Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1 Современные представления о идиопатической легочной гипертензии 11
1.1.1 Идиопатическая легочная гипертензия: эпидемиология, клиническая характеристика и прогноз 11
1.1.2 Патогенез ИЛГ 13
1.1.3 Клиническая картина у пациентов с ИЛГ 17
1.2 Диагностика ИЛГ 20
1.2.1 Общие принципы диагностики и диагностический алгоритм ИЛГ 20
1.2.2 Электрокардиография 23
1.2.3 Холтеровское мониторирование ЭКГ 25
1.2.4 Эхокардиография 26
1.2.5 МСКТ сердца 27
1.2.6 Перфузионная и вентиляционная сцинтиграфия легких 28
1.2.7 Нагрузочные тесты 30
1.2.8 Перфузионная ОЭКТ миокарда 32
1.2.9 Катетеризация правых отделов сердца 34
1.2.10 Комплексная оценка прогноза у пациентов с ИЛГ 34
1.3 Подходы к лечению ИЛГ 36
1.3.1 Цели лечения, общие меры и поддерживающая терапия 36
1.3.2 ЛАГ-специфическая терапия 37
1.3.3 Возможности применения триметазидина при ИЛГ 40
Глава II. Материал и методы исследования 44
2.1 Материал и дизайн исследования 44
2.2 Клинические методы исследования 48
2.3 Стандартные инструментальные методы 50
2.4 Катетеризация правых отделов сердца 52
2.5 Проба с физической нагрузкой (велоэргометрия). 53
2.6 Перфузионная оэкт миокарда с 99MТС-МИБИ 54
2.6.1 Протокол выполнения ОЭКТ миокарда 54
2.6.2 Количественная обработка данных ОЭКТ миокарда 55
2.7 Статистическая обработка 56
Глава III. Результаты 57
3.1 Особенности клинико-функционального статуса и результатов инструментальных методов исследования у пациентов с ИЛГ в зависимости от наличия болевого синдрома в груди 57
3.1.1 Клинико-функциональный статус 57
3.1.2 Оценка качества жизни 59
3.1.3 Данные инструментальных методов 60
3.2 Особенности перфузии миокарда ЛЖ и ПЖ по данным ОЭКТ миокарда с 99MTC-МИБИ в покое и после нагрузочной пробы у пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди 65
3.2.1 Данные ВЭМ 65
3.2.2 Данные перфузионной ОЭКТ миокарда 66
3.3 Сопоставление параметров клинико-функционального и гемодинамического статуса, ремоделирования сердца с данными перфузионной ОЭКТ с 99MTC-МИБИ с нагрузочной пробой 68
3.4 Результаты 24-недельной терапии триметазидином у пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди 73
3.4.1 Динамика клинико-функционального статуса 73
3.4.2 Динамика показателей качества жизни 74
3.4.3 Динамика результатов инструментальных исследований 77
3.5 Взаимосвязь динамики состояния перфузии миокарда с показателями клинико-функционального статуса и инструментальных данных в исследуемой группе пациентов в результате 24-недельной терапии триметазидином 80
3.6 Клинический пример 83
Глава IV. Обсуждение 87
4.1 Предпосылки к исследованию 87
4.2 Клиническая характеристика пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди 89
4.3 Данные инструментальных методов у пациентов с ИЛГ в зависимости от наличия или отсутствия болевого синдрома в груди 91
4.4 Особенности перфузии миокарда по данным ОЭКТ миокарда у пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди 92
4.5 Влияние терапии триметазидином на клинико-функциональный статус и данные инструментальных исследований у больных ИЛГ с болевым синдромом в груди 96
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Патогенез ИЛГ
- Данные инструментальных методов
- Клинический пример
- Влияние терапии триметазидином на клинико-функциональный статус и данные инструментальных исследований у больных ИЛГ с болевым синдромом в груди
Патогенез ИЛГ
ИЛГ впервые описана в 1865 г. (J. Klob) на аутопсийном материале.
