстракардиальные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 27
1.3. Диагностика хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 33
1.4. Мозговой натрийуретический пептид и структурно-функциональное состояние сердца 39
1.5. Лечение хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 43
1.6. Прогноз у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и артериальной гипертензией 49
ГЛАВА 2. Методы исследования и общая характеристика больных
2.1. Клиническая характеристика больных 53
2.2. Дизайн исследования 56
2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования 59
2.4. Методы статистического анализа 65
ГЛАВА 3. Распространенность и клинико-функциональные проявления хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией при включении в исследование
3.1.1. Клиническая характеристика больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН
3.1.2. Профиль АД по данным суточного его мониторирования у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН 70
3.1.3. Электрокардиографические показатели у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН 74
3.1.4. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией 76
3.1.5. Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных артериальной гипертензией 84
3.2.1. Клинико-демографическая характеристика больных артериальной гипертензией с подтвержденным диагнозом ХСН 87
3.2.2. Структурно-функциональное состояние сердца у больных артериальной гипертензией с ХСН 89
ГЛАВА 4. Взаимосвязь уровня n-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида с функциональными и клинико- лабораторными проявлениями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных артериальной гипертензией глава 5. влияние антигипертензивной терапии на течение заболевания и структурно-функциональное состояние сердца
5.1. Клинико-функциональное состояние больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии 123
5.2. Структурно-функциональные параметры левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии 127
5.3. Структурно-функциональные параметры правых отделов сердца у больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии 134
5.4. Влияние антигипертензивной терапии на течение заболевания и структурно-функциональное состояние сердца в зависимости от
достижения целевого уровня артериального давления 137
ГЛАВА 6. Прогноз у больных артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка по результатам 10-летнего наблюдения
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов 178
Заключение 197
Выводы 199
Практические рекомендации 201
Перспективы дальнейшей разработки темы 202
Список литературы
- Эпидемиология и экстракардиальные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
- Лабораторные и инструментальные методы обследования
- Электрокардиографические показатели у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН
- Структурно-функциональные параметры левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы
На протяжении последних десятилетий артериальная гипертензия (АГ) остается главной причиной инвалидизации и смертности российского населения, зачастую трудоспособного возраста [Шальнова С.А, 2005; Ощепкова Е.В. и др., 2012; Чазова И.Е. и др., 2015]. Современные, хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике лекарственные препараты, снижающие артериальное давление (АД), не обеспечивают в полной мере контроль эпидемиологической ситуации, связанной с распространенностью АГ, риском развития поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений [Egan B.M., Zhao Y., 2011; Козиолова Н.А., 2012]. В настоящее время считается доказанной связь поражения органов-мишеней с высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), определяющих высокую смертность от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) в Российской Федерации [Levy D., 2008; Lee D.S. et al., 2009; Небиеридзе Д.В. и др., 2016].
Согласно данным эпидемиологических исследований последних лет, проведенных в нашей стране, АГ является причиной развития ХСН у 78–80% больных [Беленков Ю.Н. и др., 2011; Агеев Ф.Г. и др., 2014; Фомин И.В. и др., 2016]. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении ХСН, прогноз этого заболевания остается крайне неблагоприятным и представляет важную медико-социальную проблему не только для здравоохранения, но и для общества в целом [Zile M.R. et al., 2010; M. Rigolli, et al., 2013]. Примерно половина больных ХСН имеют нормальную фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [McMurray J.J. et al., 2012; Овчинников А.Г. и др., 2016]. Доминирующим признаком данной формы ХСН считается диастолическая дисфункция (ДД) [Овчинников А.Г. и др., 2012; Dhingra A. et al., 2014]. Учитывая неспецифичность симптомов ХСН, ее диагностика на ранних этапах крайне затруднена.
Считается, что возникновению сердечно-сосудистых катастроф у
большинства больных АГ предшествует развитие асимптомных структурно-
функциональных нарушений сердца [Бойцов С.А. и др., 2012; Ротарь О.П и др., 2015]. Однако общепринятые эхокардиографические (ЭхоКГ) показатели не всегда позволяют адекватно оценить начальные изменения систолической функции ЛЖ. Дискуссионными остаются и допплерэхокардиографические (ДЭхоКГ) критерии ДД ЛЖ. Оценка диастолической функции (ДФ) по данным трансмитрального кровотока зависит от возраста, частоты сердечных сокращений (ЧСС), условий преднагрузки и сопряжена с рядом трудностей [Алехин М.Н., 2012; Nagueh S.F. et al., 2016]. В связи с этим не прекращается поиск надежных показателей, позволяющих выявлять ранние изменения диастолической и систолической функции ЛЖ, прогнозировать развитие и течение ХСН.
Широко обсуждается вопрос о потенциальной возможности использования показателей уровня натрийуретических пептидов в качестве биохимического маркера выраженности миокардиальной дисфункции и предиктора прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией, в том числе и у больных АГ [Schou M. et al., 2007; Агеев Ф.Т., 2009; Shih-Hung С.М. et al., 2010].
