Введение к работе
"^^
Актуальность проблемы. Во многих странах мира отмечают прогрессивное увеличение заболеваемости и смертности от бронхиальной астмы, что особенно характерно для США, Великобритании, Новой Зеландии, Австрии и других стран Европы (Martinez F.D. et al., 1995; Burney P. et al., 1996; Pizzichini M.M.M. et al., 1997; Pattemore P.K. et al., 2004). Эпидемиологические исследования в России, выполненные по рекомендациям Европейского общества пульмонологов, также показали рост заболеваемости, 7% детского и 5% взрослого населения страдают бронхиальной астмой (Никитина Н.А. и др., 1995; Чучалин А.Г., 1997; Можина Л.Н. и др. 2004; Сидорова Л.Д., 2004; Bilitchenko T.N. et al., 1996).
Общепризнано, что поиск новых методов лечения и профилактики заболеваний, в частности и бронхиальной астмы, должен основываться на достижениях в изучении патогенеза этого заболевания (Мак Фаден Е.Р., 1995; Holgate S. Т., 1998; Taylor A J N., 1998).
Особенностью патогенеза бронхиальной астмы является хроническое воспаление и гиперчувствительность трахеобронхиальных путей к раздражителям внешней среды (Мак Фаден Е.Р., 1995; Holgate S. Т., 1998; Taylor A. J. N., 1998), развивающиеся вследствие трансформации ThO-лимфоцитов преимущественно в Тіі2-клетки, генерирующие цитокины гуморального иммунитета (Tang M.L.K. et al., 1994; Warner J.A. et al., 1994; Luft С et al., 2004). Цитокины, в свою очередь, индуцируют синтез IgE в В-лимфоцитах и экспрессию рецепторов к IgE на плазматической мембране тучных клеток и привлеченных эозинофилов и базофилов (Мак Фаден Е.Р., 1995, Гриппи A.M., 1997, Abbas А.К. et al., 1996; Taylor A. J. N., 1998). Инфильтрация лейкоцитами стенок воздухоносных путей при бронхиальной астме приводит к увеличению генерации активных метаболитов кислорода (АМК) (Bouloumij A. et al., 1997; McQuaid К.Е. et
f" . СТЕКА І
L*22fciL__l
al., 1997; Kita H. et al., 1998; Nabe T. et al., 1998). Локальная и системная гиперпродукция АМК и их цитотоксическое действие с накоплением продуктов перекисного окисления при бронхиальной астме играет важнейшую роль в патогенезе этого заболевания (Болевич С. и др., 1997; Greene L.S., 1995; Fredberg J.J., 2004).
Известно, что основным фактором, ограничивающим патологическое влияние АМК в организме человека, являются антиоксидантные системы. При этом ведущую роль играет комплекс антиоксидантных ферментов, включающий супероксиддисмутазу, каталазу и глютатионпероксидазу (Fridovich I., 1997; Hardmeier R. et al., 1997). Доказано, что у здоровых людей активность антиоксидантных ферментов нарастает в зависимости от продукции АМК по механизмому субстратной индукции, чем и обусловливается адаптивная перестройка метаболизма клеток (Nakamura Н. et al„ 1997; Duan С. et al., 1999; Franco A.A. et al., 1999; Neumcke I. et al., 1999). При сниженной активности антиоксидантных ферментов, баланс в системе «оксиданты-антиоксиданты» смещается в сторону прооксидантов (окислительный стресс), что может предопределять трансформацию физиологически адаптивных реакций в патологические (Kuge S. et al., 1994; Bradley T.M. et al., 1997; Bauer C.E. et al., 1999). В связи с этим, можно предположить, что ферментативной антиоксидантной системе принадлежит важная роль в патогенезе бронхиальной астмы.
Следует отметить, что в литературе имеются немногочисленные и противоречивые сведения об активности отдельных антиоксидантных ферментах при бронхиальной астме (De Raeve H.R. et al., 1997; Fenech A.G. et al., 1998; Andreadis A.A. 2003). Очевидно, что изучение оксидантно-антиоксидантных систем, выяснение роли антиоксидантных ферментов в патогенезе бронхиальной астмы может способствовать разработке новых методов профилактики и лечения этого заболевания.
В поисках путей коррекции сниженной активности антиоксидантных ферментов, привлекли внимание данные о повышении устойчивости организма животных и человека к действию неблагоприятных факторов внешней среды под влиянием тренировкой периодической гипоксией (Меерсон Ф.З. и др., 1988; Гаркави Л.Х. и др., 1997). В последние годы появились единичные наблюдения о благоприятном эффекте гипоксических тренировок при бронхиальной астме (Александров О.В. и др., 1999; Рагозин О.Н. и др. 2000; Чижов АЛ. и др., 2000; Иванова И.П. и др., 2001). В связи с этим, представлялось важным определить механизм этого воздействия, а именно, изучить влияние гипоксических тренировок на основные параметры оксидантно-антиоксидантного статуса больных бронхиальной астмой.
