Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Легочная гипертензия: ключевые представления о патогенезе, современная классификация 13
1.1.1. Идиопатическая легочная гипертензия 15
1.1.2. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани .18
1.1.3. Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца 21
1.1.4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия 23
1.2. Оптимизация диагностического процесса при легочной гипертензии 26
1.2.1. Основные этапы диагностического алгоритма .26
1.2.2. Методы изучения периферического кровообращения и микроциркуляции у больных с различными формами легочной гипертензии 1.2.3. Оценка параметров ремоделирования сердца и степени легочной гипертензии с помощью эхокардиографии 37
1.2.4. Гемодинамический профиль у больных с легочной гипертензией различной этиологии по данным катетеризация правых отделов сердца 39
1.2.5. Состояние нейрогуморальной системы у больных с легочной
гипертензией различной этиологии 42
1.3. Возможности применения ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5
силденафила у больных с идиопатической легочной гипертензией 44
Глава 2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Исследуемые группы/дизайн исследования 48
2.2. Инструментальные методы исследования 52
2.3. Лабораторные методы исследования .61
2.4. Статистические методы .62
Глава 3. Результаты исследования 64
3.1. Оценка клинико-функционального, гемодинамического и
нейрогуморального статуса у больных различными формами легочной гипертензии .64
3.1.1. Особенности клинико-функционального статуса у больных с различными формами легочной гипертензии 64
3.1.2. Клинико-функциональный статус у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности 66
3.1.3. Сравнительный анализ тяжести легочной гипертензии и ремоделирования сердца по данным трансторакальной эхокардиографии у больных с различными формами легочной гипертензии 67
3.1.4. Результаты трансторакальной эхокардиографии у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности 68
3.1.5. Оценка гемодинамических показателей по данным катетеризации правых отделов сердца у больных различными формами легочной гипертензии .68
3.1.6. Гемодинамический статус у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от результатов острой фармакологической пробы с ингаляционным оксидом азота 70
3.1.7. Показатели нейрогуморального статуса у больных с различными формами легочной гипертензии 70
3.1.8. Показатели нейрогуморального статуса у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности .72
3.2. Изучение состояния периферического кровообращения у больных различными формами легочной гипертензии в зависимости от тяжести клинического течения 73
3.2.1. Оценка вазомоторной функции эндотелия сосудов микроциркуляторного русла кожи .73
3.2.1.1. Результаты пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивнойгиперемией .73
3.2.1.2. Результаты исследования показателей микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии 75
3.2.2. Исследование показателей функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии (констрикторные и дилататорный функциональные тесты) .79
3.2.3. Оценка параметров капиллярного русла по данным компьютерной капилляроскопии 81
3.2.4. Изучение состояния периферического кровообращения у больных с идиопатической легочной гипертензией в зависимости от статуса вазореактивности 82
3.3. Корреляционный анализ между показателями периферической микроциркуляции и функциональными, гемодинамическими, нейрогуморальными параметрами у больных различными формами легочной гипертензии 86
3.3.1. Корреляционный анализ в общей группе пациентов с легочной гипертензией 86
3.3.2. Корреляционный анализ в группе идиопатической легочной гипертензии 87
3.3.3. Корреляционный анализ в группе хронической тромбоэмболической легочной гипертензии 89
3.3.4. Корреляционный анализ в группе легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца 89
3.3.5. Корреляционный анализ в группе легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани 90
3.4. Динамика показателей периферического кровообращения, параметров гемодинамики, нейрогуморального статуса у больных идиопатической легочной гипертензии на фоне терапии силденафилом 91
3.4.1. Влияние терапии силденафилом на вазомоторную функцию эндотелия сосудов микроциркуляторного русла кожи 91
3.4.1.1. Динамика показателей пальцевой фотоплетизмографии в пробе с реактивной гиперемией и лазерной допплеровской флоуметрии 91
3.4.1.2. Динамика показателей функционального состояния регуляторных механизмов микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии (констрикторные и дилататорный функциональные тесты) .93
3.4.1.3. Динамика показателей компьютерной капилляроскопии 96
3.4.2. Динамика клинико-функционального статуса 96
3.4.3. Динамика показателей ремоделирования сердца по данным трансторакальной эхокардиографии 97
3.4.4. Оценка гемодинамических изменений по данным катетеризации правых отделов сердца 98
3.4.5. Оценка показателей нейрогуморального статуса в динамике 99
3.4.6. Клинический случай .101
Глава 4. Обсуждение собственных результатов 103
Выводы .131
Практические рекомендации 132
Список литературы
- Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани
- Инструментальные методы исследования
- Сравнительный анализ тяжести легочной гипертензии и ремоделирования сердца по данным трансторакальной эхокардиографии у больных с различными формами легочной гипертензии
- Динамика показателей периферического кровообращения, параметров гемодинамики, нейрогуморального статуса у больных идиопатической легочной гипертензии на фоне терапии силденафилом
Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани
Хотя ремоделирование мелких легочных артерий и нарушение легочной МЦ представляют собой основные ключевые элементы патофизиологии ЛГ, изменения периферической системной МЦ при данном заболевании изучены недостаточно. Оценка функции эндотелия и МЦР была до недавнего времени ограничена экспериментальными исследованиями вследствие топических особенностей, но с развитием новых технологий появились различные неинвазивные методики, позволяющие изучить in vivo патогенетические пути повреждения эндотелия. В настоящее время ведется поиск новых диагностических методик, биомаркеров для неинвазивного скрининга и обнаружения ЛГ, оценки эффективности ЛАГ-специфической терапии при различных формах ЛГ.
