Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия 14
1.1.1 Особенности клинического течения идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте 15
1.1.2 Сходства и различия клинических характеристик у мужчин и женщин при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте 16
1.1.3 Влияние факторов кардиометаболического риска на особенности клинического течения идиопатической гипертрофической кардиомиопатии 18
1.1.4 Спектр генетических причин, лежащих в основе идиопатической гипертрофической кардиомиопатии 20
1.1.5 Влияние полиморфных вариантов генов — модификаторов на особенности клинического течения и ремоделирования сердца при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии 23
1.2 Фенокопии гипертрофической кардиомиопатии 26
1.2.1. Болезнь Фабри 26
1.2.2. Транстиретиновый амилоидоз наследственного и ненаследственного типов 28
1.2.3. Гипертрофия левого желудочка, имитирующая гипертрофическую кардиомиопатию, при эндокринологических заболеваниях 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1 Общая характеристика пациентов и дизайн исследования 31
2.2 Клиническое обследование 33
2.3 Лабораторная диагностика 35
2.4 Инструментальные методы диагностики 36
2.5 Генетический анализ 36
2.5.1 Методика определения полиморфных вариантов генов белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы, находящегося в кластере с геном миозин-связывающего белка С, и бета тяжелой цепи миозина 37
2.5.2 Методика определения генетических вариантов в гене транстиретина 38
2.5.3 Методика определения генетических вариантов в гене альфа-галактозидазы А 38
2.5.4 Методика секвенирования нового поколения 39
2.6 Статистическая обработка данных 43
Глава 3. Результаты исследования 44
3.1 Клиническая характеристика пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте 44
3.1.1 Демографическая характеристика пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте 44
3.1.2 Характер жалоб у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте 46
3.1.3 Характер сопутствующей патологии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте 48
3.1.4 Анализ электрокардиографии и суточного мониторирования электрокардиографии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте 51
3.1.5 Анализ параметров эхокардиографии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте 56
3.2 Гендерные особенности клинического течения и ремоделирования сердца при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте 61
3.3 Результаты использования метода секвенирования нового поколения при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте 66
3.4 Внесердечные проявления при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии у женщин, ассоциированные с наличием полиморфных вариантов в гене альфа-галактозидазы А 74
3.5 Ремоделирование сердца у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте в зависимости от наличия факторов кардиометаболического риска 76
3.6 Ремоделирование сердца у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в среднем и пожилом возрасте, ассоциированное с генотипами и аллелями полиморфных вариантов генов белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы и бета тяжелой цепи миозина 77
3.7 Соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и ее фенокопий в разных возрастных группах 85
Глава 4. Обсуждение 88
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Список сокращений 106
Список литературы 108
- Спектр генетических причин, лежащих в основе идиопатической гипертрофической кардиомиопатии
- Характер сопутствующей патологии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте
- Результаты использования метода секвенирования нового поколения при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте
- Соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и ее фенокопий в разных возрастных группах
Введение к работе
Актуальность и степень разработанности темы исследования
Идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является распространенной и наиболее изученной среди кардиомиопатий, особенно у пациентов молодого и среднего возраста, но при этом группа пациентов пожилого возраста остается недостаточно охарактеризованной. Имеются лишь единичные работы, представляющие особенности клинической картины ГКМП в пожилом возрасте (Lai Z.Y., 1999; Maron B.J. et al., 2012; Maron B.J. et al., 2013), еще менее исследованными являются генетические детерминанты (Anan R. еt al., 2007; N. et al., 2015; Rubattu, S. et al., 2016; . et al., 2015) и ко-факторы (Canepa M. et al., 2013), ответственные за дебют заболевания в пожилом возрасте. При этом российская популяция пациентов с манифестацией ГКМП в пожилом возрасте до настоящего времени практически не описана.
