Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Характеристика методов исследования и клинического материала 39
2.1. Критерии включения .39
2.2. Критерии исключения 40
2.3. Дизайн исследования 41
2.4. Дизайн подисследования .44
2.5. Электрокардиография .44
2.6. Эхокардиография 44
2.7. Суточное мониторирование артериального давления .46
2.8. Непрямая артериография 46
2.9. Исследование функции эндотелия 47
2.10. Исследование эндотелиальных прогениторных клеток и слущенных эндотелиоцитов 50
2.11. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока .52
2.12. Ультразвуковое исследование почек 53
2.13. Биохимическое исследование крови с определением липидного спектра .53
2.14. Фармакоэкономический анализ 53
2.15. Статистический анализ .54
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Исследование эндотелиальной дисфункции у пациентов с ГБ II-III стадии .55
3.2. Исследование уровня копептина у пациентов с ГБ II-III стадии и практически здоровых добровольцев .70
3.3. Влияние комбинации Олмесартан/Лерканидипин и Зофеноприл/Лерканидипин на эндотелиальную дисфункцию 78
3.4. Фармакоэкономический анализ применения комбинации Олмесартан/Лерканидипин и комбинации Зофеноприл/Лерканидипин у пациентов с ГБ II-III стадии 88
ГЛАВА 4 Обсуждение полученных результатов 97
Выводы 112
Практические рекомендации 113
Список сокращений 114
Список литературы
- Эхокардиография
- Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока
- Исследование уровня копептина у пациентов с ГБ II-III стадии и практически здоровых добровольцев
- Фармакоэкономический анализ применения комбинации Олмесартан/Лерканидипин и комбинации Зофеноприл/Лерканидипин у пациентов с ГБ II-III стадии
Эхокардиография
По общепризнанному мнению, основными физиологическими эффектами вазопрессина являются антидиуретический и вазопрессорный. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек, что приводит к удерживанию воды в организме. Вазопрессорный эффект АДГ заключается в увеличении общего периферического сопротивления сосудов, что в конечном итоге приводит к повышению АД. В физиологических условиях вазопрессорный эффект АДГ выражен незначительно: увеличение секреции АДГ повышает АД не более, чем на 5-10 мм рт.ст. [12]. Вазопрессин вызывает спазм коронарных и периферических артерий, способствует развитию гипертрофии миокарда [43]. Существует 3 типа рецепторов к вазопрессину: V1А, V1B, V2. Рецепторы к вазопрессину являются классическими мембранными рецепторами, связанными с G-белками [148]. Через V1A-рецепторы (AVPR1A), встроенные в мембраны гладкомышечных клеток сосудов, реализуется вазопрессорный эффект вазопрессина: вазоконстрикция и повышение АД [12].
Воздействуя на V1В-рецепторы (AVPR1В) головного мозга, вазопрессин играет роль нейромедиатора [148]. Через V2-рецепторы (AVPRV2), локализованные в мембранах клеток собирательных трубочек почек, реализуется антидиуретический эффект вазопрессина [18]. Вазопрессин связывается с G-белками V2-рецептора на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек почек, происходит активация аденилатциклазы, образуется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), и поочередно включаются водные каналы аквапорина-2 на апикальной мембране клеток собирательных трубочек почек. Аквапорин-2 представляет собой «водный канал», избирательно пропускающий молекулы воды (рис. 1.2.). Таким образом, взаимодействуя с V2-рецепторами, вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды в собирательных трубочках почек [104]. АДГ через V2-рецепторы модулирует транспорт электролитов и мочевины. Антидиуретический гормон повышает периферическое сопротивление сосудов [13, 48, 170]. Song и соавт. рассматривают АДГ как своеобразный метаболический сенсор, так как установлено, что АДГ регулирует уровень глюкозы и инсулина в крови [162].
Рис. 1.2. V2-рецептор вазопрессина на мембране клеток собирательных трубочек почек Во многих исследованиях было показано, что AДГ может увеличивать реабсорбцию кальция в почках крыс [170]. АДГ индуцирует экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в наномолярных концентрациях в гладкомышечных клетках сосудов в организме человека [169].