Основное внимание исследователей направлено на изучение и оценку структурно-функционального состояния ЛЖ, однако у больных ХСН с сохраненной ФВ часто выявляется легочная гипертензия и дисфункция правого желудочка (ПЖ) [Melenovsky V. et al., 2014; Овчинников А.Г., 2016]. Механизмы взаимодействия левого и правого желудочка у больных АГ в процессе формирования и прогрессирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ остаются недостаточно изученными.
Несмотря на всю значимость ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ эффективное лечение, способное улучшить прогноз у данной категории больных до сих пор отсутствует, что свидетельствует о недостаточном понимании механизмов развития заболевания и необходимости поиска новых терапевтических мишеней. Вместе с тем, очевидно, что раннее и целенаправленное воздействие на основные патогенетические звенья формирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ позволит улучшить прогноз и качество жизни этих пациентов.
Цель исследования
Разработка дополнительных клинико-инструментальных критериев оценки структурно-функционального состояния левых и правых отделов сердца для уточнения ранних патогенетических механизмов формирования хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных артериальной гипертензией и повышения эффективности их лечения.
Задачи исследования
-
Оценить распространенность клинических симптомов ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.
-
Уточнить роль N–концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в диагностике ранних стадий ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.
3. Определить клинико-демографические и лабораторно-инструментальные
параметры, влияющие на развитие ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.
-
Исследовать взаимосвязь клинико-демографических показателей, параметров регионарной диастолической и систолической функции правого и левого желудочков, толерантности к физической нагрузке у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ с плазменным уровнем NT-proBNP.
-
Оценить диагностическую значимость определения плазменного уровня NT-proBNP в выявлении ХСН с сохраненной фракцией ФВ ЛЖ у больных АГ.
6. Определить влияние комбинированной двух- и трехкомпонентной
антигипертензивной терапии на клиническое состояние, структурно-
функциональные показатели левых и правых отделов сердца и уровень NT-
proBNP у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ в динамике, на протяжении 18
месяцев лечения, а также приверженность к лечению при десятилетнем
наблюдении.
7. Выявить клинико-функциональные и лабораторные предикторы
неблагоприятного прогноза, в том числе развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у
больных АГ по результатам 10-летнего наблюдения с учетом регионарных
систолических и диастолических показателей правого и левого желудочков,
динамики NT-proBNP и эффективности проводимой терапии.
Научная новизна работы
Впервые проведено комплексное клинико-инструментальное исследование больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ с оценкой структурно-функционального состояния правых и левых отделов сердца, а также их взаимодействия на фоне длительной двухкомпонентной и трехкомпонентной антигипертензивной терапии и анализом кардиоваскулярных исходов в течение 10-летнего проспективного наблюдения. Формирование ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ ассоциируется с женским полом, возрастом старше 55 лет, длительностью АГ, развитием и прогрессированием гипертрофии миокарда и ДД ЛЖ, увеличением толщины свободной стенки ПЖ, достоверно более высоким средним давлением в легочной артерии (ЛА), снижением регионарной систолической скорости движения митрального кольца.
При анализе времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий с построением кривых Каплана-Мейера определены клинико-
инструментальные предикторы неблагоприятного прогноза у больных АГ с
сохраненной ФВ ЛЖ: степень АГ, суточный профиль АД («non-dipper»),
функциональный класс (ФК) ХСН по NYHA, повышение плазменного уровня
NT-proBNP, наличие гипертрофии и ДД ЛЖ по данным ЭхоКГ, средняя
систолическая скорость движения митрального кольца <9 см/с.
Проанализирована эффективность двухкомпонентной и трехкомпонентной антигипертензивной терапии с учетом динамики уровня NT-proBNP.
Впервые изучена роль NT-proBNP в выявлении асимптомной дисфункции сердца и оценке прогноза у больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ. Проведен сравнительный анализ динамики регионарных показателей правого и левого желудочков сердца у больных АГ с нормальной ДФ ЛЖ, а также у больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ в зависимости от эффективности антигипертензивной терапии. Отсутствие адекватного контроля АД у больных АГ с асимптомной ДД ЛЖ и больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ сопровождается ухудшением регионарных показателей ДФ ПЖ и признаками повышения давления его наполнения, свидетельствующими о прогрессировании заболевания. По данным многофакторного регрессионного анализа определены
независимые предикторы, влияющие на кумулятивную частоту клинических исходов у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Возраст, мужской пол, наличие гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), уровень NT-proBNP, результаты теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношения Е/е' для ЛЖ являются независимыми факторами, определяющими долгосрочный прогноз, в том числе риск развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.