Появились единичные сведения о том, что при дебюте ГКМП в пожилом возрасте существенно реже, чем при дебюте ГКМП в молодом возрасте, выявляют генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков саркомера (Niimura H. et al., 2002; Theis J.L. et al., 2006). В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ГКМП от 2014 года, характеризующими преимущественно пациентов молодого и среднего возраста, в 25-30% случаев генетические детерминанты ГКМП остаются не установленными (Elliott P.M. et al., 2014). У пациентов пожилого возраста генетические варианты не выявляют в еще большем проценте случаев (до 77%) (Rubattu S. et al., 2016), особенно при несемейной форме ГКМП, частота которой увеличивается с возрастом (Ingles J. et al., 2017). С этой целью для пациентов с несемейной формой ГКМП разрабатываются модели прогнозирования вероятности обнаружения генетических дефектов в 8 наиболее распространенных при ГКМП генах (Ingles J. et al., 2017). В последнее время значительный прогресс в понимании генетических причин ГКМП достигнут за счет появления нового генетического метода, известного как секвенирование нового поколения, который позволяет одномоментно провести анализ в десятках генов, ассоциированных с ГКМП и фенокопиями ГКМП (Lopes L.R. et al., 2013; Gomez J. et al., 2014; Y. et al., 2015; Rubattu, S. et al., 2016; Cecconi M. et al., 2016). В России исследование генетических вариантов, ответственных за дебют ГКМП в пожилом возрасте, при применении секвенирования нового поколения не проводилось.
В фенотипической гетерогенности ГКМП в настоящее время наряду с причинными генетическими вариантами широко обсуждается вклад факторов кардиометаболического риска (Canepa M. et al., 2013; Ommen S.R. et al., 2013; Olivotto I. et al., 2013), а также полиморфных вариантов генов-модификаторов (Lechin M. et al., 1995; Brugada R. et al., 2007; Osterop A.P. et al., 1998; Marian A.J., 2002; Wang P. et al., 2005; Buck P.C. et al., 2009; Смирнова М.Д. и соавторы, 2009; . et al., 2015; . et al., 2016). Актуальность исследования всех вышеперечисленных факторов в пожилом и среднем возрасте очевидна.
Заслуживает внимания ряд публикаций, изучающих влияние полиморфных вариантов генов, кодирующих выработку белков саркомера, в основном бета тяжелой цепи миозина (myosin heavy chain (MYH7)) и миозин-связывающего белка С (myosin-binding protein C (MYBPC3)), преимущественно у молодых пациентов, на особенности клинического течения ГКМП (Brugada R. et al., 1997; Wang P. et al., 2005; R. et al., 2011).
Опубликованы работы, описывающие вклад полиморфных вариантов в интронной и промоторной областях гена альфа — галактозидазы А (alpha-galactosidase A gene (GLA)) в развитие у пациентов внесердечных проявлений, типичных для болезни Фабри (Saifudeen Z. et al., 1995; Tanislav C. et al, 2011; Pisani A. et al., 2012; Samuelsson K. et al., 2014; Ferreira S. et al., 2015).
В последние годы проанализировано влияние полиморфных вариантов гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-kinase activating death domain-containing gene (MADD)), расположенного в кластере с геном MYBPC3, на клиническое течение у пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), обусловленной факторами
кардиометаболического риска (Wu C.K. et al., 2012). Сравнительный анализ вклада полиморфных вариантов гена MADD в особенности клинической картины и ремоделирования сердца у пациентов с идиопатической ГКМП и ГЛЖ, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением, не выполнялся.
В соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества кардиологов от 2014 года принято выделять 2 основные группы ГКМП: идиопатическую ГКМП и фенокопии ГКМП. Наиболее частой причиной ГКМП является идиопатическая ГКМП. Фенокопии ГКМП обусловлены генетической патологией, включая наследственные метаболические и нейромышечные заболевания, генетические синдромы, и негенетическими причинами, например, AL-амилоидозом и транстиретиновым амилоидозом, вызванным конформационными изменениями белка транстиретина «дикого» типа (Elliott P.M. et al., 2014).
Все вышесказанное и предопределило постановку следующей цели:
Цель исследования
Установить особенности клинического течения, гендерные отличия, роль факторов кардиометаболического риска и генетические детерминанты идиопатической гипертрофической кардиомиопатии у пациентов пожилого возраста.
Задачи исследования
-
Изучить особенности клинического течения, гендерные отличия, структурные изменения миокарда, состояние внутрисердечной гемодинамики, факторы кардиометаболического риска у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте.
-
Исследовать генетические детерминанты у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте при применении секвенирования нового поколения.
3. Оценить вклад полиморфных вариантов гена альфа-галактозидазы А в особенности
внесердечных проявлений при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии у женщин.
4. Выявить особенности ремоделирования сердца у пациентов с идиопатической
гипертрофической кардиомиопатией в пожилом и среднем возрасте, имеющих различные
генотипы полиморфных вариантов генов белка домена смерти митоген-активируемой
протеинкиназы и бета тяжелой цепи миозина.
5. Определить соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и фенокопий
гипертрофической кардиомиопатии, а также установить этиологическую структуру фенокопий
гипертрофической кардиомиопатии у пациентов пожилого возраста.