N. Ribeiro и соавт. в течение 4 дней вводили крысам 2 %-ный раствор натрия хлорида, что привело к повышению осмолярности плазмы и повышению среднего АД. Затем крысам вводили микроинъекции АДГ в паравентикулярные ядра гипоталамуса. Это привело к значительному увеличению активности симпатической нервной системы и прессорному ответу в виде повышения среднего АД на 14±2 мм рт.ст. Таким образом, авторы делают вывод, что АДГ играет важную роль в регуляции артериального давления у крыс [158]. Все это свидетельствует о том, что вазопрессин принимает участие в регуляции артериального давления. Нарушение любого звена регуляции АД может привести к гипертонической болезни и эндотелиальной дисфункции.
В настоящее время определять вазопрессин в плазме крови затруднительно, так как он находится в плазме крови непродолжительное время. Khan S.Q. и соавт. в 2007 году предложили оценивать уровень вазопрессина в крови по его производному – копептину. Копептин является С-концевым фрагментом прогормона вазопрессина [38]. Копептин секретируется в кровь в эквимолярном вазопрессину количестве, но, в отличие от вазопрессина, копептин стабилен в плазме крови [169] и сохраняется в крови в течение нескольких суток [65, 146]. Таким образом, по концентрации копептина можно судить о концентрации вазопрессина в плазме крови. Уровень копептина ранее исследовался у пациентов с инфарктом миокарда (исследование LAMP), с сердечной недостаточностью [153]. У пациентов с ГБ уровень копептина не изучался. В исследовании LAMP было показано, что у больных с инфарктом миокарда происходит активация системы вазопрессина, его уровень, а также уровень копептина в крови повышается. Максимальная концентрация копептина у пациентов с инфарктом миокарда отмечена в первые сутки заболевания. Одним из результатов исследования явилось положение о том, что копептин является независимым от традиционных факторов риска предиктором смерти и развития сердечной недостаточности у постинфарктных больных [43]. При инфаркте миокарда наблюдается эндотелиальная дисфункция коронарных артерий [3]. Учитывая данные, полученные в исследовании LAMP о том, что при инфаркте миокарда уровень копептина повышается, можно сделать предположение, что при эндотелиальной дисфункции, сопровождающей любое заболевание сердечно сосудистой системы, тоже будет наблюдаться повышение уровня копептина. Для того, чтобы установить факт повышения уровня копептина при эндотелиальной дисфункции экспериментально, нужно определить концентрацию копептина в плазме крови пациентов, эндотелиальная дисфункция у которых определена общепринятыми методами.
Нарушение любого звена регуляции АД может привести к гипертонической болезни и эндотелиальной дисфункции. Так как вазопрессин влияет на гладкомышечные клетки сосудов и оказывает антидиуретический эффект, можно предположить, что вазопрессин является одним из звеньев патогенеза гипертонической болезни.
Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока
Иммуноцитохимическое исследование с конфокальной микроскопией препаратов эндотелиальных прогениторных клеток (фенотип CD31+CD133+) и слущенных эндотелиоцитов (фенотип СD31+, CD133-), выделенных из плазмы крови пациентов с гипертонической болезнью II-III стадии и практически здоровых добровольцев, проводилось на базе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии (руководитель – д.м.н., профессор Салмина А.Б.).