ЛДФ, пальцевая периферическая артериальная тонометрия, поток-или эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии (ПЗВД ПА) по Celermajer D.S. входят в список методов для исследования эндотелиальной дисфункции, одобренных Экспертами Рабочей группы по периферическому кровообращению Европейского общества кардиологов в 2011 году [66].
ПЗВД ПА по Celermajer D.S. - наиболее популярный неинвазивный метод [67], основанный на том, что просвет сосуда реагирует на изменения кровотока увеличением диаметра через эндотелий-зависимый механизм [68]. Измеряются изменения в диаметре просвета плечевой артерии после ее окклюзии в фазе реактивной гиперемии с помощью ультразвуковой регистрации. В основе постокклюзионной ПЗВД ПА лежит действие напряжения сдвига движущейся крови, способное вызвать сдвиговую деформацию клеток эндотелия. Деформация воспринимается чувствительными к растяжению ионными каналами эндотелиальных клеток. Этот ответ, как было показано, отражает местную активность NO, вырабатываемого эндотелием [69].
В подтверждение системного сосудистого участия в патогенезе ЛАГ выявлено значительное снижение ПЗВД ПА у пациентов с ИЛГ, а также у пациентов с ЛАГ-СЗСТ, однако не было продемонстрировано зависимости от тяжести течения ЛГ [70]. В то время как в исследовании Friedman D. и соавт. показали, что при ИЛГ у детей имеется значительная системная эндотелиальная дисфункция по данным метода ПЗВД ПА, показатель ПЗВД ПА коррелировал с тяжестью заболевания по данным трансторакальной ЭхоКГ (СДЛА, СВ, фракция выброса ПЖ) [71]. Wolff B. и соавт. описали нарушения функции периферического эндотелия по данным ПЗВД ПА при тяжелом течении ИЛГ, выявили корреляцию между эндотелиальной дисфункцией и гемодинамическими параметрами (ДЛАср, ЛСС), полученными по данным КПОС, нашли значимую связь между улучшением ПЗВД ПА и снижением ДЛАср в ответ на аэрозольные ингаляции илопроста [72]. У больных ЛАГ-СЗСТ была продемонстрирована достоверная корреляция дисфункции эндотелия при ПЗВД ПА с уровнем СДЛА по данным трансторакальной ЭхоКГ [73]. У пациентов с ЛАГ-ВПС, включая и синдром Эйзенменгера, как во взрослом, так и детском возрасте, описывается наличие системной эндотелиальной дисфункции по данным метода ПЗВД ПА [74, 75].
Пальцевая периферическая артериальная тонометрия, проводимая на аппарате EndoPAT (Израиль) применяется для оценки эндотелиальной сосудистой функции [76]. ПФПГ в модификации по Парфенову А.С., используемая в нашей работе, может считаться аналогом метода пальцевая периферическая артериальная тонометрия, так как регистрирует один и тот же параметр: индекс окклюзии по амплитуде, отражающий функцию эндотелия на уровне крупных артериол пальцевой фаланги. Дополнительно при ПФПГ в модификации по Парфенову А.С. регистрируется индекс окклюзии по фазовому сдвигу между каналами на участке дистальнее пережатия плечевой артерии. Этот параметр обусловлен влиянием NO на более крупные артерии мышечного типа, что приводит к снижению скорости пульсовой волны на этом участке [4, 77].