Теоретическая и практическая значимость
Своевременное выявление структурно-функциональных изменений сердца при АГ, включая регионарную систолическую и диастолическую дисфункцию, способствует повышению эффективности диагностики ХСН на начальных этапах ее развития. Показано, что в качестве раннего маркера дисфункции сердца и предиктора развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ наряду с наличием его ДД может быть использовано снижение регионарной систолической скорости движения митрального кольца менее 9 см/с.
Уточнены возможности определения плазменного уровня NT-proBNP в диагностике ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, выявлении асимптомной дисфункции миокарда, оценке прогноза и эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ. Показано, что оценка динамики изменения уровня NT-proBNP, индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, регионарных показателей ДФ ПЖ с неинвазивной оценкой давления его наполнения могут быть использованы в качестве дополнительных критериев эффективности терапии у больных АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Установлено, что длительная комбинированная антигипертензивная терапия наряду с гипотензивным действием и улучшением клинического состояния приводит к органопротективным эффектам: снижению ИММ ЛЖ, снижению толщины исходно гипертрофированной свободной стенки ПЖ, некоторому улучшению показателей регионарной ДФ ЛЖ, однако независимо от достижения целевого уровня, АД не оказывает значимого влияния на сниженную регионарную систолическую скорость движения миокарда ЛЖ.
В процессе 10-летнего наблюдения выяснено, что на отдаленный прогноз и риск развития неблагоприятных событий у больных АГ влияет возраст, пол, уровень NT-pro BNP, наличие ГЛЖ, результативность теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, объем левого и правого предсердий, соотношение Е/е' для ЛЖ.
Положения, выносимые на защиту
-
Развитие ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ ассоциируется с женским полом, возрастом, длительностью АГ, формированием и прогрессированием гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ, регионарной систолической дисфункцией ЛЖ, увеличением толщины свободной стенки ПЖ и достоверно более высоким средним давлением в легочной артерии.
-
Определение плазменного уровня NT-proBNP может быть использовано не только в диагностике ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, но и для выявления асимптомной дисфункции миокарда, и оценки эффективности проводимой терапии у больных АГ.
-
Терапия ингибиторами АПФ, тиазидными диуретиками и -адреноблокаторами не оказывает значимого влияния на отдаленный прогноз больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Однако она должна быть назначена этим больным для контроля АД, повышения толерантности к физическим нагрузкам, регрессии ГЛЖ и уменьшения клинических проявлений ХСН.
-
По данным многофакторного регрессионного анализа наряду с признанными факторами риска (возраст, мужской пол, наличие ГЛЖ) независимыми факторами, влияющими на кумулятивную частоту неблагоприятных клинических исходов у больных АГ, явились уровень NT-proBNP, результаты теста 6-минутной ходьбы, толщина свободной стенки ПЖ, индексированный объем левого и правого предсердий, соотношение Е/е' для ЛЖ. Данные факторы могут быть использованы в качестве дополнительных критериев стратификации риска.
Личный вклад автора
Диссертантом самостоятельно разработан дизайн исследования, проведен набор и обследование 180 больных АГ, а также 34 практически здоровых лица (группа контроля). Автором лично осуществлялось проведение большинства клинико-инструментальных исследований исходно и в динамике, через 6 и 18 месяцев, контроль за проведением лабораторных исследований, лечение больных с оценкой приверженности и эффективности проводимой терапии, сбор информации об отдаленном прогнозе посредством телефонной связи и личных визитов пациентов на протяжении 10-летнего наблюдения, статистическая обработка материала, оценка полученных результатов и их анализ, написание диссертации, формулировка выводов и практических рекомендаций.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в клиническую практику 1-го и 2-го
терапевтических (в том числе с койками дневного стационара) отделений ГБУЗ
«Городской клинической больницы имени братьев Бахрушиных» г. Москвы и в
учебно-методическую работу кафедры клинической функциональной
диагностики ФГБОУ ВО «Московского государственного медико-
стоматологического университета им. А.И. Евдокимова».
Достоверность полученных результатов
Достоверность полученных результатов определяется репрезентативным
объемом выборки; однородностью групп сравнения; использованием
современных и информативных методов исследования (лабораторных, клинико-
функциональных, инструментальных), строгим соблюдением дизайна, 10-летней
длительностью наблюдения. Данные статистически обработаны с
использованием современных компьютерных программ, методов вариационной статистики, параметрических и непараметрических методов, однофакторного и многофакторного анализов, построением кривых Каплана-Мейера.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI ежегодной
конференции Общероссийской общественной организации общества
специалистов по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2005 г.),
конгрессах EuroEcho 2006 (Прага, декабрь 2006 г.), Европейском конгрессе по
сердечной недостаточности (Хельсинки, июнь 2006 г.), Российских
национальных конгрессах кардиологов (Москва, октябрь 2011 г., сентябрь 2015 г.), конгрессах Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, декабрь, 2011 г.), III, IV и V международных Форумах кардиологов и терапевтов (Москва, 2014, 2015 и 2016 г.г.).