Увеличение массы интимы легочной артерии было объяснено пролиферацией клеток интимы и псевдомембранозным фиброзом ткани [26]. С современных позиций патогенез ИЛГ не противоречит истории, ИЛГ – заболевание мелких ЛА, вследствие их спазма, пролиферации эндотелия и ГМК стенок артерий, локальных тромбозов, с последующим повышением ЛСС [27].
Одним из механизмов патогенеза ИЛГ является дисфункция эндотелия, которая приводит к увеличенной продукции активных сосудистых медиаторов, таких как эндотелин-1 и тромбоксан А2, имеющих сосудосуживающий и митогенный эффект. Известна роль оксида азота (NO) в регуляции вазального тонуса, обладающего вазодилатирующим и антипролиферативным эффектами [28-30]. Использование ингибиторов оксида азота приводит к стойкому сужению легочных сосудов [31]. При ЛГ отмечено нарушение выработки эндотелиального NO и простациклина, что ведет к хронической вазоконстрикции, пролиферации, образованию микротромбов внутри сосудов [32]. Устойчивая вазоконстрикция, нарушение баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными веществами, сужение просветов, в том числе за счет тромбозов in situ, ведет к утолщению легочных артерий, возникающему за счет фиброза интимы, а также гипертрофии медии вследствие пролиферацией ГМК, что в свою очередь ведет к стойкому повышению давления в ЛА и повышению ЛСС [20].
При повреждении клеток эндотелия происходит перемещение гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Высвобожденные вазоактивные медиаторы способствует дальнейшему развитию локального тромбоза, изменяя антикоагулянтный статус сосудистого русла легких (удерживаемый за счет адекватной продукции простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена), в прокоагулянтный.
Прогрессирующее ремоделирование легочных сосудов, нарастание сосудистой обструкции и облитерации формируется “порочный круг“ (рис. 1) [33, 34]. Патологический процесс захватывает всю стенку сосудов стенки и несколько видов клеточных элементов – фибробласты, эндотелиальные клетки и ГМК [35]. Прогрессирование патологических процессов в сосудах легких вызывает увеличение легочного сосудистого сопротивления, перегрузку правого желудочка и декомпенсации его функции. В норме форма ПЖ напоминает полумесяц, при этом размеры ПЖ меньше, нежели размеры ЛЖ, стенка ПЖ тоньше по сравнению с ЛЖ. При ИЛГ происходит выраженное ремоделирование сердца (рис. 2). На первом этапе ремоделирования, в ответ на повышение давления в малом круге кровообращения, возникает концентрическая гипертрофия ПЖ, далее происходит компенсация за счет увеличения сократимости и незначительного расширения полости ПЖ, при этом сохраняется его систолическая и диастолическая функция. При СДЛА более 50-60 мм рт.ст. возникает патологическое ремоделирование, характеризующееся эксцентрической гипертрофией ПЖ. При этом его размеры начинают преобладать над ЛЖ, МЖП уплощается, ПЖ приобретает сферичную форму, ухудшается его систолическая и диастолическая функция [36]. Данные изменения приводят к снижению УО ПЖ, нарастании давления в малом круге, а впоследствии в правых отделах сердца.
Гипертрофия ПЖ с утолщением МЖП приводит к сдавлению полости ЛЖ, из-за чего снижается наполнение ЛЖ и как следствие сопровождается снижением системного давления и нарушением систолического межжелудочкового взаимодействия. Наиболее характерно уменьшение УО ЛЖ, что приводит к снижению СВ ЛЖ без снижения ФВ ЛЖ. Это в свою очередь ведет к нарушению нормальной систолической деформации миокарда ЛЖ, которое ассоциируется с ранней смертностью [38].