У всех обследуемых производился забор 4 мл венозной крови в вакутейнеры с гепарином натрия для последующего выделения лимфоцитарной фракции, которая наносилась на предметные стекла; стекла хранились при -20С. Производилась иммуноцитохимия методом комбинированного окрашивания (анализ коэкспрессии 3 антигенов, иммунофлюоресцентный вариант) с использованием первичных и первично-меченых (mouse monoclonal anti-CD31 antibody; rabbit anti-AVPRV2; PE anti-CD133 antibody) и вторичных (donkey anti-mouse IgG Alexa Fluor 405; сoat Anti-rabbit IgG Alexa Fluor 647) антител (Abcam, Великобритания). 1-й этап – фиксация препарата: стекла с лимфоцитарной фракцией фиксировали в парах 10% формалина в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем стекла помещали во влажную камеру, промывали препарат одной сменой PBS в течение 5 минут. 2-й этап - пост-фиксация: препарат помещали в охлажденную смесь этанола и уксусной кислоты (2:1) и инкубировали 5 минут в морозильнике при T -20C. Затем промывали препарат двумя сменами PBS по 5 минут. 3-й этап – блокировка сывороткой: на предметные стекла, находящиеся во влажной камере, наносили 15 мкл 10% BSA. Затем закрывали крышку влажной камеры и ставили влажную камеру в термостат на 30 минут. 4-й этап – добавление первичных антител – проводился в темной комнате, так как среди первичных антител имелись первично-меченые антитела PE-Anti-CD133. Сначала готовили рабочие разведения первичных антител: для anti-CD 31 разведение 1:500; для anti-AVPRV2 разведение 1:500; для anti-CD133 разведение 1:100. В качестве растворителя для получения нужных разведений использовался 1% BSA. Потом наносили на каждый препарат смесь первичных антител (anti-CD31, anti-AVPRV2, anti-CD133 в рабочем разведении). Затем инкубировали препарат во влажной камере в холодильнике в течение 18 часов. Затем в темной комнате промывали препарат двумя сменами PBS по 2 минуты. 5-й этап – добавление вторичных антител, проводился в темной комнате. Сначала готовили разведение вторичных антител. Вторичные антитела к anti-CD31 - donkey anti-mouse IgG, вторичные антитела к anti AVPRV2 - сoat anti-rabbit IgG. Donkey anti-mouse IgG Alexa Fluor 405 и coat anti-rabbit IgG Alexa Fluor 647 готовились в разведении 1:500. PE-anti-CD133 являются первично-меченными антителами. Для вторичных антител рабочее разведение готовили 1:500. В качестве растворителя для получения нужных разведений использовался 1% BSA. Затем на каждый препарат наносили по 15 мкл вторичных антител в рабочем разведении. Затем закрывали влажную камеру и инкубировали препарат в термостате при 37С в течение 30 минут. После инкубации препарат промывали двумя сменами PBS по 2 минуты. Затем на каждый препарат наносили по 15 мкл монтирующей жидкости (70% глицерина в PBS), препарат накрывали покровным стеклом, микроскопировали.
Микроскопирование препаратов проводилось на автоматизированном конфокальном лазерном сканирующем микроскопе с водной иммерсией Olympus FV10i (Olympus, Япония). Клетки подсчитывались в 10 полях зрения при увеличении 600-6000 (за счет оптического и цифрового увеличения). Конфокальный микроскоп оснащен функцией фотографирования (рис. 2.2).
Увеличение 6000 использовалось для фотографирования отдельных эндотелиальных прогениторных клеток. Эндотелиальные прогениторные клетки были идентифицированы как CD31+СD133+-клетки. Слущенные эндотелиоциты были идентифицированы как СD31+СD133-клетки. Был произведен подсчет общего количества клеток, количества ЭПК, слущенных клеток. Количество ЭПК и слущенных эндотелиоцитов определяли в процентах от общего количества клеток.
Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока проведено на ультразвуковом сканере VIVID 6 (США). Дуплексное сканирование с цветным допплеровским картеированием БЦА проводилось для определения толщины комплекса интима-медиа, наличия стенозов БЦА. У пациентов исследуемой группы, получавших лечение комбинацией антигипертензивных препаратов, дуплексное сканирование с цветным допплеровским сканированием брахиоцефальных артерий проводился дважды: в первый визит и через 26 недель лечения.
В биохимическом анализе оценивались следующие показатели: общий белок, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, калий кальций, натрий, общий билирубин и его фракции, общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), коэффициент атерогенности. У пациентов исследуемой группы, получавших лечение комбинацией антигипертензивных препаратов, биохимический анализ крови с определением липидного спектра проводился дважды: в первый визит и через 26 недель лечения.
Для оценки рациональности использования денежных средств на лекарственное обеспечение нами применялся ABC/VEN анализ. ABC/VEN-анализ рекомендован Всемирной Организацией Здравоохранения к повсеместному применению [1, 168].