Научная новизна
У пациентов Северо-Западного региона Российской Федерации при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии с манифестацией клинических проявлений в пожилом возрасте обнаружены генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков саркомера, Z-диска, цитоскелета и ионных каналов.
Установлена ассоциация генотипа ТТ и аллеля Т полиморфных вариантов rs10838692 и rs2290149 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы с гипертрофией миокарда у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в среднем и пожилом возрасте. Продемонстрирована ассоциация аллеля Т полиморфного варианта rs2290149 и генотипа ТТ и аллеля Т полиморфного варианта rs10838692 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы с гипертрофией миокарда у пациентов с гипертрофией левого желудочка, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением, в среднем и пожилом возрасте.
Показано, что одновременное носительство генотипа ТТ и аллеля Т полиморфных вариантов rs10838692 и rs2290149 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в среднем и пожилом возрасте встречается чаще, чем в группе контроля и у пациентов с гипертрофией левого желудочка, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением.
Впервые получены данные об ассоциации полиморфных вариантов в интронных регионах в гене альфа-галактозидазы А с ангиокератомами и акропарестезиями у женщин с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией.
Теоретическая и практическая значимость работы
Высокая частота отдельных компонентов метаболического синдрома у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте диктует необходимость с молодого возраста проводить мониторинг этих показателей и своевременно осуществлять профилактику потенциально модифицируемых факторов кардиометаболического риска.
Расширены представления об особенностях ремоделирования сердца при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте. Установлена ассоциация ожирения с большей толщиной задней стенки левого желудочка. Обнаружена высокая частота симметричной формы гипертрофии левого желудочка, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с фенокопиями гипертрофической кардиомиопатии.
Определено соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и фенокопий гипертрофической кардиомиопатии у пациентов старше 60 лет. Показана высокая частота фенокопий гипертрофической кардиомиопатии, которые представлены транстиретиновым амилоидозом наследственного и ненаследственного типов, AL-амилоидозом.
Методология и методы исследования
Набор использованных методов исследования соответствует современному методическому уровню обследования кардиологических больных. Примененные методы статистической обработки данных отвечают поставленной цели и задачам исследования.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Важной особенностью клинического течения идиопатической гипертрофической
кардиомиопатии в пожилом возрасте является большая частота факторов
кардиометаболического риска. Наличие ожирения/избыточной массы тела у пациентов с
идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте ассоциировано с
большей толщиной задней стенки левого желудочка, увеличением размера левого предсердия и
конечно-диастолического размера левого желудочка.
2. Среди пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте
преобладают женщины. Женщины с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией
характеризуются более частым выявлением обструктивных форм заболевания. У мужчин с
идиопатической гипертрофической кардиомиопатией чаще регистрируются фибрилляция
предсердий, больший размер левого предсердия и конечно-диастолический размер левого
желудочка, симметричная форма гипертрофии миокарда и более низкие показатели фракции
выброса левого желудочка.
3. При идиопатической гипертрофической кардиомиопатии с манифестацией клинических
проявлений в пожилом возрасте преобладают генетические варианты в генах, кодирующих
выработку белков Z-диска, цитоскелета и ионных каналов. Соотношение генетических
вариантов в генах, кодирующих выработку белков саркомера, имеющих вероятно патогенное,
вероятно доброкачественное значения или неопределенную значимость, к генетическим
вариантам в генах, кодирующих выработку белков Z-диска, цитоскелета и ионных каналов,
имеющих неопределенную значимость, составило 1:1,7.
4. Генотип ТТ и аллель Т полиморфных вариантов rs2290149 и rs10838692 гена белка домена
смерти митоген-активируемой протеинкиназы ассоциированы с гипертрофией миокарда при
идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в среднем и пожилом возрасте. У
пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией установлена большая частота
одновременного носительства генотипа ТТ и сочетанного носительства аллеля Т полиморфных
вариантов rs10838692 и rs2290149 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы, чем в группе контроля и при гипертрофии левого желудочка, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением.