Получаемый сигнал при ПФПГ модулируется различными местными и системными факторами, отражает местную активность NO и, следовательно, отражает состояние эндотелиальной функции [78]. При ответе на постокклюзионный гиперемический поток, как было показано, зависящий от синтеза NO, цифровая амплитуда импульса (и, следовательно, амплитуда сигнала) увеличивается [79]. В работе Peled N. и соавт. с помощью метода пальцевая периферическая артериальная тонометрия выявлена значимая эндотелиальная периферическая дисфункция при ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, ХТЭЛГ и ее отсутствие у пациентов с ЛАГ-ВПС при синдроме Эйзенменгера и у здоровых лиц, продемонстрировано, что обнаруженные изменения при эндотелий-зависимой вазодилатации на уровне пальцевых артерий значимо коррелируют с тяжестью ЛГ (ФК, ДЛАср по данным КПОС, пройденная дистанции в Т6МХ) [80]. Работы по исследованию эндотелиальной сосудистой функции методом ПФПГ у больных какими-либо формами ЛГ в литературе не были найдены.
Еще одним из перспективных методов исследования функционального состояния МЦР кожи является ЛДФ. В основе метода ЛДФ лежит оптическое зондирование тканей лазерным излучением с глубиной проникновения при заданной длине волны не более 1 мм. При изучении ультраструктур поверхностного слоя кожи показано, что в 1 мм3 находится приблизительно одна восходящая из глубины дермы артериола диаметром не более 30 мкм, 4-5 прекапиллярных артериол, сеть капилляров и посткапиллярных венул, 8-10 собирательных венул, которые, в свою очередь, объединяются в одну дренирующую нисходящую венулу-спутницу диаметром не более 50 мкм, также присутствуют шунты - артериовенулярные анастамозы. При проведении лазерного зондирования регистрируется доплеровский сдвиг частоты от движения эритроцитов, при этом скорость их движения меняется на протяжении разных сосудов (в артериолах – 700-3900 мкм/с, в капиллярах – 100-900 мкм/с, в венулах – 300-1200 мкм/с) [81].
Кроме неинвазивности, воспроизводимости и простоты проведения исследования, данный метод позволяет оценивать именно функциональное состояние основных тонусформирующих механизмов (эндотелиальный, нейрогенный, миогенный) на уровне прекапиллярных артериол, что достигается при применении амплитудно-частотного вейвлет-анализа колебаний кровотока [82-86]. Эти модуляции кровотока в полосе частот от 0.0095 до 3 Гц формируют пять не перекрывающихся частотных диапазона. Диапазон эндотелиальной активности -0,007–0,017 Гц, диапазон нейрогенной активности - 0,023–0,046 Гц и диапазон миогенной активности - 0,06–0,15 Гц относятся к «активным» механизмам регуляции кровотока в МЦР, а диапазоны респираторных (дыхательных) осцилляций кровотока - 0,21–0,6 Гц и кардиального ритма - 0,7–1,6 Гц – к «пассивным» механизмам регуляции кровотока, т.к. МЦР является связующим звеном между артериолярной и венулярной системами [83]. Амплитуда ЛДФ-сигнала формируется в результате отражения лучей от совокупности эритроцитов, движущихся неодинаковыми скоростями и гетерогенно распределенных в артериолах, капиллярах и венулах. В связи с этим в методе ЛДФ используется алгоритм усреднения, при котором определяется средний допплеровский сдвиг частоты от всего ансамбля эритроцитов, попадающих в зону зондирования. ЛДФ грамма представляет собой результат наложения одновременно регистрируемых колебаний всех пяти механизмов модуляции кровотока в микрососудах. Респираторно обусловленные механизм регуляции (Ав) кровотока формируется за счет изменения давления в венулах на «выходе» из МЦР под воздействием дыхательных циклов, а пульсовые модуляции кровотока (Ак) – за счет изменения пульсового давления в артериолах во время сердечных сокращений на «входе» в МЦР, отвечая тем самым за объемное кровенасыщение микроциркуляторного кровотока [87]. Увеличение амплитуды пульсовых колебаний (Ак) характеризует возрастание притока артериальной крови в МЦР, и соответственно, расширение просвета и снижение тонуса приносящих артериол. Увеличение амплитуды респираторно обусловленных модуляций кровотока (Ав) демонстрирует прирост венулярного полнокровия при ухудшении оттока из МЦР [3].
Инструментальные методы исследования
Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению ЛГ от 2013 г. всем пациентам проводили опрос больного, клинический осмотр. Оценивали ФК - по классификации ВОЗ (модифицированный вариант классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA)).