Также нами были проведены анализ «минимизации затрат» и анализ «Затраты – эффективность». Анализ «минимизации затрат» - метод оценки эффективности обследования и лечения, при котором экономически более эффективным признается метод, позволяющий сохранить больше денежных средств [77].
Анализ «Затраты–эффективность» - метод фармакоэкономического анализа, заключающийся в определении соотношения количества денежных средств, затраченных на использование лекарственного препарата к эффекту, полученному в результате его применения [77, 99, 120].
Статистический анализ результатов исследования проводился с использованием программ «SPSS 17» и «Statistica 6.1». Результаты представлены как Ме (25й; 75й процентили). Перед началом анализа все вариационные ряды тестировались на нормальность с помощью расчета статистики Колмогорова-Смирнова. Так как распределение признаков было отличным от нормального, применялись непараметрические методы статистики: для попарных сравнений использовался критерий Манна-Уитни, для множественного сравнения – критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения связанных выборок использовался критерий Уилкоксона. Статистически значимыми считались различия при p 0,05.
Исследование уровня копептина у пациентов с ГБ II-III стадии и практически здоровых добровольцев
Таким образом, все лекарственные средства, включенные в фармакоэкономический анализ, относились к жизненно важным.
Анализ «минимизация затрат» (cost-minimization analysis, CMA) свидетельствует, что наиболее дорогое лечение в исследовании было при назначении комбинации препаратов Кардосал/Леркамен, а дешевое – Зокардис/Леркамен, несмотря на то, что последнего было истрачено на 12 стандартов больше, показатель разницы затрат (СМА) составил: 52 рубля, 56 копеек.
Оценка эффективности средней суточной дозы антигипертензивного препарата Следующим этапом являлась оценка средней суточной дозы препарата (в мг/сут), при которой происходило достоверное снижение уровня АД в каждой группе больных (рис. 3.4.1). Таким образом, в группе пациентов, принимающих Кардосал/Леркамен средняя суточная доза составила 20/10 мг/сут, в группе пациентов, принимавших Зокардис/Леркамен – 15/10 мг/сут. Далее нами был проведен анализ «стоимость-эффективность», который объединяет информацию как об оценочной стоимости антигипертензивного препарата, так и о его эффективности.
Название препарата Стоимость лечения за6 месяцев примаксимальной дозепрепарата, руб. Стоимость леченияза 6 месяцев придозе, оптимальноснижающей АД, руб. Кардосал+Леркамен 95680,26 95680,26 Зокардис+Леркамен 95627,70 95627,70 Анализ позволяет проводить сравнительную оценку соотношения материальных затрат и полученного эффекта (результата) на двух и более препаратах, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах (рис. 3.4.1).
Из представленных рисунков (рис. 3.4.1, рис. 3.4.2) видно, что обе схемы лечения не уступали по антигипертензивному эффекту, хотя наиболее выраженный эффект через 12 недель был отмечен при применении комбинации Зокардис/Леркамен, также, как и через 26 недель соответственно. В таблице 6, отражающей соотношение затраты/эффективность, показано, что обе схемы лечения оказывали сравнимый антигипертензивный эффект, при этом стоимость снижения АД на 1 мм рт.ст. была самой наименьшей в группе, принимающей Зокардис+Леркамен.
Анализ «Затраты – эффективность» (сost-effectiveness analysis/CEA) Был проведен анализ «Затраты – эффективность», который позволяет определить соотношения количества денежных средств, затраченных на использование лекарственного препарата к эффекту, полученному в результате его применения.
Для сравнения двух схем лечения использовался коэффициент «затраты – эффективность» CER (cost-effectiveness ratio), который характеризует уровень затрат, отнесенных к единице эффективности [76, Чем меньше был коэффициент CER, тем меньше затраты на единицу эффективности, тем более экономически выгодной являлась схема лечения.
Важным фактором, влияющим на экономическую эффективность антигипертензивной терапии, является приверженность к лечению, а появление побочных эффектов на прием лекарственного препарата резко снижает приверженность пациентов к лечению [11, 150]. Поэтому изучение эффективности лекарственного препарата нужно в обязательном порядке проводить параллельно изучению его побочных эффектов.