Степень достоверности и апробация результатов
Основные результаты диссертационной работы представлены в виде докладов на российских и международных научных конференциях и симпозиумах: Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2011), Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2011), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2015), Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины – возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2015), Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2017), Европейский конгресс кардиологов (Мюнхен, 2012), Европейский конгресс «Острая сердечная недостаточность» (Вена, 2015), Международный конгресс «Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и атеросклероз) (Санкт-Петербург, 2017), Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2017), Европейский конгресс кардиологов (Мюнхен, 2018). Диссертация выполнена в рамках основного плана научно-исследовательских работ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, тема №2 «Разработка новых молекулярно-генетических подходов для диагностики кардиомиопатий с целью подбора персонифицированной терапии и прогнозирования»; сроки выполнения 2015-2017 гг. и при поддержке Российского Научного Фонда, Грант № 14-15-00745-П «Изучение влияния мутаций гена десмина на функциональные и структурные особенности митохондрий, а также на процесс аутофагии в патогенезе кардиомиопатий». По результатам исследования опубликованы 11 печатных работ, из них 10 статей – в изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» Высшей Аттестационной Комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации; 33 тезиса как в российских (25), так и в зарубежных (8) сборниках трудов научных конференций.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России и в практическую работу отделения кардиологии клиники факультетской терапии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России.
Структура и объем диссертации
Спектр генетических причин, лежащих в основе идиопатической гипертрофической кардиомиопатии
Наиболее распространенной генетически опосредованной формой ГКМП является миофиламентная ГКМП, с сотнями связанных с заболеванием генетических вариантов в 9 генах, кодирующих белки, входящие в состав толстых миофиламентов саркомера (тяжелые цепи - миозина (MYH7) [42], тяжелые цепи a - миозина (MYH6), регуляторные легкие цепи миозина (MYL2) и эссенциальные легкие цепи миозина (MYL3)) [43, 44], промежуточных миофиламентов (миозин-связывающий белок C (MYBPC3) [45], и тонких миофиламентов (сердечный тропонин Т (TNNT2), -тропомиозин (TPM1) [46], сердечный тропонин I (TNNI3) [47] и актин (АКТС) [48]). Распространенность генетических вариантов в 6 наиболее распространенных миофиламент-ассоциированных генах, в настоящее время входящих в коммерчески доступный генетический тест на ГКМП, составляет от 40 до 60%, что представлено на Рисунке 1 [1].
За последние несколько лет, спектр ГКМП-ассоциированных генов расширен за пределы миофиламента и охватил дополнительно гены Z-диска [49]. Внимание исследователей было сосредоточено на кардиальном Z-диске за счет его непосредственной близости к сократительному аппарату миофиламента и его специфических структурно-функциональных отношений в цитоархитектонике, а также роли в связывании саркомеров друг с другом. В этот список были добавлены: ген LDB3 (LIM domain-binding 3), кодирующий биосинтез белков комплекса LIM domain-binding 3, ген ACTN2 (actinin, alpha 2), кодирующий альфа актинин 2 и ген VCL (vinculin), кодирующий винкулин / метавинкулин [50].
Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи в диагностике ГКМП при применении секвенирования по Сэнгеру, в 25-30% случаев генетический вариант остается не установленным [1]. J. Ingles с соавторами предположили, что пациенты с отсутствием семейного анамнеза заболевания и генетических вариантов в генах, кодирующих выработку белков саркомера, представляют подгруппу несемейной ГКМП. Несемейная ГКМП характеризуется дебютом в более старшей возрастной группе, встречается чаще у мужчин, сочетается с наличием у пациентов артериальной гипертензии, симметричной формы гипертрофии миокарда левого желудочка, доброкачественным течением заболевания. Кроме того, авторами предложены модели прогнозирования вероятности обнаружения у пациентов генетических вариантов в наиболее распространенных при ГКМП генах, которые включают оценку возраста, пола, наличие артериальной гипертензии, морфологии межжелудочковой перегородки (МЖП), соотношение толщины МЖП/ЗС ЛЖ, что представлено на Рисунке 2 [51].
Сумма баллов 2 предсказывает низкую вероятность обнаружения генетических вариантов в наиболее распространенных при идиопатической ГКМП генах [51].
Появились предположения, что спектр генетических причин, ответственных за манифестацию клинических проявлений ГКМП в молодом и пожилом возрасте, различается. При этом генетические детерминанты, ответственные за развитие заболевания в пожилом возрасте, изучены лишь на основании единичных клинических наблюдений зарубежных авторов, которые носят противоречивый характер [50, 52, 53]. Так, J.L. Theis с соавторами установили, что генетические варианты в миофиламентных генах выявляются реже у пациентов пожилого возраста, составляя только 8% случаев [50], что согласуется с данными H. Niimura с соавторами [52]. В то время как R. Anan с соавторами доказали, что генетические варианты в гене MYBPC3 часто являются причинами спорадической ГКМП, дебютирующей в среднем и пожилом возрасте [53].