Апробация диссертации состоялась 30 ноября 2016 г. на совместном заседании сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики, госпитальной терапии №1 лечебного факультета, кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова и кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 19 из них в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура работы
Диссертация содержит введение, аналитический обзор литературы, главы, посвященные описанию материалов и методов исследования, результатам собственных исследований, а также их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и библиографический указатель литературы, включающий 72 отечественных и 272 иностранных источников. Работа изложена на 244 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 22 рисунками и 56 таблицами.
Эпидемиология и экстракардиальные факторы риска развития хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
Артериальная гипертензия (АГ) - одна из широко распространенных во всем мире болезней цивилизации, едва ли не самая опасная по своим последствиям. Будучи «молчаливым убийцей», АГ уносит миллионы жизней, приводя к инфаркту миокарда (ИМ), острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК), ХСН [204]. В эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) АГ занимает особое место и как самостоятельное патологическое состояние, и как фактор риска развития других ССЗ, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), поражений аорты, мозговых сосудов, периферических артерий.
АГ является одним из основных этиологических факторов развития ХСН [244, 319]. По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА у 88% больных ХСН имеется АГ [87]. По данным других популяционных и клинических исследований частота встречаемости АГ у больных ХСН составляет от 55 до 86% [106, 198, 215, 248]. При сравнении пациентов с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ, АГ с большей вероятностью выявлялась у больных с сохраненной ФВ ЛЖ [198, 257]. Распространенность АГ составляет 76-77% у больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и 66-69% у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [169, 331]. Вклад АГ в развитие ХСН более значим у женщин [87, 167]. Связь между АГ и ХСН была описана в обсервационном исследовании еще в начале 1950-х годов [202]. Значимый вклад в понимание взаимосвязи между АГ и ХСН внесло Фремингемское исследование (Framingham Heart Study), показав, что у 90% пациентов с ХСН, в анамнезе отмечена АГ [279].
Полученные в последние годы новые сведения об эпидемиологии и патофизиологии ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ значительно изменили представление о ней у профессионального медицинского сообщества. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что патофизиологическая взаимосвязь между АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является более сложной, чем просто развитие гипертрофии и диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ. Длительное повышение АД приводит к структурно-функциональной перестройке всей сердечно-сосудистой системы [339]. Между АГ и ХСН существуют сложные патогенетические взаимосвязи с участием сосудистых, почечных и воспалительных системных нарушений в дополнение к сердечной патологии [319]. Качественное изменение артериальной стенки, происходящее с возрастом, и сосудистое ремоделирование при АГ сопровождаются увеличением сосудистой жесткости [196]. Стойкое повышение артериального давления (АД) приводит к нарушению регуляции тонуса гладкомышечных клеток стенки артерий. Волокна эластина заменяются коллагеном, слой гладкомышечных клеток гипертрофируется, что сопровождается сужением внутреннего и расширением наружного диаметра сосуда, и повышением жесткости артериальной стенки. Это приводит к нарушению демпфирующей функции, повышению скорости распространения прямой и отраженной пульсовых волн, увеличению центрального пульсового АД [16]. Артериальная жесткость независимо связана с повышенным риском развития ХСН. При выбросе крови из ЛЖ в «жесткую» артериальную систему не происходит адекватного депонирования части ударного объема, повышается систолическое АД (САД), приводя к повышению постнагрузки на ЛЖ, что создает предпосылки для развития гипертрофии миокарда и нарушения его релаксации [226]. Снижение диастолического АД (ДАД), ведет к уменьшению перфузии миокарда, и в сочетании с возросшей потребностью в кислороде может стать причиной субэндокардиальной ишемии [159, 164, 246].
Наиболее тесная взаимосвязь отмечена между артериальной жесткостью, формированием ДД ЛЖ и развитием ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Повышение систолического и пульсового АД способствует повреждению артерий и ассоциируется с поражением органов-мишеней [327]. Все эти процессы приводят к нарушению согласованной деятельности сердца и сосудов (желудочково-артериального взаимодействия) [107, 193, 275, 329], и неблагоприятно влияют как на диастолическую, так и на систолическую функцию ЛЖ, ухудшая гемодинамику, симптоматику, переносимость физических нагрузок и потенциально увеличивая риск развития и прогрессирования ХСН у больных АГ [39, 139].
Длительность АГ предопределяет тяжесть течения ХСН [87]. С одной стороны, степень повышения АД определяет тяжесть ФК ХСН, с другой -длительное течение АГ при неэффективном контроле АД способствует прогрессированию заболевания и становится триггером формирования более тяжелой ХСН. Часто встречающаяся при АГ аритмия, в частности, фибрилляция предсердий (ФП), может влиять на физическую активность и способствовать развитию декомпенсации заболевания [270].
В ряде исследований показано, что предиктором сердечно-сосудистой смертности у больных АГ является поражение органов-мишеней [204, 324]. В последние годы большое внимание уделяется субклиническому поражению органов-мишеней, которое ассоциируется с риском развития ССЗ как при повышенном АД, так и при нормальном его уровне. При этом риск возрастает с увеличением числа пораженных органов [204]. В связи с этим выявление субклинического поражения органов-мишеней имеет большое практическое значение.