Сравнительная оценка частоты побочных эффектов исследуемых препаратов Всего отмечено 5 случаев побочных эффектов. У 13% (2 человек) пациентов, принимавших Зофеноприл/Лерканидипин и у 25% (3 человек) пациентов, принимавших Олмесартан/Лерканидипин, наблюдались нежелательные эффекты в виде кашля, головокружения, сердцебиения. У одного человека (6,7%), принимавшего комбинацию Зофеноприл/Лерканидипин, наблюдался кашель, у 1 человека (6,7%), принимавшего комбинацию Зофеноприл/Лерканидипин отмечалось учащенное сердцебиение в первую неделю приема. Два пациента (16,7%), принимавших комбинацию Олмесарат/Лерканидипин, отмечали учащенное сердцебиение в первую неделю приема, 1 пациент (8,3%) – легкое головокружение в первый день приема комбинации Олмесарат/Лерканидипин. Однако, ни один из пациентов из двух групп не прекратил назначенное лечение в связи с тем, что указанные побочные эффекты были незначительно выраженными и кратковременными. Наименьшее количество побочных эффектов наблюдалось у пациентов, принимающих Зокардис+Леркамен.
В России зарегистрировано большое число лекарственных препаратов, в том числе дженериков, использующихся для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это затрудняет работу врача. В обычной клинической практике антигипертензивные препараты назначаются эмпирически, при этом, зачастую, основными критериями являются два пути назначения с учетом их стоимости: либо рекомендуются дешевые лекарственные средства, либо напротив, чрезвычайно дорогие. Ни тот, ни другой путь не является оптимальным, так как дешевым может оказаться препарат, не отвечающий мировым стандартам, а дорогой препарат, несмотря на хорошую эффективность и безопасность, может не иметь клинических преимуществ. Вследствие этого выбор препарата должен быть обоснованным в каждой клинической группе пациентов, что заставляет врача искать «золотую середину», используя различные препараты. Условием объективного поиска оптимального медикаментозного препарата являются данные фармакоэкономического анализа применения лекарственных средств. Проведено сравнительное изучение двух групп препаратов: I группа
Кардосал (Олмесартан)/Леркамен (Лерканидипин), II группа Зокардис (Зофеноприл)/Леркамен (Лерканидипин). По антигипертензивному эффекту исследуемые схемы лечения существенно не отличались и одинаково эффективно снижали уровень артериального давления. Однако при лечении препаратами Зокардис+Леркамен было зарегистрировано наименьшее количество побочных эффектов, большинство из которых были кратковременными, слабой или умеренной степени выраженности. По результатам фармакоэкономического анализа более экономически выгодной комбинацией для лечения пациентов с ГБ II-III стадии являлась комбинация Зокардис/Леркамен.
Фармакоэкономический анализ применения комбинации Олмесартан/Лерканидипин и комбинации Зофеноприл/Лерканидипин у пациентов с ГБ II-III стадии
В 2007 г. А.И. Инжутова и соавт. провели исследование уровня sPECAM-1 у 110 пациентов с ГБ, поступивших в стационар с ОНМК. Уровень sPECAM-1 определялся в 1-е и 20-е сутки госпитализации. В 1-е сутки отмечался высокий уровень sPECAM-1 в плазме крови пациентов с ГБ. К 20-м суткам на фоне терапии иАПФ уровень sPECAM-1 снижался. Также было проведено сравнение влияния препаратов периндоприла и эналаприла на степень снижения sPECAM-1. Установлено, что периндоприл по сравнению с эналаприлом более существенно снижал уровень sPECAM-1 [37].
В 2014 г. М.А. Ермакова и соавт. провели исследование, в котором изучалось влияние 6-тимесячного приема комбинации Валсартан 160 мг/Амлодипин 10 мг на уровень молекул клеточной адгезии sPECAM-1 у пациентов с ГБ II стадии. В результате исследования было установлено значимое снижение уровня sPECAM-1 на фоне 6-тимесячной терапии комбинацией Валсартан 160 мг/Амлодипин 10 мг [64].