В последнее время, значительный прогресс в понимании генетических причин ГКМП достигнут за счет появления нового генетического метода, известного как секвенирование нового поколения, который позволяет одномоментно провести анализ в десятках генов, ассоциированных с кардиомиопатиями. Согласно критериям Американского общества медицинской генетики от 2015 года, генетические варианты, выявленные при секвенировании нового поколения, имеют патогенное, вероятно патогенное, доброкачественное, вероятно доброкачественное или неопределенное значения [54].
Секвенирование нового поколения успешно применяется для диагностики генетических причин ГКМП преимущественно в молодом и среднем возрасте [55-61]. При этом работ, посвященных изучению генетических детерминант ГКМП при применении секвенирования нового поколения в пожилом возрасте, явно недостаточно [62].
Таким образом, остается открытым вопрос о том, различаются ли гены, ответственные за дебют ГКМП, в разных возрастных группах? Какие генетические и негенетические факторы, в том числе потенциально модифицируемые, могут влиять на течение ГКМП в пожилом возрасте?
Характер сопутствующей патологии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте
Характер коморбидной патологии у пациентов с идиопатической ГКМП в разных возрастных группах представлен в Таблице 5.
Проанализирована частота МС у пациентов с идиопатической ГКМП в пожилом возрасте. Для этого использованы критерии ATP III, IDF и JIS. Применяя критерии IDF и JIS получены одинаковые показатели, в связи с чем для дальнейшего анализа выбраны последние критерии JIS от 2009 года.
Несмотря на большую частоту отдельных факторов кардиометаболического риска у пациентов с ГКМП в пожилом возрасте, «полный» МС выявлен только в 3% случаев. У пациентов с ГКМП наиболее часто имеется один или два компонента МС, которые составили 26% и 32%, соответственно, что представлено на Рисунке 6.
У пациентов с идиопатической ГКМП в среднем и пожилом возрасте имеется сопоставимая частота факторов кардиометаболического риска. Однако, у пациентов с идиопатической ГКМП в среднем возрасте достоверные различия получены в меньшей встречаемости артериальной гипертензии, чем у пациентов в пожилом возрасте (74% и 91%, соответственно; р=0,01). Ожирение или избыточная масса тела обнаружены у 75% пациентов с идиопатической ГКМП в среднем возрасте, при этом, у 33% имеется ожирение, у 42% - избыточная масса тела (р=0,54 и р=0,51, соответственно). У пациентов с идиопатической ГКМП в среднем возрасте сахарный диабет 2 типа установлен у 19% пациентов (р=0,11), дислипидемия - в 73% наблюдений (р=0,40).
Среди пациентов с ГКМП в молодом возрасте отмечается статистически значимо меньшая частота факторов кардиометаболического риска, чем у пациентов с ГКМП в пожилом возрасте. Так, артериальная гипертензия установлена только у 36% пациентов (р=0,01), ожирение у 18% и избыточная масса тела у 21% (р=0,01 и р=0,02, соответственно), сахарный диабет 2 типа — у 8% (р=0,01) и дислипидемия — у 50% (р=0,02) пациентов с идиопатической ГКМП в молодом возрасте, чем у пациентов с ГКМП в пожилом возрасте.
ИБС подтверждена у 28 % пациентов с идиопатической ГКМП в пожилом возрасте результатами коронароангиографии и у 22% пациентов - при проведении велоэргометрии или трэдмил теста без последующего выполнения коронароангиографии. ИБС достоверно чаще встречается у пациентов пожилого возраста, чем в группе пациентов среднего и молодого возраста (р=0,01). Гемодинамически значимые стенозы, потребовавшие хирургического вмешательства, обнаружены в группе пациентов с ГКМП в пожилом возрасте в 12% случаев, при этом в 5% осуществлено аортокоронарное шунтирование и в 7% - стентирование коронарных артерий, что статистически значимо отличается от частоты реваскуляризации у пациентов с ГКМП в молодом возрасте (р=0,03) и сопоставимо с аналогичным показателем у пациентов с ГКМП в среднем возрасте (р=0,14). У 20% пациентов с ГКМП в пожилом возрасте в анамнезе имеются указания на перенесенный острый инфаркт миокарда.
У пациентов с ГКМП в среднем возрасте ИБС подтверждена данными коронароангиографии у 14% пациентов, у 8% - только результатами нагрузочных проб. Реваскуляризация миокарда выполнена в указанной группе в 6% случаев, в 5% - аортокоронарное шунтирование, в 1% - стентирование коронарных артерий.