Учитывая ранее описанные изменения, важна ранняя диагностика, скрининговые методы, внимание к оценке функциональной способности желудочков сердца. При установлении диагноза, у многих пациентов имеются значительно расширенные правые камеры сердца, выраженная гипертрофия стенки ПЖ, при этом перегрузка давлением ПЖ приводит к смещению МЖП, ее парадоксальному движению [3]. В экспериментальных работах на собаках, было показано, как при перегрузке давлением ПЖ снижается кровоток по МЖП [39].
Ранее считалось, что при отсутствии значимого атеросклеротического коронарного поражения, развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ) ПЖ ассоциировано с выраженной гипертрофией стенки ПЖ [40]. Позднее появились результаты исследования, в котором ОИМ ПЖ был найден у 6 пациентов, умерших вследствие острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и не имеющих гипертрофию ПЖ. При этом у 5 пациентов имелось значимое стенозирующее поражение коронарного русла [41]. Описано несколько случаев выявления ОИМ ПЖ у пациентов с острой тромбоэмболией ЛА (ТЭЛА), не имеющих гипертрофию миокарда ПЖ и без гемодинамически значимых поражений коронарного русла (стенозы коронарных артерий 50%) [42]. Случаи развития ОИМ ПЖ описаны у новорожденных и младенцев при наличии перинатальной асфиксии, миокардита, легочной дисплазии и легочной артериальной гипертензии новорожденных [43].
Данные инструментальных методов
По данным рентгенографии органов грудной клетки у подавляющего большинства пациентов выявлялись признаки высокой ИЛГ: выбухание II дуги по левому контуру в ПП, расширение тени ПЖ, расширение корня правого корня, расширение обоих легочных артерий (табл. 14). У пациентов группы 1 отмечалось более выраженное расширение нисходящей ветви правой ЛА (p=0.09), а также левой ЛА (p=0.02). Других достоверных различий между группами выявлено не было.
При анализе ЭКГ-картины у всех пациентов регистрировались признаки гипертрофии правых отделов сердца. У 25 (69,4%) больных отмечалось отклонение электрической оси сердца вправо, среднее произведение RV+SV – 12,6±6,3 мм, среднее значение высоты R в отведении V1 – 6,5 ± 4,5 мм, у 36,1% больных отмечалась блокада правой ножки пучка Гиса.
При ХМ ЭКГ у всех пациентов был зарегистрирован синусовый ритм. Несмотря на жалобы на сердцебиение у 18 (50%) пациентов, значимые нарушения ритма у них не выявлялись (табл. 15). У 8 (22.2%) пациентов группы 1 и у 1 (2,6%) пациента группы 2 отмечались изменения конечной части желудочкового комплекса: горизонтальные или косонисходящие депрессии сегмента ST 1.5 мм (максимальное значение – 4,4 мм), преимущественно в отведениях V4-6, которые были трактованы как ишемические. Различия в частоте выявления этих изменений в двух группах были достоверными (p=0.03). У пациентов группы 1 отмечались несколько более высокие значения средней ЧСС (71,7 ± 7,5 против 68,4 ± 6,7 уд/мин, p=0.05).
При проведении ЭхоКГ у всех пациентов СДЛА (расчетное) составило 73,5 ± 23,8 мм рт. ст., что значительно превышает нормальные значения. При этом в группе 1 СДЛА было достоверно выше, чем в группе 2 (78,3 ± 21,9 и 67,9 ± 21,1 мм рт.ст., соответственно, р=0.04, табл. 16). В обеих группах отмечались дилатация ПП и ПЖ (ПЗР ПЖ в среднем составил 3,4 ± 0,7 см, площадь ПП 20,5 ± 6,3 см2), а также расширение ствола ЛА (3,4 ± 0,6 см).
По данным спирометрии, жизненная емкость легких и показатели проходимости дыхательных путей находились в пределах возрастной нормы у 72 (97,3%) пациентов (табл. 17).
КПОС была выполнена 22 пациентам из группы 1 (в т.ч. 10 – с ОФП), 18 пациентам из группы 2 (в т.ч. 7 – с ОФП). Результаты приведены в табл. 18.