Исследование, проведенное нидерландскими учеными Boersma и соавт., в котором сравнивалась экономическая эффективность Олмесартана, Валсартана, Лозартана и Ирбесартана у пациентов с АГ через 8 недель терапии, показало, что наиболее экономически эффективным препаратом лечения АГ является Олмесартан [121].
С.Г. Гороховой и соавт. был проведен сравнительный фармакоэкономический анализ применения олмесартана (Кардосала), лозартана (Козаар) и валсартана (Диована) у пациентов с умеренной АГ.В сравнительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование было включено 696 пациентов с умеренной АГ в возрасте старше 18 лет. Пациенты были разделены на 4 группы: 199 человек получали олмесартан, 200 человек – лозартан, 197 человек – валсартан, 100 человек получали плацебо. Проведен анализ «затраты-эффективность» попарно в группах олмесартан-лозартан, олмесартан-валсартан. В результате проведенного фармакоэкономического анализа установлено, что препарат Кардосал (Олмесартан) имеет клинико-экономические преимущества перед препаратами Козааар (Лозартан) и Диован (Валсартан) [17]. Эффективность Лерканидипина как при монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами была подтверждена во многих исследованих [107, 144]. В исследовании, проведенном вьетнамскими учеными T.S. Cao и соавт. установлено, что Лерканидипин сопоставим с Амлодипином по снижению АД, но обладает лучшим профилем переносимости [111].
В проспективном рандомизированном открытом исследовании, проведенном тайландскими учеными N. Sansanayudh и соавт., с помощью биоэлектрического импедансного анализа у 80 пациентов измерялось общее количество воды в организме до терапии и через 4 и 8 недель после терапии амлодипином или лерканидипином. Существенных изменений уровня воды от исходного уровня не было выявлено ни в группе амлодипина, ни в группе лерканидипина. Но у 17,5% пациентов, получавших амлодипин, выявлены отеки голеней, в то время как в группе лерканидипина не было выявлено пациентов с отеками. В результате исследования сделан вывод, что лерканидипин лучше переносится пациентами, чем амлодипин, и реже вызывает появление отеков голеней [159]. В нашем исследовании на прием Лерканидипина было незначительное количество побочных эффектов, что согласуется с данными N. Sansanayudh и соавт. о хорошей переносимости Лерканидипина.
Итальянские ученые Е. Agabiti-Rosei и соавт. провели двойное слепое рандомизированное исследование, в котором принял участие 361 пациент с АГ в возрасте от 18 до 75 лет. Пациенты были разделены на 2 группы: одна группа получала комбинацию Зофеноприл/Гидрохлоротиазид 30/12,5 мг, другая группа – комбинацию Ирбесартан/ Гидрохлоротиазид 150/12,5 мг. Результаты оценивались через 6, 12 и 18 недель лечения. В результате исследования установлено, что комбинация Зофеноприл/Гидрохлоротиазид не уступает по гипотензивному эффекту комбинации Ирбесартан/Гидрохлоротиазид. Также в ходе исследования установлено, что комбинации Зофеноприл/Гидрохлоротиазид снижает уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), а комбинация Ирбесартан/Гидрохлоротиазид повышает уровень высокочувствительного СРБ. Таким образом, комбинация Зофеноприл/Гидрохлоротиазид, кроме гипотензивного эффекта, еще и уменьшает сосудистое воспаление [171]. Данное исследование подтверждает результаты нашего исследования о том, что Зофеноприл не уступает по антигипертензивному эффекту блокаторам рецепторов АТ II, а по нашему исследованию, Зофеноприл даже имеет преимущество перед Олмесартаном по выраженности антигипертензивного эффекта. Эффективность Зофеноприла в плане снижения АД также была доказана в ряде других исследований [127, 145].
Таким образом, нами установлено, что с точки зрения фармакоэкономического анализа более выгодной комбинацией является комбинация Зофеноприл/Лерканидипин, но с точки зрения уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции наиболее значимой является комбинация Олмесартан/Лерканидипин, так как именно эта комбинация антигипертензивных препаратов статистически значимо снижает уровень молекул клеточной адгезии sPECAM-1, то есть запускает процесс восстановления эндотелиальной функции.