Ранее перенесенный инфаркт миокарда имелся у 10% пациентов с ГКМП в среднем возрасте.
ИБС заподозрена у 13% пациентов с ГКМП в молодом возрасте по данным нагрузочных проб, рекомендовано выполнение коронароангиографии. Случаи острого инфаркта миокарда в анамнезе зарегистрированы не были. Реваскуляризация миокарда в данной возрастной группе не проводилась.
Ухудшение в течении сопутствующей патологии являлось причиной обращения за амбулаторной или стационарной медицинской помощью в 81 % случаев в группе пациентов с идиопатической ГКМП в пожилом возрасте.
Резюме
У пациентов с идиопатической ГКМП в пожилом возрасте отмечается большая частота артериальной гипертензии, чем у пациентов с ГКМП в среднем и молодом возрасте, и ожирения/избыточной массы тела, сахарного диабета и дислипидемии, чем у пациентов с ГКМП в молодом возрасте. У пациентов с ГКМП в пожилом возрасте наличие ожирения сочетается с большей встречаемостью других компонентов метаболического синдрома: артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии, при этом «полный» МС установлен только в 3% случаев. ИБС также превалирует в группе пациентов пожилого возраста. Реваскуляризация миокарда выполнена у пациентов с идиопатической ГКМП в пожилом возрасте чаще, чем в молодом возрасте.
Результаты использования метода секвенирования нового поколения при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте
С целью установления генотип — фенотипических корреляций были отобраны 17 пациентов с ГКМП в пожилом возрасте для проведения секвенирования нового поколения: 12 - с дебютом ГКМП в пожилом возрасте, 4 -с выявлением ГКМП в среднем возрасте (бессимптомное течение) и манифестацией клинических проявлений в пожилом возрасте, 1 — с обнаружением ГКМП в молодом возрасте (бессимптомное течение) и развитием клинической картины заболевания в пожилом возрасте.
Пациентам с несемейной ГКМП выполнена оценка вероятности обнаружения генетических вариантов при проведении секвенирования по Сэнгеру по шкале прогнозирования риска - Toronto [51]. Возраст выявления ГКМП, вариант ремоделирования сердца, особенности врачебной тактики и прогностический индекс Торонто у обследованных пациентов представлены в Таблице 12.
Из 12 пациентов с дебютом ГКМП в пожилом возрасте у 1 пациентки имело место изменение ремоделирования сердца в виде перехода необструктивной формы ГКМП в ГКМП со срединно-желудочковой обструкцией и развитием апикальной аневризмы, у 5 пациентов — апикальная ГКМП и у 6 пациентов -ГКМП с обструкцией ВТЛЖ.
При выявлении бессимптомной ГКМП в среднем возрасте и манифестации клинических проявлений заболевания в пожилом возрасте у 2 пациентов имела место апикальная форма ГКМП, у 1 пациентки — обструктивная форма ГКМП и в 1 случае — акромегалическая кардиомиопатия, имитирующая ГКМП с обструкцией ВТЛЖ.
У 1 пациентки ГКМП обнаружена в молодом возрасте, характеризовалась длительным бессимптомным течением и манифестация заболевания наступила в пожилом возрасте в связи с развитием дилатационной фазы ГКМП, послужившей причиной смерти от прогрессирующей хронической сердечной недостаточности. В соответствии с прогностическим индексом Торонто у 15 пациентов установлена низкая вероятность обнаружения генетических вариантов при проведении секвенирования по Сэнгеру. В двух случаях имели место семейные формы ГКМП, при которых расчет прогностического индекса Торонто невозможен.
Для уточнения причинного генетического дефекта пациентам выполнено секвенирование нового поколения с одновременным анализом 108 генов, ассоциированных с кардиомиопатиями и нарушениями ритма.
Результаты использования метода секвенирования нового поколения у пациентов с идиопатической ГКМП с манифестацией клинических проявлений в пожилом возрасте представлены в Таблице 13.