Рентгенография органов грудной клетки с контрастированием пищевода бариевой смесью в двух стандартных проекциях на аппарате Philips Medio 65 CP-H. Для уточнения этиологии ЛГ определялось наличие очаговых и инфильтративных изменений в легких, указывающих на возможное наличие легочной патологии или перенесенной тромбоэмболии ЛА, признаки приобретенных и врожденных пороков сердца. Проводилась оценка размеров правых и левых отделов сердца, ширина корней легких, расчет индексов Мура [144] (процентное отношение расстояния от самой удаленной точки дуги ЛА до средней линии тел грудных позвонков к половине поперечника грудной клетки) и Люпи [145] (процентное соотношение суммы расстояний от средней линии до первого деления правой и левой легочных артерий к диаметру грудной клетки), кардиоторакального индекса - процентное соотношение ширины сердца в поперечнике к ширине грудной клетки.
Электрокардиографическое исследование в 12 отведениях: 3 -стандартных, 3 - усиленных однополюсных от конечностей, 6 - грудных. Исследование проводилось на аппарате General Electric 1200 ST(США) при скорости записи 25мм/сек. По общепринятым критериям определялась частота сердечных сокращений (ЧСС), выявлялись нарушения ритма и проводимости, признаки гипертрофии и дилатации правых отделов сердца.
Трансторакальная ЭхоКГ выполнялась по стандартному протоколу на ультразвуковой системе экспертного класса Vivid 7 Dimension (GE Healthcare, США), в В- и М-режимах с использованием допплеровского метода, оснащенной специальным пакетом программ для записи и обработки изображений Echopac, GE. Оценивались следующие показатели: диаметр ЛП, аорты; конечно-диастолический и конечно-систолический размеры ЛЖ, ПЗР ПЖ, толщину передней стенки ПЖ; диаметр устья, ствола ЛА и ее ветвей; измеряли размеры и объемы обоих предсердий и желудочков, фракцию выброса ЛЖ по Симпсону, FAC; пик Е, пик А, их соотношение Е/А. Проводился расчет уровня СДЛА после получения цифр градиента давления с трикуспидального клапана и давления в полости ПП: СДЛА = градиента давления с трикуспидального клапана + давление в ПП. Давление в ПП определялось с учетом диаметра и степени коллабирования нижней полой вены.
При необходимости (25 пациентам с ЛАГ-ВПС) выполнялась магнитно-резонансная томография сердца и магистральных сосудов, синхронизированная с ЭКГ, на томографе "Magneton Avanta" 1,5Т (Siemens, Германия) для исключения наличия ВПС и приобретенных пороков сердца со сбросом крови слева направо и определением легочно-сосудистого соотношения.
Мультиспиральная компьютерная томография легких с ангиопульмонографией и ЭКГ-синхронизацией проводилась на мультиспиральном компьютерном томографе "Aquilion" (Toshiba, Япония) для исключения ВПС, интерстициальных заболеваний, патологии крупных сосудов, возможной тромбоэмболии в систему ЛА или выявления реканализованных тромбов.
Выполнялся Т6МХ для определения толерантности к физическим нагрузкам и ФК ЛГ. Ходьба осуществляется в максимально комфортном темпе в стандартных условиях: в утренние часы (через 2-3 часа после завтрака и после 30-минутного отдыха) в одном и том же помещении (в коридоре длиной 50 м с заранее выполненной 1-метровой разметкой) [146]. При ухудшении самочувствия пациенты могли замедлить темп движения или остановиться, с последующим возобновлением ходьбы. Затем проводилась оценка степени выраженности одышки по шкале Борга (от 0 до 10 баллов) [147]. В баллах больные определяли ощущение одышки.