Важнейшим органом-мишенью при АГ является сердце. Ранним маркером поражения сердца при АГ служит ГЛЖ, которая значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [279, 342] общую [250] и внезапную кардиальную смертность [324]. При увеличении массы миокарда (ММ) на каждые 50 г/м2 частота ССО и смерти увеличивается в 1,5 раза [279]. Распространенность ГЛЖ у больных АГ варьирует от 3 до 77% в зависимости от клинической характеристики изучаемой популяции [123, 258] и выбора ее диагностических критериев. Электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях является частью рутинного обследования всех больных АГ [69]. Ее чувствительность при выявлении ГЛЖ невелика. Тем не менее, в обсервационных и клинических исследованиях было показано, что ГЛЖ, установленная по индексу Соколова-Лайона или вольтажному Корнельскому произведению, является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий [243]. В систематическом обзоре D. Pewsner и соавт., был проведен сравнительный анализ электрокардиографических и эхокардиографических критериев ГЛЖ у 5608 пациентов по данным 21 исследования [258]. В 31% случаев данные ЭКГ не соответствовали показателям эхокардиографии (ЭхоКГ) в амбулаторно-поликлиническом звене и в 65% - в условиях стационара. Авторы сделали вывод, что ЭКГ критерии не рекомендовано применять для исключения ГЛЖ. Несмотря на то, что ЭКГ критерии ГЛЖ являются менее информативными, наличие их у больных АГ имеет большое прогностическое значение [258]. Из-за низкой чувствительности ЭКГ критериев в выявлении ГЛЖ ЭхоКГ становится предпочтительным методом ее диагностики. Кроме того, ЭхоКГ дает дополнительную информацию о структурно функциональном состоянии сердца: линейных и объемных размерах камер, состоянии клапанного аппарата, систолической и диастолической функции. Данные ЭхоКГ достоверно коррелируют с результатами аутопсии. Исследования показали, что существует тесная связь между ММЛЖ и последующими ССО [148, 295]. Формирующаяся как адаптивная реакция миокарда на нагрузку давлением, в дальнейшем ГЛЖ может стать причиной прогрессирования патологического процесса вследствие развития относительной гипоксии миокарда, сопровождающейся нарушением основных его функций, приводя к развитию ХСН. Вычисление индекса относительной толщины стенок (ИОТС) позволяет отнести увеличение массы миокарда (ММ) ЛЖ к концентрической (ИОТС 0,42) или эксцентрической (ИОТС0,42) гипертрофии, а также выявить концентрическое ремоделирование ЛЖ (нормальная ММЛЖ при повышенном ИОТС) [264]. Считается, что наиболее ранней стадией патологического процесса, предшествующей развитию гипертрофии является ремоделирование ЛЖ [22
Лабораторные и инструментальные методы обследования
Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле [195]: ММЛЖ = 0,8 х (1,04 х [(КДР+ЗСд+МЖПд)3-КДР3]) + 0,6 грамм; где ММЛЖ - масса миокарда ЛЖ, МЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, ЗСд - толщина задней стенки в диастолу, КДР конечно-диастолический размер в диастолу. Гипертрофию ЛЖ диагностировали случае, если индекс ММЛЖ превышал у мужчин - 115 г/м1, у женщин 95 г/м2 [195].
С учетом величины индексированной ММЛЖ и ИОТС выделяли следующие геометрические модели ЛЖ - нормальная геометрия (нормальное значение ИММЛЖ, ИОТС 0,42), - концентрическое ремоделирование (нормальное значение ИММЛЖ, ИОТС 0,42), - концентрическая гипертрофия (ГЛЖ, ИОТС 0,42), - эксцентрическая гипертрофия (ГЛЖ, ИОТС 0,42) [264]. Исследование ПЖ включало измерение толщины его свободной стенки (см) и диаметра ПЖ (см) в диастолу, а также расчет конечно-систолического объема правого предсердия.
Диастолическую функцию левого и правого желудочков оценивали с помощью ДЭхоКГ трансмитрального и транстрикуспидального кровотоков и методики ТДГ согласно рекомендациям ASE [265].
Оценку диастолической функции сердца проводили при синусовом ритме в режиме импульсной ДЭхоКГ. Запись проводили синхронно с ЭКГ. Для проведения анализа отбирались 3-5 сердечных циклов.
При записи спектра трансмитрального кровотока контрольный объем устанавливали в полости ЛЖ в месте смыкания створок митрального клапана, параллельно кровотоку, что способствовало получению максимальной скорости раннего диастолического наполнения. Рассчитывали следующие показатели трансмитрального кровотока: максимальную скорость раннего (E, см/с) и позднего (A, см/с) диастолического наполнения, их отношение (Е/А); время замедления раннего наполнения (DTE, мс); продолжительность позднего наполнения ЛЖ (dА, мс), длительность интервала от конца волны А до начала волны Е. Из апикальной пятикамерной позиции в режиме постоянного допплера рассчитывали продолжительность времени изоволюмического расслабления (IVRT, мс), сокращения (IVCT, мс) и время выброса крови в аорту (ЕТ, мс).