Примечание: ABCC9 - ATP-binding cassette, sub-family C member 9 (АТФ-связывающий кассетный транспортер С9), LDB3 - LIM domain binding 3 (белки комплекса LIM domain-binding 3), VCL – vinculin (винкулин), HCN4 potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4 (активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотид-зависимые калиевые каналы), ТNN T2 — troponin T2 (тропонин Т2), LAMA – laminin (ламинин), MYH7 — myosin heavy chain (бета тяжелые цепи миозина), PKP2 — plakophilin-2 (плакофиллин-2), DSC2 — desmocollin-2 (десмоколлин-2), TTN — titin (тайтин), KCNH2 — potassium voltage-gated channel, subfamily H, member 2 (калиевый канал 2), MYOZ2 — myozenin-2 (миозенин 2), MYH6 — myosin heavy chain 6 (альфа тяжелые цепи миозина), SCN5A — sodium channel, voltage-gated, type V, alpha polypeptide (натриевый канал сердца, тип V, альфа субъединица), Exac – Exome Aggregation Consortium – популяционная база данных, Chr – хромосома.
По результатам проведенного исследования генетические варианты идентифицированы у 12 пациентов. В соответствии с рекомендациями Американского колледжа медицинской генетики [54] в 2 случаях установлены вероятно патогенные генетические варианты, в 1 наблюдении — вероятно доброкачественный и у 9 пациентов — генетические варианты неопределенного значения.
У большинства пациентов пожилого возраста с идиопатической ГКМП (n=5 (29%)) выявлены генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков цитоскелета, Z-диска или ионных каналов: ABCC9, LDB3, PKP2, KCNH2, MYOZ2. У всех пациентов были обнаружены генетические варианты, имеющие неопределенную значимость (Таблица 13).
Генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков саркомера (MYH7) установлены в 3 случаях (18%), при этом в одном наблюдении имел место генетический вариант неопределенного значения, у двух пациентов — вероятно патогенные генетические варианты.
В четырех случаях выявлены двойные генетические варианты - VCL и HCN4, TNN T2 и LAMA, DSC2 и TTN, MYH6 и SCN5A, имеющие в трех случаях неопределенную значимость и у одного пациента — вероятно доброкачественное значение. Приводим клинические наблюдения, подтверждающее значимость выявленных генетических вариантов в клинической манифестации ГКМП в пожилом возрасте.
Так, в клиническом случае № 2 при проведении секвенирования нового поколения выявлен генетический вариант в гене, кодирующем выработку белка Z-диска - LDB3 Q517P (rs138951890). Диагноз ГКМП впервые установлен пациентке в возрасте 67 лет по факту впервые выявленных типичных изменений по ЭКГ и эхокардиографии, которые были зарегистрированы при очередном визите к врачу по поводу коррекции артериальной гипертензии. ЭКГ пациентки представлена на Рисунке 11.
ЭКГ пациентки №2 На ЭКГ выявлены: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 61 в минуту, признаки ГЛЖ, изменение процессов реполяризации в передне-перегородочных и боковых отделах ЛЖ, характерные для ГКМП. По данным эхокардиографии отмечается в динамике нарастание толщины стенок ЛЖ (толщины срединного и верхушечного сегментов до 24 мм) и ИММ ЛЖ (187г/м2 206 г/м2), увеличение ЛП (42,6 мм 47 мм), изменение варианта ремоделирования сердца от преимущественного утолщения срединного сегмента ЛЖ к присоединению гипертрофии верхушки сердца. Ретроспективный анализ результатов инструментальных методов исследования позволил выявить признаки ГЛЖ на ЭКГ в возрасте 45 лет при отсутствии у пациентки артериальной гипертензии. Известно, что пациентка с 54 лет страдает гипертонической болезнью (максимальные цифры артериального давления 160/100 мм рт ст), назначенную гипотензивную терапию принимает регулярно. Таким образом, степень выраженности гипертрофии миокарда по данным эхокардиографического исследования не соответствует длительности и тяжести гипертонической болезни. Обращает внимание наличие ГКМП у матери пациентки, с дебютом клинических проявлений в возрасте старше 80 лет с доброкачественным течением заболевания, у сына пациентки на данный момент (45 лет) имеют место пароксизмальные нарушения ритма и отсутствуют классические признаки ГКМП. У матери и сына пациентки при проведении генетического исследования также установлен генетический вариант - LDB3 Q517P (rs138951890).
В клиническом наблюдении №17 у пациентки с развитием дилатационной фазы ГКМП обнаружены при проведении секвенирования нового поколения и подтверждены секвенированием по Сэнгеру генетические варианты неопределенного значения в генах, кодирующих выработку белков саркомера и ионного канала: MYH6 N1367K и SCN5A A1221V. При этом известно, что у пациентки ГКМП выявлена в молодом возрасте при проведении обследования в связи с установленной ГКМП у одного из сыновей пациентки и характеризовалась бессимптомным течением заболевания.