Проводилась КПОС с выполнением ОФП с вазодилататором -ингаляционным NO с целью верификации диагноза ЛГ и оценки тяжести гемодинамических нарушений. Метод непосредственной регистрации кривых ДЛА, давления в ПП и ПЖ, ДЗЛА осуществлялся при помощи плавающих баллонных поливинилхлоридных катетеров типа Swan-Ganz ("Edwards", США), на аппарате Philips Allure FD 10 с пакетным обеспечением Haemo Sphere. ДЛАср определяли по формуле: (СДЛА+2ДДЛА)/3, где СДЛА - систолическое, ДДЛА - диастолическое ДЛА. Определялось SvO2 и SaO2. С помощью пакета программ автоматически проводилось вычисление СВ по методу Фика, СИ, УО. ЛСС и общее ЛСС рассчитывали по формулам: ДЛАср/МОС и ДЛАср/МОС 80дин.сек.см-5, где МОС- минутный объем сердца. После оценки исходных показателей гемодинамики ингаляция NO через маску осуществлялась в стартовой концентрации 10ррm, с последующим увеличением каждые 5 мин. до 20 и 40ррm. Через 15мин. от начала ингаляции осуществлялась повторная манометрия и оценка СВ. ОФП считалась ОФП+, если снижение ДЛАср более чем на 10мм рт.ст. с достижением абсолютной величины 40мм рт. ст. при отсутствии динамики или повышении СВ. ЛДФ кожи предплечья с функциональными пробами. Изучение показателей микроциркуляторных процессов в коже проводилось методом ЛДФ в положении лежа на спине после 15-ти минутного периода адаптации при постоянной температуре в помещении 23±1С одноканальным лазерным анализатором кожного кровотока ЛАКК-02 в ближнем инфракрасном диапазоне (=800 нм), со встроенным стандартным пульсоксиметром, и блоком ЛАККEСT («ЛАЗМА», Россия), который позволяет оценивать параметры перфузии кожи при постоянно поддерживаемой температуре в области исследования (+32С) и проводить функциональные тесты. Исследование проводили на левом предплечье, в точке, расположенной в 4 см проксимальнее шиловидных отростков локтевой и лучевой костей по срединной линии, перед проведением ЛДФ непосредственно в этой области производили измерение температуры кожных покровов инфракрасным термометром «Beurer» (Германия). САД и ДАД, частоту дыхательных движений и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли за 5 минут до начала исследования (10-я минута периода адаптации). Исследование проводили в следующем объеме и последовательности: 1) базальная перфузия; 2) констрикторная ДП (3-4 мин); 3) констрикторная ХП (6 мин); 4) констрикторная ВО (6 мин); 5) дилататорная АО (12 мин) [148]. Общее время исследования, включая период адаптации, составляет 45-50 минут.
Параметры базальной перфузии регистрировали на протяжении 6 минут: уровень перфузии (М), среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови М – сигма (), коэффициент вариации (Kv) – соотношение величин М и , с последующим вейвлет-анализом для расчета амплитудно-частотного спектра сигнала в полосе частот от 0.005 до 3 Гц, где формируются 5 неперекрывающихся частотных диапазона активных (0,007-0,017 Гц – диапазон эндотелиальной активности - Аэ; 0,023-0,046 Гц – диапазон нейрогенной активности, преимущественно симпатической адренергической -Ан; 0,05-0,15 Гц – диапазон миогенной активности - Ам) и пассивных звеньев модуляции микрокровотока (0,21-0,6 Гц – диапазон венулярного ритма - Ав; 0,7-1,6 Гц - диапазон кардиального ритма - Ас) (рисунок 3) [83, 84].
Усредненную по времени амплитуду вазомоций оценивали по максимальным значениям (Amax) в соответствующем частотном диапазоне для эндотелиального (Aэ), нейрогенного (Aн), миогенного (Aм), респираторно обусловленного (Aв) и кардиального (Ac) звеньев модуляции кровотока. Значения уровня перфузии (М) и амплитуды звеньев модуляции кровотока оценивали в условных перфузионных единицах (пф) [149, 150]. Ав рассчитывалась строго на частоте, соответствующей частоте дыхательных движений.
Сравнительный анализ тяжести легочной гипертензии и ремоделирования сердца по данным трансторакальной эхокардиографии у больных с различными формами легочной гипертензии
Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи в группе ИЛГ между степенью венулярного полнокровия (Ав) с параметрами КПОС и функциональным статусом пациентов. При поиске взаимосвязи между показателями микроциркуляции и клиническими параметрами в группе ИЛГ ОФП- установлены те же корреляционные взаимосвязи, характерные для всей группы ИЛГ. При этом многие параметры достигают более существенных значений взаимосвязи и достоверности, что может свидетельствовать о преимущественном вкладе именно пациентов данной группы в предыдущие результаты (таблица 25, рисунок 12). В группе ИЛГ ОФП+ из всех параметров достоверная положительная взаимосвязь выявлена только между Ав и ОЛСС — r=0,70 (p=0,03).
