Введение к работе
Актуальность
В последние годы проблеме постинфарктного кардиосклероза (ПИК) уделяется значительное внимание в связи с ростом числа случаев инфаркта миокарда, прогрессирующим течением заболевания с формированием тяжелых осложнений и, прежде всего, нарушений коронарного кровообращения и застойной сердечной недостаточности (Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., 2000; Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., 2002). Это сопряжено с высокой стоимостью лечения декомпенсированных больных, что связано как с консервативными мероприятиями, так и со значительной категорией больных, требующих кардиохирургического пособия.
Вместе с тем, в структуре инвалидизации трудоспособного населения ПИК и его осложнения занимают одно из ведущих мест среди сердечно-сосудистых заболеваний (Чазов Е. И., 1997). Проблемы компенсации осложнений и стабилизации клинического течения ПИК требуют новых подходов при изучении молекулярных механизмов патогенеза атеросклероза, ишемических и репер-фузионных дисфункций миокарда, нарушений микрогемодинамики миокарда и в разработке принципиально новых методов лечения (Чазов Е. Н., 2001; Арутюнов Г. П., 2001; Титов В. Н., 2001; Грацианский Н. А., 2001; Белоусов Ю. Б., 2001; Kay P. et all., 2000; Cross G. I. et all., 1999; Bolli R.,1999).
В последние годы сформировались представления о важной роли процессов свободнорадикального метаболизма (СРМ) в развитии атеросклероза и ИБС [Коган А. Х.,1999; Панкин В. 3. и со-авт., 2000; Steinberg D.,1995]. В механизмах регуляции СРМ ведущую роль играет баланс между интенсивностью свободнорадикального окисления (СРО) липидов и потенциалами систем антиокислительной защиты (АОЗ). При неконтролируемой интенсификации СРО липид-белковых структур клеток и крови развивается метаболический синдром окислительного стресса, а его последствия включают окислительную модификацию макромолекул, повреждение наиболее важных полимеров, нуклеиновых кислот, белков, липидов [Кулинский И. В., 1999; Рябов Г. А., 2000; CadenasE.,1995].
Синдром окислительного стресса установлен в кардиомиоци-тах при остром инфаркте миокарда (ИМ). Состояние ишемии-ре-перфузии, развивающееся после успешной тромболитической те-
рапии ИМ, а также в реперфузионную фазу операций аорто-коро-нарного шунтирования (АКШ) считается патогенетической основой состояния «оглушенного» миокарда [Голиков А. П. и со-aBT.,1997;CurelloS. et all., 1995; DeVecchi Е. et all., 1998].
Кровь является средой, где интенсивно протекают реакции СРМ, имеющие близкое сходство с таковыми у кардиомиоцитов и активно влияющие на них [Yamomoto I. et all., 1988; Akkus I. et all., 1996]. Поэтому изучение показателей СРМ в компонентах крови при ИБС дает достоверное представление о нарушениях окислительного метаболизма миокарда. К настоящему времени экспериментально и в клинике досконально исследована роль активированных лейкоцитов в патогенезе нарушений СРМ при основных формах ИБС (Коган А. X. и соавт, 1998, 1999; Маянский Д. Н., 2001; Simpson P. J. et all., 1998). В то же время данные об участии эритроцитов и плазмы в патогенезе окислительного стресса мало изучены и противоречивы. Объективную и полную информацию о характеристиках реакций СРМ нельзя получить одним-двумя методами исследования. Адекватную оценку могут дать лишь комплексные исследования, включающие определение всей структуры антиоксидантных систем, прооксидантных факторов и активности СРО. Кроме того, необходимо определить параметры структурно-функционального состояния липопротеидных комплексов (мембраны клеток, липопротеиды и др.), где протекают эти процессы [Владимиров Ю. А., 1998; Regnstrom 1., 1996]. Поэтому проблемы определения самой возможности развития окислительного стресса в крови, путей его формирования, характеристика параметров и степени выраженности в зависимости от инициирующих факторов, а также взаимосвязи с мембранами форменных элементов и липид-белковыми комплексами, соотношения с миокарди-альными дисфункциями, клинико-патогенетическое значение у больных постинфарктным кардиосклерозом остаются открытыми.
Несмотря на достижения современной клинической фармакологии и терапии, поиск эффективных и безопасных методов коррекции (лечения) окислительного стресса только начинается. Представляется перспективным применение для этого нового, серийно выпускаемого цитопротектора триметазидина (предуктала), сочетающего свойства антигипоксанта и антиоксиданта [Сыркин А. Л., Долецкий А. А., 2001; Kantor P. et all., 2000]. По результатам Европейского многоцентрового исследования эффективность триметазидина доказана при лечении стабильных форм стенокар-2
дии; показано его положительное кардиопротективное действие при кардиоваскулярных операциях, а также в случаях лечения хронической сердечной недостаточности (Бузиашвили Ю. И. и соавт., 1999; Fabiani I., 1992). Однако остаются неясными механизмы как антиоксидантного, так и кардиопротективного действия, целесообразность применения ТМ у больных ПИК в зависимости от тяжести течения стенокардии.