Индекс производительности миокарда (Tei-индекс), характеризующий как диастолическую, так и систолическую функции сердца, рассчитывался отдельно для правого и левого желудочков, с использованием временных интервалов сердечного цикла как сумма периодов IVRT и IVCT, отнесенную к ЕТ [301].
При записи спектра транстрикуспидального кровотока контрольный объем устанавливали в полости ПЖ в месте смыкания створок трикуспидального клапана, параллельно кровотоку для получения максимальной скорости раннего диастолического наполнения.
Рассчитывали следующие показатели транстрикуспидального кровотока: максимальную скорость раннего (E, см/с) и позднего (A, см/с) диастолического наполнения, их отношение (Е/А); время замедления раннего наполнения (DTE, мс); продолжительность позднего наполнения ПЖ (dА, мс).
Тканевую допплерографию (ТДГ) левого и правого желудочков проводили в импульсном режиме с регистрацией нескольких последовательных сердечных циклов при спокойном дыхании пациента. Исследование регионарного продольного движения проводили из верхушечного доступа в четырехкамерной позиции сердца по длинной оси в септальной и латеральной частях митрального кольца и латеральной части трикуспидального кольца. С целью минимизации шума устанавливали оптимальные фильтры и настройки усиления с подбором адекватного скоростного диапазона (15-20 см/с). Контрольный объем размером менее 5 мм располагали параллельно направлению движения исследуемых структур в области исследуемого региона. После регистрации тканевой допплерограммы рассчитывали следующие регионарные параметры: скоростные - максимальные скорости трех основных пиков (систолического S и двух диастолических- е и а ); временные - время изоволюмического расслабления (IVRT, мс) и изоволюмического сокращения -интервал от начала зубца R на ЭКГ до начала систолической волны S, включая пресистолу (IVСT, мс), а также производные от параметров ТДГ - отношения е /а , Теі-индекс; отношения Е/е - производное от параметров ДЭхоКГ трансмитрального кровотока и ТДГ.
Статистическую обработку полученных результатов проводили c использованием статистического пакета программ STATISTICA 10 (“StatSofflnc”, USA). При анализе материала для нормально распределенных величин рассчитывали средние значения (М), их стандартные отклонения (SD), для качественных данных рассчитывали частоты (%). В случае отклонения распределения от нормального при описании использовали медиану и 25% - 75% процентили.
При нормальности распределения признаков в группах, достоверность их различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок. При сравнении непараметрических данных использовали критерии Mann-Whitney (U) и Wilcoxon (W). Для множественных сравнений использовали дисперсионный анализ и непараметрический критерий Краскела-Уоллиса.
Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности (%2 по Пирсону) с поправкой Yate. Достоверность подсчитывали с точностью до 0,00001. Статистически значимыми считались различия при p 0,05.
Проводился расчет отношения шансов (ОШ) - наступления неблагоприятного события и 95% доверительный интервал (ДИ) для него. Анализ времени общего дожития и наступления события в зависимости от различных факторов риска проводился с построением кривых Каплана-Мейера. В целях определения независимых предикторов неблагоприятного прогноза проводили многофакторный логистический регрессионный анализ. Все показатели, достоверно, ассоциированные с достижением конечной комбинированной точки (ККТ) при однофакторном анализе были включены в многофакторный анализ. Качество статистических моделей оценивали с помощью построения ROC-кривых и расчета площади под ними (AUC). Качество модели оценивалось в зависимости от значения AUC: 0,9-1,0 – отличное, 0,8-0,9 – очень хорошее, 0,7-0,8 – хорошее, 0,6-0,7 – среднее, ниже 0,6 – неудовлетворительное.
Электрокардиографические показатели у больных артериальной гипертензией в зависимости от наличия клинических проявлений ХСН
В соответствии с Национальными рекомендациями ОССН диагноз ХСН у больных АГ устанавливался по наличию симптомов и клинических признаков ХСН, объективным признакам дисфункции сердца по данным ЭхоКГ (нарушение ДФ ЛЖ по данным трансмитральной и ТДГ). Вместе с тем в рекомендательных документах рассматривается вопрос о возможности использования уровня NT-proBNP в качестве лабораторного критерия диагностики ХСН. В связи с этим мы провели попытку сопоставить уровень NT-proBNP с установленным диагнозом ХСН. Как уже отмечалось выше диагноз ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ был выявлен у 48 больных АГ. Уровень NT-proBNP в постановке диагноза ХСН нами изначально не учитывался, поэтому нами была проведена оценка диагностической значимости уровня NT-proBNP более 306 фмоль/мл в выявлении ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ.