Цель исследования. Изучить состояние оксидантно-антиоксидантного статуса больных бронхиальной астмой и обосновать эффективность медикаментозной и немедикаментозной терапии этого заболевания.
Задачи исследования.
-
Изучить возможную взаимосвязь функциональных нарушений дыхательных путей и оксидантного статуса у больных бронхиальной астмой в период обострения и ремиссии заболевания.
-
Изучить активность антиоксидантных ферментов у больных бронхиальной астмой в период обострения и ремиссии.
-
Изучить влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой в период обострения.
-
Изучить влияние глюкокортикоидов на оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой в период обострения.
-
Изучить влияние интервальной нормобарической гипокситерапии на оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой в период ремиссии.
-
Изучить отдаленные результаты применения глюкокортикоидов и последующего использования интервальной нормобарической гипокситерапии в период ремиссии у больных бронхиальной астмой.
Научная новизна. Показано, что у больных бронхиальной астмой в период обострения существует дисбаланс про- и антиоксидантных систем, степень которого возрастает в зависимости от тяжести заболевания.
Установлено, что при обострении бронхиальной астмы степень нарушения проходимости нижних дыхательных путей коррелирует с выраженностью дисбаланса про- и антиоксидантных систем, наличие которого опережает клинические проявления бронхиальной астмы.
Впервые установлено, что этот дисбаланс обусловлен отсутствием адекватного повышения активности антиоксидантных ферментов -супероксидцисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы.
Впервые показано, что у больных бронхиальной астмой, даже в период ремиссии имеется сниженная активность внутриклеточных антиоксидантных ферментов по сравнению со здоровыми людьми.
Установлено, что у больных бронхиальной астмой применение
нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает уменьшение
выраженности дисбаланса про- и антиоксидантных систем за счет
снижения уровня прооксидантов без изменения активности
внутриклеточных антиоксидантных ферментов. Применение
глюкокортикоидов также уменьшает выраженность наблюдаемого дисбаланса, но это сопровождается и снижением активности антиоксидантных ферментов.
Впервые установлено, что у больных бронхиальной астмой курс интервальной нормобарической гипокситерапии вызывает повышение активности антиоксидантных ферментов, сопряженное со снижением клинических проявлений бронхиальной астмы.
Научно-практическое значение работы. Результаты исследования доказывают важную роль сниженной активности антиоксидантных ферментов в патогенезе бронхиальной астмы и обосновывают новый подход к лечению этого заболевания с использованием методов, направленных на развитие адаптивного потенциала антиоксидантнои системы организма.
Результаты работы свидетельствуют о перспективности профилактики обострения бронхиальной астмы с помощью курсов интервальной нормобарической гипокситерапии.
Выявлена возможность использования показателей активности антиоксидантных ферментов эритроцитов, уровня общей прооксидантной активности и концентрации тиобарбитурат-реактивных продуктов плазмы в качестве патогенетически значимых критериев эффективности лечения и профилактики обострения бронхиальной астмы. На основе результатов динамического исследования возможно прогнозирование обострений данного заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Нарушения проходимости нижних дыхательных путей у больных бронхиальной астмой, как в период обострения, так и в период ремиссии, зависят от выраженности дисбаланса про- и антиоксидантных систем, развитие которого связано со сниженными адаптивными возможностями антиоксидантных ферментов.
-
Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают уменьшение выраженности дисбаланса про- и антиоксидантных систем у больных бронхиальной астмой за счет снижения уровня
прооксидантов без изменения активности внутриклеточных антиоксидантних ферментов.
-
Глюкокортикоидная терапия при бронхиальной астме сопряжена со снижением уровня прооксидантов, а также снижением активности антиоксидантных ферментов при сохранении дисбаланса про- и антиоксидантных систем.
-
Для повышения активности антиоксидантных ферментов у больных бронхиальной астмой с целью профилактики обострений заболевания эффективны курсы интервальной нормобарической гипокситерапии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры биохимии и клинической лабораторной диагностики и кафедры патофизиологии АГМУ (Барнаул, 1998, 2003), заседании Алтайского краевого общества врачей клинической лабораторной диагностики (Барнаул, 1998), конференции "Фундаментальные науки и прогресс человечества" (Москва, 1998), II конгрессе "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Москва, 1998), V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Экологозависимые состояния" (Чита, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Лабораторное дело: организация и методы исследований" (Пенза, 1999), XV Всемирном конгрессе по астме, III Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2001), XII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), Второй научной конференции "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" (Новосибирск, 2002), XVII Всемирном конгрессе по астме, V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Санкт-Петербург, 2003), ХІП Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 28 научных работ, из которых 23 - в центральной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием объектов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Диссертация иллюстрирована 74 таблицами и 89 рисунками. Список использованной литературы включает 94 источника на русском языке и 324 на иностранных языках. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.