Полная физико-химическая характеристика окислительного стресса у различных категорий больных ПИК, исследование анти-оксидантных и мембранотропных свойств ТМ, несомненно, поможет снизить риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и существенно повысить качество жизни данных больных.
Цель исследования
Установить особенности формирования, патогенетическое и клинико-диагностическое значение метаболического синдрома окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения, а также в условиях пороговых велоэргометрических нагрузок и при операциях аорто-коронарного шунтирования; определить эффективность и новые молекулярные механизмы триметазидина в коррекции окислительного стресса.
Задачи исследования
1. Выявить степень нарушений основных ферментативных и
неферментативных антиоксидантов, активности прооксидантных
факторов и свободнорадикального окисления, уровень окисли
тельной модификации структур плазмы, мембран эритроцитов и
липопротеидов низкой плотности у больных постинфарктным
кардиосклерозом.
2. Определить характер изменений физико-химических
свойств липидов, структурных и функциональных белков (фер
ментов) мембран, системы гемоглобина и реологических парамет
ров эритроцитов у больных постинфарктным кардиосклерозом.
-
Установить комплекс признаков-индикаторов формирования в крови метаболического синдрома окислительного стресса.
-
Выявить зависимость между фактом возникновения, характеристикой метаболических параметров синдрома окислительного стресса и тяжестью течения (функциональным классом) стабильной стенокардии напряжения у больных постинфарктным кардиосклерозом.
-
Установить значение пороговых велоэргометрических нагрузок в индукции метаболических активаторов окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом в зависимости от функционального класса стабильной стенокардии напряжения.
-
Выяснить значение патологических эффектов метаболитов окислительного стресса, модифицированных липидов, структурных и функциональных белков в прогрессировании атеросклероза коронарных артерий, формировании постишемических и репер-фузионных дисфункций миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом.
-
Разработать алгоритмы (на основе математических операций) для скрининговой оценки интенсивности окислительного стресса, диагностики и дифференциации функционального класса стабильной стенокардии напряжения у больных постинфарктным кардиосклерозом и оценки эффективности их лечения.
8. Установить эффективность и новые механизмы антиокси
дантного действия триметазидина в коррекции окислительного
стресса, оценить клиническую действенность препарата в лечении
больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стено
кардией напряжения III ФК.
Научная новизна
Впервые с помощью комплекса физико-химических методов исследования установлена возможность развития метаболического синдрома окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом. Впервые показана связь его возникновения и уровня выраженности с тяжестью течения стабильной стенокардии напряжения. Впервые выдвинуто и обосновано положение о необходимости включения синдрома окислительного стресса в формулировку диагноза постинфарктного кардиосклероза.
Впервые установлена вероятность возникновения эпизодов окислительного стресса у больных с относительно легким течением стабильной стенокардии (II ФК) в условиях пороговых физических нагрузок. Впервые показаны различия в характере проявлений и в динамике течения окислительного стресса при операциях АКШ в зависимости от клинического течения (осложнений) раннего послеоперационного периода. Впервые показана связь изменений свободнорадикального метаболизма крови в предоперационный период АКШ с возникновением реперфузионных осложне-
ний после операции. Впервые выделены наиболее информативные критерии-предикторы данных осложнений.
Впервые установлены значение и взаимосвязь нарушений интенсивности действия антиоксидантных и прооксидантных факторов плазмы и эритроцитов в формировании окислительного стресса в крови и кардиомиоцитах, а также патологических внутрисосу-дистых феноменов и дисфункций миокарда при состояниях, индуцирующих нарушения свободнорадикального метаболизма у больных постинфарктным кардиосклерозом.
Впервые разработаны алгоритмы скрининговой оценки степени выраженности окислительного стресса, диагностики и дифференциации функционального класса стенокардии у больных постинфарктным кардиосклерозом, включающие наиболее информативные параметры СРМ.
Впервые показана высокая эффективность коррекции триме-тазидином окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом. Впервые установлена приоритетная роль реактивации ферментов тиоловой антиокислительной системы, а также восстановления обмена гемоглобина, изменений структурных и функциональных белков в реализации антиоксидантного и мемб-ранотропного эффектов триметазидина.
Практическая значимость работы
При наличии метаболического синдрома окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом и ССН рекомендуется обозначить его в формулировке диагноза, а также включить препараты-антиоксиданты и цитопротекторы в состав комплексного лечения данной категории больных. Возможность возникновения эпизодов окислительного стресса у больных ПИК со сравнительно легким течением стабильной стенокардии (II ФК) во время пороговых велоэргометрических нагрузок делает необходимым проведение предварительной адаптации регулярными сеансами дозированной физической нагрузки малой мощности. Для прогнозирования возможности реперфузионных осложнений после АКШ рекомендуется в предоперационном периоде исследовать динамику их предикторов (АХЭ, ФЦР, ЭДП, ПМ ЛПНП).