Сопоставление диагностического теста NT-proBNP и диагноза ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у больных АГ, установленного на основе клинических и эхокардиографических данных (табл. 26), выявило повышение уровня NT-proBNP более 306 фмоль/мл у 26 пациентов АГ с установленным диагнозом ХСН (истинно положительный результат) и у 37 больных АГ без установленного диагноза ХСН (ложно-положительный результат). Уровень NT-proBNP306 фмоль/мл определялся у 63 больных АГ без установленного диагноза ХСН (истинно-отрицательный результат) и у 11 больных АГ с установленным диагнозом ХСН (ложно-отрицательный результат). Диагностическая ценность положительного результата, рассчитанная как соотношение истинно положительных результатов ко всем положительным значениям теста, в нашем исследовании составила 41,3%. Значительно выше оказалась прогностическая ценность отрицательного результата диагностического теста, рассчитанная как соотношение истинно-отрицательного результата к общему числу всех отрицательных значений, она составила 88,7%. Диагностическая ценность уровня NT-proBNP в 306 фмоль/мл, рассчитанная как отношение всех истинных результатов к общему числу наблюдений, составила 65%. Чувствительность теста в нашем исследовании составила 70%, а специфичность 63%.
Учитывая, неспецифичность таких симптомов ХСН как одышка и утомляемость, наблюдаемых при ряде других заболеваний, в частности при заболеваниях легких и ожирении, мы попытались снизить вероятность клинической переоценки ХСН. Так, пациенты с клинически значимыми заболеваниями легких не включались в наше исследование, однако пациенты с избыточной массой тела и ожирением, которым определялся уровень NT-proBNP, составили 58% обследованных. В связи с этим нами отдельно был проанализирован данный диагностический тест в группе больных с избыточной массой тела и ожирением (табл. 27) и у пациентов с нормальной массой тела (табл. 28). Необходимо отметить, что средний уровень NT-proBNP был несколько выше в группе больных с избыточной массой тела и ожирением, при этом достоверно не отличался между группами и составил 301,0 (192,0;371,0) против 284,5 (193,0;350,0) фмоль/мл в группе больных АГ с нормальной массой тела. Повышение уровня NT-proBNP более 306 фмоль/мл выявлено у 21 пациента АГ с избыточной массой тела и установленным диагнозом ХСН (истинно-положительный результат) и у 17 больных АГ с избыточной массой тела без установленного диагноза ХСН (ложно-положительный результат). Уровень NT-pro BNP 306 фмоль/мл определялся у 33 больных АГ данной группы без установленного диагноза ХСН (истинно-отрицательный результат) и у 8 больных с установленным диагнозом ХСН (ложно-отрицательный результат).
Диагностическая ценность положительного результата у больных АГ с избыточной массой тела и ожирением оказалась несколько выше по сравнению с общей обследованной когортой, составив 55,3%, что было связано с клиническими проявлениями ХСН (наиболее часто одышка, утомляемость и плохая переносимость физических нагрузок отмечена именно в группе пациентов с избыточной массой тела) и привело к некоторому увеличению диагностической ценности теста до 68,4%. В тоже время, диагностическая ценность отрицательного результата у больных АГ с избыточной массой тела снизилась до 80,5%. Чувствительность теста у больных АГ с избыточной массой тела составила 72%, специфичность – 66%.
В группе больных АГ с нормальной массой тела (табл. 28) повышение уровня NT-proBNP более 306 фмоль/мл выявлено у 5 пациентов с установленным диагнозом ХСН (истинно-положительный результат) и у 20 больных без установленного диагноза ХСН (ложно-положительный результат). Уровень NT-pro BNP 306 фмоль/мл определялся у 30 больных без установленного диагноза ХСН (истинно-отрицательный результат) и у 3 больных с установленным диагнозом ХСН (ложно-отрицательный тест).
Структурно-функциональные параметры левых отделов сердца у больных артериальной гипертензией в динамике на фоне 18-месячной антигипертензивной терапии
В данном исследовании предпринята попытка оценить динамику клинические проявления заболевания и структурно-функциональные изменения левых и правых отделов сердца у больных АГ в процессе формирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, проанализировать возможности медикаментозного воздействия на течение заболевания, выявить факторы, влияющие на долгосрочный прогноз в процессе 10-летнего наблюдения. Было обследовано 180 больных АГ с сохраненной ФВ ЛЖ трудоспособного возраста, а также 34 практически здоровых лица (группа контроля). Среди больных АГ - 101 пациент без клинических проявлений ХСН и 79 пациентов АГ с клиническими проявлениями ХСН. Средний возраст пациентов составил 50,5±6,7 лет. Следует отметить, что все больные АГ не имели клинически значимой ИБС и тяжелой сопутствующей патологии. Это отличает данное исследование от проводимых ранее. Так в проводимые ранее исследования, как правило, включались больные ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ пожилого и старческого возраста с разнообразной сопутствующей патологией, что затрудняло оценку отдельных ФР, механизмов формирования и прогрессирования ХСН на начальных этапах ее развития. В основном возраст включаемых ранее пациентов был старше 65 лет и в среднем составлял чуть более 70 лет [73, 117, 215]. Данные по оценке ФР и течения ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ на ранних стадиях ее развития у пациентов более молодого трудоспособного возраста нами не найдены.