Взаимосвязь степени венулярного полнокровия (Ав) с параметрами КПОС и функциональным статусом пациентов ИЛГ. Параметры Группа ИЛГ (n=28) Группа ИЛГ ОФП- (n=17) г p г p Svo2(%) -0,44 0,03 -0,53 0,05 СВ (л/мин) -0,57 0,003 -0,54 0,04 СИ (л/мин/м2) -0,65 0,0004 -0,71 0,003 УО (л/мин/м2) -0,39 0,056 н/д н/д ОЛСС (динхсхсм-5) 0,71 0,00007 0,53 0,04 ФК (п) 0,57 0,001 0,62 0,01 Т6МХ(м) -0,48 0,02 -0,50 0,04 При изучении показателей функциональных проб выявлены корреляционные связи степени снижения перфузии (М) при ДП с ФК - r=0,52 (p=0,005) и дистанцией в Т6МХ - r=-0,54 (p=0,004). М при ВО была взаимосвязана с дистанцией в Т6МХ - r=-0,36 (p=0,05), СДЛА по данным ЭХОКГ - r=0,46 (p=0,02). При оценке функциональных проб в группе ИЛГ ОФП+ корреляционные связи установлены между М при ДП с дистанцией в Т6МХ - r=-0,52 (p=0,05); М при ВО с СДЛА по данным ЭХОКГ - r=0,64 (p=0,009) [151]. Рисунок 12. Положительная корреляция ОЛСС и Ав в группе с ИЛГ
Установлены достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь в группе ХТЭЛГ между уровенем 6-кето-Пг F1 и степенью снижения перфузии (М) при ДП r=-0,43 (p=0,03), размером перикапиллярной зоны r=-0,48 (p=0,05). При этом в группе ХТЭЛГ уровень 6-кето-Пг F1 был достоверно выше посравнению с остальными группами ЛГ. А степень снижения перфузии (М) при ХП имела значимую отрицательную взаимосвязь с с Sао2 при КПОС r=-0,46 (p=0,04).
Дилататорный резерв при АО был положительно взаимосвязан с величиной УО по данным КПОС r=0,40 (p=0,04) и отрицательно с ФК r=-0,46 (p=0,04). Также была выявлена положительная достоверная корреляция средней силы между размером перикапиллярной зоны и данными КПОС: ДЛАсист r=0,53 (p=0,02), ОЛСС r=0,44 (p=0,05).
Установлена достоверная корреляционная взаимосвязь в группе ЛАГ-ВПС между степенью венулярного полнокровия (Ав) и размером ПП по данным ЭХОКГ r=0,48 (p=0,02). Выявлены значимые корреляции умеренной силы с тенденцией к достоверности между размером перикапиллярной зоны и показателями ЛДФ: М r=0,37 (p=0,07), Ав r=0,40 (p=0,04), М при АО r=-0,41 (p=0,04); параметрами ЭХОКГ: объемом ПП r=0,61 (p=0,002), ПЗР ПЖ r=0,46 (p=0,02); параметрами КПОС: СВ r=0,38 (p=0,08), СИ r=0,39 (p=0,08), УО r=0,47 (p=0,03).
У пациентов с ЛАГ-СЗСТ установлены корреляции умеренной силы между показателями базальной перфузии и данными КПОС (таблица 26). ОЛСС(ДИНХСХСМ-5) н/д н/д -0,45 0,08 н/д н/д При изучении показателей функциональных проб в группе ЛАГ-СЗСТ выявлены корреляционные связи: между степенью снижения перфузии М при ДП и ФК - r=0,46 (p=0,04), объемом ПП - r=0,52 (p=0,03), УО - r=-0,48 (p=0,04); между степенью снижения перфузии М при ВО и объемом ПП - r=0,6 (p=0,01); между степенью снижения перфузии М при ХП и дистанцией в Т6МХ- r=-0,46 (p=0,04), параметрами ЭХОКГ: объемом и ПП - r=0,55 (p=0,02), ПЗР ПЖ - r=-0,47 (p=0,03), СДЛА - r=0,63 (p=0,002), параметрами КПОС: СДЛА - r=0,64 (p=0,002), ДДЛА - r=0,75 (p=0,00008), ДЛАср - r=0,7 (p=0,0005), СВ - r=-0,5 (p=0,02), СИ - r=-0,67 (p=0,002), УО - r=0,6 (p=0,009), ЛСС - r=0,46 (p=0,05), ОЛСС - r=0,61 (p=0,003).
В группе пациентов с ЛАГ-СЗСТ выявлены значимые корреляции умеренной силы между размером перикапиллярной зоны и показателями ЛДФ: Аэ r=0,43 (p=0,05), Ан r=0,46 (p=0,03), Ам r=0,56 (p=0,008), Ав r=0,48 (p=0,03).