Для профилактики окислительного стресса и связанных с ним осложнений при операциях аорто-коронарного шунтирования предлагается предоперационное и послеоперационное лечение антиоксидантами и цитопротекторами-антигипоксантами. Для кор-
рекции окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом и ССН III ФК рекомендуется сравнительно продолжительный прием (в течение 2-х месяцев) цитопротектора триме-тазидина в дозе 60 мг/сутки.
Для скрининговой диагностики стабильной стенокардии напряжения и дифференциации ее функционального класса и контроля эффективности лечения разработан алгоритм, включающий следующие показатели: потенциал ЭДП, индекс фильтруемости и активность феррицианидредуктазы эритроцитов, а также диагностические коэффициенты для каждого ФК, основанные на измерении колебаний активности ферментов: феррицианидредуктазы и аце-тилхолинэстеразы в процессе дозированной физической нагрузки.
Положения, выносимые на защиту
1. Метаболический синдром окислительного стресса в крови
больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИК) характеризу
ется тотальной дисфункцией антиоксидантных систем плазмы и
эритроцитов, повышением интенсивности действия прооксидант-
ныхфакторов: уровня генерации супероксидрадикала 02", степени
лактоацидоза, содержания ВНСММ, активности фосфолипазы А^,
значительным снижением белковых SH-групп и активности мемб-
раносвязанных ферментов, увеличением степени кластеризации
мембранных белков и микровязкости прибелковых липидов, на
коплением в плазме продуктов окислительной модификации бел
ков и перекисномодифицированных ЛПНП, в эритроцитах — мет-
гемоглобина, мембраносвязанного гемоглобина, малонового ди-
альдегида.
-
Факторами, непосредственно инициирующими реакции окислительного стресса у больных ПИК является стенокардия напряжения III ФК, экстремальные (неадекватные) физические нагрузки и состояние ишемии-реперфузии при операциях аорто-ко-ронарного шунтирования.
-
Окислительно модифицированные липид-белковые структуры плазмы и эритроцитов являются факторами эндогенной интоксикации у больных ПИК и сопряжены с развитием дисфункции клеток крови, с формированием патогенных механизмов про-грессирования атеросклероза коронарных артерий и увеличением степени гипоксии, ишемической дисфункции и «оглушенного» состояния миокарда, а также патологических внутрисосудистых феноменов.
-
Осложненное течение раннего послеоперационного периода при операциях АКШ у больных ПИК связано с большей выраженностью и прогрессирующим течением окислительного стресса, неосложненное — с быстрым восстановлением его параметров до исходных уровней (в предоперационном периоде).
-
Триметазидин является эффективным средством коррекции окислительного стресса и лечения стабильной стенокардии напряжения у больных ПИК, а его антиоксидантное действие по механизму является вторичным и обусловлено реактивацией энзимов антиокислительной защиты, восстановлением нарушений обмена гемоглобина, а также состояния структурных и функциональных белков-ферментов клеточных мембран.
6. Скрининговая диагностика состояния окислительного
стресса, тяжести течения ССН и оценка эффективности ее лече
ния у больных ПИК реализуется двумя диагностическими алго
ритмами: в первом — использованы показатели потенциала ЭДП,
ИФ, активности ФЦР эритроцитов; во втором — коэффициенты
колебаний активности энзимов ФЦР и АХЭ в ходе пороговых ве-
лоэргометрических проб.
Апробация диссертации
Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на III Республиканском симпозиуме «Клинико-инструментальная диагностика в хирургии» (Москва, 1994); на Всероссийской научно-практической конференции по кардиологии и кардиохирургии (Самара, 1996); на международной конференции «Хроническая сердечная недостаточность» (Оренбург, 1998); на I Российском съезде геронтологов и гериатров (Самара, 1999); на VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999); на V Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Новосибирск, 1999); на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); на II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии» (Самара, 2000); на межрегиональном кардиологическом форуме «Кардиология на пороге XXI века» (Нижний Новгород, 2000); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Пенза, 2000); на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах» (Москва, 2000); на Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия XXI века» (Самара, 2001); на II Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001).
Разработанные лечебно-диагностические методики внедрены в областном кардиологическом диспансере, в городском кардиологическом диспансере МСЧ №2, в отделении пропедтерапии клиник СамГМУ, в санатории им. В. П. Чкалова.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы», 4-х глав собственных наблюдений, главы «Обсуждения результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 405 источников (235 отечественных и 170 иностранных авторов).
Работа иллюстрирована 78 таблицами и одним рисунком.