На снятой ЭКГ выявлены признаки, свидетельствующие о перенесенном инфаркте миокарда неизвестной давности II типа с участием коронарогенных и некоронарогенных механизмов, что представлено на Рисунке 12. По данным эхокардиографического исследования отмечается прогрессирующее истончение стенок МЖП (239,25 мм) и ЗС ЛЖ (119,25 мм), снижение ФВ ЛЖ с 67% до 45%, увеличение размеров КДР ЛЖ (3057 мм) и ЛП (28 48 мм).
При анализе родословной обращает внимание наличие у пациентки семейной формы ГКМП с аутосомно-доминантным типом наследования. Так, заболевание обнаружено у двоих сыновей, возможно, матери пациентки (со слов, медицинские документы не доступны), у прабабушки по материнской линии зарегистрирована ВСС в молодом возрасте. В пожилом возрасте (60 лет) у пациентки впервые значимо ухудшилось самочувствие в виде появления одышки при минимальной физической нагрузке, отеков нижних конечностей, перебоев в работе сердца, головокружения, слабости, однократного синкопального состояния, что обусловлено развитием неблагоприятного ремоделирования сердца -дилатационной фазы ГКМП. Пациентке планировалось проведение трансплантации сердца, однако, в возрасте 61 года в связи с прогрессирующей клиникой хронической сердечной недостаточности III – IV ФК наступила смерть пациентки.
У 5 пациентов (29%) с идиопатической ГКМП в пожилом возрасте генетические варианты установить не удалось. При этом 2 пациента имели апикальную форму ГКМП, в двух других наблюдениях выявлена ГКМП с обструкцией в ВТЛЖ, потребовавшая проведения хирургической редукции МЖП в пожилом возрасте. В оставшемся случае верифицирована акромегалическая кардиомиопатия с формированием обструкции ВТЛЖ, которая имитировала гипертрофическую кардиомиопатию.
Представляем клиническое наблюдение пациентки с акромегалической кардиомиопатией.
Соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и ее фенокопий в разных возрастных группах
Соотношение идиопатической ГКМП и фенокопий ГКМП в разных возрастных группах представлено на Рисунке 13. 85%
Из 153 обследованных пациентов с ГКМП в пожилом возрасте у 131 пациента (85%) диагностирована идиопатическая ГКМП, фенокопии ГКМП имели место у 22 пациентов (15%). В структуре фенокопий ГКМП в пожилом возрасте ведущее место занимает транстиретиновый амилоидоз (10%), как ATTР(wt)-амилоидоз, так и генетический ATTР(mt)-амилоидоз. Так, в 9 случаях (6%) установлен прижизненный диагноз ATTР(wt)-амилоидоза, у 6 пациентов (4%) - ATTР(mt)-амилоидоза (у 2 больных Val30Met-амилоидоз и в 4 случаях не Val30Met-амилоидоз). Второй по частоте фенокопией ГКМП является AL акромегалическая у подавляющего (n=86). Фенокопии рдца (n=3 (3%)) и амилоидоз (4%). У 1 пациентки верифицирована акромегалическая кардиомиопатия (1%).
Диагноз идиопатической ГКМП установлен также большинства пациентов среднего возраста, в 85% случаев ( ГКМП (15%) имели место при изолированном саркоидозе сердца (n=3 (3%)) системных формах амилоидоза (n=12 (12%)). У пациентов среднего возраста наиболее частой формой амилоидоза является AL-амилоидоз (11%). У одной пациентки 58 лет выявлен ATTР(mt)-амилоидоз (1%).
В структуре ГКМП в молодом возрасте на долю идиопатической ГКМП приходится 92% (62 пациента), фенокопии ГКМП составляют 8% случаев. Среди фенокопий ГКМП выявлены болезнь Данон (n=1 (2%)), изолированный саркоидоз сердца (n=1 (2%)) и системный AL- амилоидоз (n=3 (4%)).
Резюме
С возрастом соотношение идиопатической ГКМП и фенокопий ГКМП изменяется. Фенокопии ГКМП в пожилом возрасте составляют 15% случаев, в среднем возрасте — 15%, в молодом возрасте - 8% в структуре ГКМП. В пожилом возрасте наиболее часто диагностируют транстиретиновый амилоидоз, как ATTР(mt)-амилоидоз, так и ATTР(wt)-амилоидоз, в молодом и среднем возрасте - системные формы AL-амилоидоза.