Были проанализированы результаты ПФПГ (таблица 27) у больных ИЛГ ОФП- до и после 16-недель приема силденафилом. Исходно процент случаев в группе больных ИЛГ ОФП- c индексом окклюзии по амплитуде 2,0 – 35%, на 8 неделе терапии – 30%, в финальной точке на 16 неделе – 23%. Исходно процент случаев в группе больных ИЛГ ОФП- c индексом окклюзии по фазовому сдвигу 10,0 мс – 24%, на 8 неделе терапии – 15%, в финальной точке на 16 неделе – 30%. Индекс окклюзии по амплитуде увеличился и принял абсолютное значение более 2,0, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия крупных артериол в области пальцевой фаланги и достижении этого показателя референсных значений, а индекс окклюзии по фазовому сдвигу достоверно не изменился на фоне ЛАГ-специфической терапии и был выше абсолютного значения 10,0 соответственно, что указывает на сохранённую вазомоторную функцию эндотелия более крупных артерий мышечного типа верхней конечности. Таблица 27.
Динамика показателей ПФПГ у больных ИЛГ ОФП- до и после 16-недель терапии силденафилом Показатели ИЛГ-0 (n=17) ИЛГ-8 (n=9) ИЛГ-16 n=13) р (0-8) р (0-16) Индекс окклюзии по амплитуде 1,87±0,44 1,98±0,13 2,21±0,40 0,42 0,05 Индекса окклюзии по фазовому сдвигу (мс) 13,88±4,87 12,82±2,91 10,63±5,74 0,86 0,46 Анализ полученных результатов параметров базальной перфузии (таблица 28) по данным ЛДФ кожи продемонстрировал, что на фоне неизменных показателей АД и местной температуры кожи отмечается тенденция к увеличению уровня перфузии кожи на фоне достоверного увеличения амплитуды всех (кроме миогенного) механизмов модуляции микрокровотока уже к 8-й неделе от начала терапии [143]. На фоне терапии силденафилом у пациентов отсутствовала значимая системная гипотензия.
Динамика показателей периферического кровообращения, параметров гемодинамики, нейрогуморального статуса у больных идиопатической легочной гипертензии на фоне терапии силденафилом
Констрикторная реакция прекапиллярных артериол демонстрировала достоверные различия (р 0,05) без вовлечения симпатической системы (ВО) у пациентов с ЛАГ-ВПС сравнении с группами ХТЭЛГ, ЛАГ-СЗСТ. Более высокий констрикторный ответ указывает увеличение сократительной активности гладкомышечных клеток в ответ на растяжение. При ухудшении венозного оттока давление в капиллярах и в прекапиллярных артериолах нарастает, приводя к миогенному ауторегуляторному сокращению по механизму Остроумова-Бейлиса, предохраняя обменное звено от чрезмерного повышения давления. Возможно, за счет этого механизма ауторегуляции мы видим более высокие значения констрикторного ответа при ВО у больных ЛАГ-ВПС [151, 152].
Учитывая тот факт, что в группе ЛАГ-ВПС по данным пульсоксиметрии за счет системного шунтирования отмечается достоверно более низкий уровень SO2 относительно других групп, можно выдвинуть предположение, что низкий тонус гладкомышечных клеток прекапиллярных артериол обусловлен функционированием именно кислородзависимого механизма регуляции, хотя достоверных корреляционных взаимосвязей между SO2 и тонусом миоцитов мы не получили [152]. Dimopoulos S. и соавт. обнаружили более низкий процент насыщения кислородом гемоглобина в МЦР скелетной мышца у пациентов с различными формами ЛАГ (ЛАГ-ВПС, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ, ассоциированная с наследственным сфероцитозом, ЛАГ, ассоциированной с хроническим употреблением наркотиков) методом ближней инфракрасной спектроскопии и уменьшение скорости потребления кислорода и более медленный уровень кислородного восстановления мышечной ткани при пробе с артериальной окклюзии и в пробе с ингаляцией кислородом по сравнению как со здоровыми добровольцами, так и с больными ХСН, сопоставимыми по ФК (NYHA) с пациентами, страдающими ЛАГ [166]. Обнаруженный нами при сравнении различных групп ЛГ и здоровый добровольцев более низкий показатель тканевой SO2 в покое по данным пульсоксиметрии у пациентов с ЛАГ-ВПС, вероятно обусловлен адаптационным механизмом, вызванным длительным течением заболевания, что подтверждается наличием последующей компенсаторной реакцией у больных ЛАГ-ВПС в АО с постокклюзионной реактивной гиперемией. Хотя точный механизм развития этих изменений не известен, возможной гипотезой может