СДЛА по данным КПОС (как и по данным ЭхоКГ) у пациентов группы 1 было выше, чем в группе 2. Однако различия между параметрами КПОС в двух группах не достигали критериев достоверности ввиду малого объема выборки.
Таким образом, при анализе клинико-функционального статуса и результатов инструментальных методов исследования у пациентов с ИЛГ в зависимости от наличия или отсутствия болевого синдрома в груди, отмечено, что пациенты с болевым синдромом характеризуются более давним сроком ЛГ, худшими показателями качества жизни, в том числе как физическим компонент здоровья (PH), так и психологическим компонентом здоровья (MH) по данным опросника SF-36. Пациенты с болевым синдромом чаще имели III ФК ХСН, меньшую дистанцию в Т6МХ, более высокие значения СДЛА по данным ЭхоКГ и КПОС.
Клинический пример
Для иллюстрации влияния 24-недельной терапии триметазидином на клиническое состояние пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди приводим клинический случай.
Пациентка Ш. 55 лет была госпитализирована в ИКК им. А.Л. Мясникова в мае 2016 года с диагнозом: ИЛГ, ФК III-IV (ВОЗ). Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана 2-3 степени, клапана ЛА 1-2 степени. ХСН IIА стадии.
При поступлении пациентка предъявляла жалобы на одышку при минимальной физической нагрузке; нехватку воздуха в покое; на головную боль; головокружение (периодическое); периодические колющие боли и чувство дискомфорта за грудиной, слева от грудины, возникающие как в покое, так и при физической нагрузке; отеки нижних конечностей до средней-верхней трети голеней. Из анамнеза известно, что с 2002 года отмечает постепенное снижение толерантности к физической нагрузке, появление жалоб на нехватку воздуха при ранее хорошо переносимой физической нагрузке. Не обследовалась. С января 2014 года отметила прогрессирование состояния в виде нарастания одышки, появления колющих болей в области сердца. В апреле 2014 в поликлинике по месту жительства при ЭхоКГ: повышенное давление в легочной артерии – 117 мм рт.ст. Диагноз ИЛГ подтвержден в апреле 2015 г. Пациентке была инициирована терапия риоцигуатом в дозе 7,5 мг в сутки и илопростом 20 мкг, по 1/2 ампулы (10 мкг) 6 раз в сутки.
На момент поступления: состояние пациентки средней тяжести. Отмечается гиперемия щек, синюшность тыльной и ладонной поверхности кистей, ногтевого ложа. Пальцы по типу барабанных палочек, ногтевое ложе по типу часовых стекол; Слизистые оболочки: бледно-синюшные; подкожно-жировой слой развит умеренно; отеки голеней до верхней трети. Частота дыхательных движений: 14 в 1 мин. Акцент 2 тона над легочными артериями, мягкий систолический шум в точке Боткина-Эрба. ЧСС 75 уд/мин, АД - 120/90 мм рт.ст, ИМТ=26.
Терапию риоцигуатом в дозе 7,5 мг в сутки и илопростом 20 мкг, по 1/2 ампулы (10 мкг) 6 раз в сутки пациентка получала в течении 6 месяцев, после чего была рандомизирована в группу терапии триметазидином 35 мг 2 раза в сутки. К 6 месяцу наблюдения у пациентки отсутствовали жалобы на боли в области сердца, перестали беспокоить головные боли и головокружения. По данным рентгенографии грудной клетки – КТИ 62%, индекс Мура – 41%, индекс Люпи 37%, без динамики от исходных показателей. В дистанции Т6МХ пройденная дистанция оставалась на прежнем уровне 330 м, одышка по шкале Борга сохранялась прежняя – 4. По данным ЭхоКГ все показатели сохранялись стабильными кроме показателя площади ПП, которое увеличилось с 33,5 см2 до 37 см2. Уровень СДЛА оставался прежним 108 мм рт ст. По данным ХМ-ЭКГ сократилось количество наджелудочковых экстрасистол с 892 до 522. При проведении нагрузочной пробы ВЭМ отмечалась положительная динамика в виде увеличения времени работы с 4,3 мин до 12,4 мин. Увеличилась переносимая нагрузка до 75 Вт. Параметры перфузионной ОЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ также не претерпели изменений, результаты приведены на рис 18.