Основными жалобами, позволившими нам предположить наличие ХСН, явились общая слабость и утомляемость, одышка, учащенное сердцебиение, отеки нижних конечностей. При включении в исследование симптомы и признаки ХСН имелись у имелись у 79 (43,9%) больных. При этом наиболее частыми клиническими проявлениями ХСН у больных АГ явились общая слабость и утомляемость (98,7%), одышка (88,6%), учащенное сердцебиение (57,0%), отеки нижних конечностей (39,2%), что вполне согласовалось с частотой их выявления в российской популяции [3]. Наличие данных симптомов могло быть обусловлено как проявлением ХСН, так и другими причинами. В частности, избыточной массой тела, ожирением, низкой физической активностью и детренированностью, психосоматическими и другими причинами. Так ожирение выявлено у 31,1%, а избыточная масса тела у 27,2% больных АГ. Среди обследованных преобладали пациенты с умственным характером труда –70,6%, тогда как физическим трудом занимались только 29,4% больных. Высокий процент лиц с избыточной массой тела и ожирением отражает распространенность данной проблемы в Российской Федерации [30, 61] и согласуется с общемировыми тенденциями последних лет [216]. Сопутствующие заболевания выявлены у 47,2% больных. Заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический холецистит, язвенная болезнь желудка или 12- перстной кишки) выявлены у 29,4%, урогенитальные заболевания (мочекаменная болезнь) – у 12,2%, заболевания щитовидной железы - у 6,7%, заболевания вен нижних конечностей – у 16,7%, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе – у 1,7% пациентов. В данном исследовании мы проводили опрос пациентов о приверженности к табакокурению, учитывая, что курение является ФР развития не только АГ, но и ХСН. При включении в исследование курили 26,7% больных АГ, что сопоставимо с данными исследования российской популяции [26].
За последние годы в Российской Федерации отмечено увеличение числа больных АГ, принимающих антигипертензивную терапию. Так в середине 90-х годов XX века лечением были охвачены менее половины (46,7%) женщин и лишь пятая часть (21,6%) мужчин, при этом эффективно лечились 17,5% и 5,7% соответственно [70]. В 2010 году по данным Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» охват лечением (67,1% женщин и 62,4% мужчин) и процент эффективно леченных больных АГ (27,8% женщин и 18,3% мужчин) был выше [52]. По данным исследования EURIKA врачами Российской федерации для лечения АГ чаще всего используются ингибиторы АПФ – у 54,5% больных. На втором месте диуретики – 36,6% больных, третье место по частоте назначения занимают -адреноблокаторы – 33,3% больных [11]. В проведенном нами исследовании на этапе включении 2004-2005 гг. антигипертензивные препараты принимали регулярно 23,9% больных, нерегулярно – 47,2%, не лечились –28,9% больных, что в целом отражало тенденцию тех лет. Наиболее часто назначаемыми препаратами оказались ингибиторы АПФ - 52,8%, что соответствует приведенным выше данным. Однако на втором месте по частоте назначения были -адреноблокаторы – 30,0% и лишь затем диуретики – 18,9% больных. На фоне 18-месячной антигипертензивной терапии целевых значений АД ( 140/90 мм рт. ст.) достигли 59,8% пациентов.
По данным теста 6-минутной ходьбы функциональные возможности 45,0% больных соответствовали IФК; 28,3% - IIФК; 0,5% - III ФК ХСН по NYHA. При этом 26,1% больных АГ без симптомов и клинических признаков ХСН за 6 минут прошли дистанцию более 551 метра, что позволило исключить у них наличие СН.
Согласно национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН с учетом клинических и анамнестических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований, в том числе эхокардиографических и допплерографических данных из 79 пациентов с предполагаемой ХСН (АГ с симптомами и признаками ХСН) диагноз подтвержден лишь у 60,8%. У остальных 39,2% больного АГ с наличием клинических проявлений ХСН структурно функциональных изменений сердца выявлено не было, что позволило исключить у них диагноз ХСН. Выявленные у них симптомы и признаки, вероятно, были обусловлены избыточной массой тела, малоподвижным образом жизни, наличием сопутствующей экстракардиальной патологии. Следовательно, распространенность ХСН в обследованной группе (180 больных АГ) составила 26,7%. Диагностическая тактика, основанная только на оценке клинических проявлений ХСН, могла бы привести к ошибочной диагностике ХСН в 17,2%. Однако оценка клинико-функционального состояния больных остается важной задачей, так как именно наличие симптомов и клинических признаков ХСН позволяют предположить ее наличие у пациента с АГ, инициировать и организовать диагностический процесс