быть повышенный оксидативный стресс у пациентов с ЛАГ [167]. Другим вероятным механизмом может быть повышенный тонус симпатической нервной системы, выявленный у пациентов с ЛАГ, который приводит к ухудшению тканевой перфузии. Интересно, что недавние исследования показали повышение симпатической нервной деятельности [19], с нарушениями вегетативной нервной деятельности, связанной со степенью тяжести ЛГ [155, 156]. Возможно, имеется снижение окисления мышечных волокон, истощение митохондрий в скелетных мышцах [155]. Это может быть объяснено скелетной мышечной атрофией вследствие хронической низкой тканевой SO2. Ряд исследований показали значимость скелетномышечной дисфункции у пациентов с ЛАГ [139, 168]. Однако, эти ли нарушения, найденные при системной эндотелиальной дисфункции, влияют на течение заболевания ЛГ либо являются следствием этого заболевания пока не известно. Можно говорить о наличии недостоверного тренда в группе ЛАГ-ВПС к увеличению амплитуды эндотелиальных и нейрогенных вазомоций. Совокупное действие всех трех тонус формирующих механизмов (эндотелиальный, нейрогенный, миогенный) приводит к достоверному (р 0,05) увеличению амплитуды пульсовых колебаний кровотока (Ас) и относительно группы ХТЭЛГ, ИЛГ, здоровых лиц. Увеличение амплитуды пульсовых колебаний (Ас) свидетельствует о повышении притока артериальной крови в МЦР, и опосредовано дает возможность оценивать состояние тонуса и величины просвета более крупных ( 30 мкм), глубже расположенных артериол. Итоговый результат – механизм компенсации, заключающийся в увеличении объема притекающей артериальной крови в обменное звено, что позволяет в условиях гипоксии поддерживать тканевой гомеостаз на должном уровне. Если увеличивается приток, должен увеличиваться и отток. И здесь мы получили вполне закономерное достоверное (р 0,05) увеличение амплитуды респираторно обусловленных колебаний кровотока (Ав) в группе ЛАГ-ВПС, как и в общей группе ЛГ, которыей отражает степень венулярного полнокровия [152].
При анализе данных ЛДФ с функциональными пробами, разделив пациентов ЛГ на этиопатогенетически разные группы, мы выявили, что на фоне более благополучного исходного состояния (снижение тонуса прекапиллярных артериол) у больных ЛАГ-ВПС отмечается достоверное уменьшение дилататорного резерва МЦР в ответ на постокклюзионную реактивную гиперемию, а в группах ИЛГ и здоровых добровольцев – дилататорный резерв в ответ на продукты ишемического метаболизма и гемодинамические сдвиги в процессе постокклюзионной реактивной гиперемии сохранен [151]. Можно предположить, что возможности дилататорного резерва лимитируется степенью венулярного полнокровия (высокой при ЛАГ-ВПС и более низкой при ИЛГ и у группы контроля), хотя достоверных взаимосвязей между данными параметрами мы не обнаружили [152].
При изучении особенностей нейрогуморального статуса выявлены более высокие достоверные показатели уровня NT-proBNP в группе ЛАГ-ВПС, и с тенденцией к достоверности в группе ИЛГ, в сравнении с группами ХТЭЛГ и ЛАГ-СЗСТ. NT-proBNP является положительно зарекомендовавшим себя маркером тяжести течения ЛГ, чувствительным параметром для оценки выживаемости пациентов с различными формами ЛГ и их ответа на проводимую патогенетическую терапию [121, 122, 127]. Более высокие значимые показатели уровня NT-proBNP в группе ЛАГ-ВПС закономерно обусловлены достоверным более высоким уровнем СДЛА как по данным трансторакальной ЭхоКГ, так при КПОС у этой группы пациентов. У пациентов с ЛАГ-ВПС повышена концентрация тромбоксана В2 при нормальных значениях уровня 6-кето-ПгF1 в крови в сравнении с другими группами, что совпадает с литературными данными [131,132], при неизмененном уровне NO.
Параметр ПЗ, отражающий степень гидратации интерстициального пространства, и косвенно, состояние обменных процессов в МЦР, при ККС значимо не отличался от других групп, но при этом были выявлены значимые корреляции умеренной силы с тенденцией к достоверности между размером перикапиллярной зоны и показателями ЛДФ: М (r=0,37, p=0,07), Ав (r=0,40, p=0,04); параметрами ЭХОКГ: объемом ПП (r=0,61, p=0,002), ПЗР ПЖ (r=0,46, p=0,02); параметрами КПОС: СВ (r=0,38, p=0,08), СИ (r=0,39, p=0,08), УО (r=0,47, p=0,03).