При сравнении параметров опросника качества жизни SF-36 до и после 24 недельного приема триметазидина отмечалась положительная динамика по следующим показателям: ролевое функционирование (физическое состояние, RP) с 25 до 50 баллов; интенсивность боли (BP) с 32 до 64 баллов, жизненная активность (VT) – с 50 до 70 баллов, психическое здоровье (MH) – с 72 до 92 баллов (рис. 19).
Терапия триметазидином как дополнение к основной ЛАГ-специфической терапии в дозе 70 мг/сут. у пациентки с ИЛГ привела к улучшению переносимости болевого синдрома, улучшению качества жизни пациентки, что привело к повышению ее выносливости и толерантности к физической нагрузке.
Итак, при сопоставлении динамики параметров перфузионной ОЭКТ миокарда между собой у пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди, выявлена корреляция между увеличением ПЖ и усугублением нарушений перфузии ЛЖ, уменьшением ФВ ЛЖ, увеличением параметра LHR при нагрузке. Увеличение СДЛА имеет корреляцию с увеличением RV/LV. Средняя ЧСС увеличивалась у пациентов с ухудшением параметров перфузии ЛЖ, двойное произведение при ВЭМ увеличивалось при увеличении ФВ ПЖ. Выявлены корреляционные связи между улучшением физического компонента здоровья по опроснику SF-36 и улучшением перфузии ЛЖ, увеличением ФВ ЛЖ, уменьшением КДО и КСО ПЖ, уменьшением показателя RV/LV, уменьшением СДЛА и ДЗЛА по данным ЭхоКГ.
Влияние терапии триметазидином на клинико-функциональный статус и данные инструментальных исследований у больных ИЛГ с болевым синдромом в груди
У пациентов группы T+, принимавших триметазидин в течение 6 месяцев, отмечалось снижение частоты появления болевого синдрома в груди (с 100% до 68,8%). Изменения частоты других симптомов в группах были недостоверными. В обеих группах отмечалось небольшое увеличение дистанции при Т6МХ, не достигшее критериев достоверности, без изменений степени выраженности одышки по Боргу. Уменьшение частоты болевого синдрома сказалось на повторных результатах опросника SF-36: в группе T+ выявлено достоверное улучшение показателей общего здоровья, физического функционирования, ролевого функционирования, шкалы боли и жизненной активности. В итоге интегральный балл Физического компонента здоровья достоверно увеличился в группе T+, в то время как в группе T– аналогичного прироста не отмечено. Указанные изменения субъективного восприятия своего заболевания произошли на фоне отсутствия какой-либо динамики параметров всех проведенных повторно инструментальных методов исследования (рентгенография, ЭхоКГ, ВЭМ, перфузионной ОЭКТ), за исключением снижения частоты выявления ишемических изменений при ХМ ЭКГ (с 25% до 0% в группе T+).
При сопоставлении динамики параметров перфузионной ОЭКТ миокарда между собой, отмечалось, что увеличение ПЖ сопряжено с усугублением нарушений перфузии ЛЖ, уменьшением ФВ ЛЖ, увеличением параметра LHR при нагрузке. Увеличение СДЛА имело прямую связь с увеличением RV/LV. Утолщение стенок ПЖ и МЖП было связано с уменьшением ФВ ЛЖ. Средняя ЧСС увеличивалась у пациентов с ухудшением параметров перфузии ЛЖ, двойное произведение при ВЭМ увеличивалось при увеличении ФВ ПЖ.
Также выявлены корреляционные связи между улучшением физического компонента здоровья по опроснику SF-36 и улучшением перфузии ЛЖ, увеличением ФВ ЛЖ, уменьшением КДО и КСО ПЖ, уменьшением показателя RV/LV, уменьшением СДЛА и ДЗЛА по данным ЭхоКГ.
В целом, проведенное исследование позволяет сделать заключение о том, что перфузионная ОЭКТ миокарда является информативным методом оценки нарушений перфузии и функции не только ЛЖ, но и ПЖ у пациентов с ЛГ. При сопоставлении данных ОЭКТ и ЭхоКГ демонстрируется тесная связь между перфузионными и функциональными нарушениями обоих желудочков, возникающих при ЛГ. Эти нарушения приводят к субъективному усугублению тяжести заболевания, которое регистрируется с помощью опросника SF-36. Дефекты перфузии миокарда, выявляемые в МЖП у пациентов с ЛГ, по-видимому, являются характерными для данного заболевания [198]. Механизм появления этих дефектов не до конца изучен, имеется единственная зарубежная работа, в рамках которой на модели собак авторами было показано, что перегрузка ПЖ приводит к существенному снижению кровотока в МЖП [39]. Таким образом, в группе пациентов с ИЛГ и болевым синдромом в груди можно проследить ключевые патофизиологические звенья структурно-функциональных изменений в миокарде: повышение СДЛА = гипертрофия, затем дилатация ПЖ = сдавление ЛЖ с уменьшением УО ЛЖ = компрессионные дефекты перфузии МЖП = ишемия миокарда МЖП = болевой синдром в груди.
Визуализируемая ишемия перегородочной стенки ЛЖ при ЛГ имеет некоронарный генез, однако она также способна вызывать ангинозные симптомы. Такая ишемия, по-видимому, может оказаться устойчивой к классической антиишемической терапии, а ее устранение возможно только при снижении степени компрессии МЖП и обратном ремоделировании миокарда на фоне ЛАГ-специфической терапии. Так, в исследовании Oikawa et al. было продемонстрировано восстановление метаболизма глюкозы по данным ПЭТ в перегородочной зоне на фоне ЛАГ-специфической терапии [110]. Это позволяет высказать предположение, что и выявляемые при ЛГ дефекты перфузии миокарда являются обратимыми, и, следовательно, не должны трактоваться как стойкие дефекты (подразумевающие фиброз или кардиосклероз). Более того, они не должны трактоваться и как “преходящая ишемия миокарда” в классическом значении этого термина, поскольку пациенты с ЛГ, как правило, не способны выполнить нагрузку на уровне, достаточном для появления преходящей ишемии миокарда, характерной для ИБС. Усугубление дефектов перфузии МЖП на фоне нагрузочной пробы у этих пациентов можно объяснить стресс-индуцированным повышением давления в ЛА, и, как следствие, дальнейшей компрессией МЖП. Учитывая, что нами не выявлено связи между тяжестью дефектов перфузии и толщиной МЖП по данным ЭхоКГ, следует предположить, что эта компрессия не макроскопическая, а скорее микроскопическая, связанная с сдавлением мелких интрамуральных сосудов МЖП.
В нашем исследовании в обеих группах T+ и T–, в течение 6 месяцев наблюдения, не было отмечено признаков обратного ремоделирования. Это связано с тем, что в исследование были включены пациенты, уже находящиеся на подобранной ЛАГ-специфической терапии в течении длительного времени, которая вызвала ремоделирующие эффекты до начала данного исследования. Однако, отсутствие улучшения объема дефектов перфузии по данным ОЭКТ в группе Т+ сопровождалось улучшением баллов физического здоровья и качества жизни. Этот парадокс можно объяснить механизмом действия триметазидина, который при продолжающемся воздействии неблагоприятных факторов ишемии, способствует включению адаптационных механизмов.