Оптимизация антикоагулянтной терапии в амбулаторной практике Салпагарова Зухра Казбековна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы 9

Тромбоэмболические осложнения – общие представления о частоте развития и факторах риска

1.1 Фибрилляция предсердий – характеристика, классификация, стратификация рисков

1.2 Тромбоэмболия легочной артерии - клиника, диагностика и лечение 15

1.3 Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий 17

1.3.1. Общие принципы свертывающей системы крови 17

1.3.2. Антагонисты витамина К 19

1.3.3. Фармакогенетическое исследование пациентов, принимающих варфарин 22

1.3.4. Прямые пероральные антикоагулянты 25

1.3.5. Особенности антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек 35

1.3.6. Особенности введения пациентов старше 75 лет 39

1.4. Организация контроля антикоагулянтной терапии в амбулаторной 40

практике

1.5. Клинико-экономические аспекты антикоагулянтной терапии 43

1.6. Заключение 44

ГЛАВА II. Материалы и методы

2.1 Организация оценки приверженности к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике 46

2.2 Организация работы кабинета контроля антитромботической терапии 47

2.3 Фармакогенетическое тестирование 51

2.4 Статистическая обработка данных з

ГЛАВА III. Результаты собственных наблюдений

3.1. Результаты первого (ретроспективного) этапа исследования. Оценка приверженности к антикоагулянтной терапии (варфарину) в реальнойклинической практике 54

3.2 Результаты второго (проспективного) этапа исследования. Работа кабинета контроля антитромботической терапии 56

3.3 Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий 63

3.4. Пациенты с фибрилляцией предсердий и 4-5 стадией хронической

болезни почек 65

3.5. Результаты фармакокинетического тестирования 68

ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 73

1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов, 73 участвующих в исследованиях по изучению антикоагулянтов

2. Практические аспекты назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий 75

3. Особенности контроля антикоагулянтной терапии в отдельных клинических ситуациях 79

4. Фармакогенетическое тестирование при применении варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий 84

Выводы 87

Практические рекомендации 88

Список сокращений 89

Список литературы

• Тромбоэмболия легочной артерии - клиника, диагностика и лечение
• Организация работы кабинета контроля антитромботической терапии
• Результаты второго (проспективного) этапа исследования. Работа кабинета контроля антитромботической терапии
• Фармакогенетическое тестирование при применении варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий

Введение к работе

Актуальность исследования

Антикоагулянтная терапия играет ведущую роль как в профилактике, так и в лечении тромбоэмболических событий. Наиболее часто антикоагулянты используются в кардиологической практике при лечении фибрилляции предсердий (ФП). ФП является наиболее распространенной наджелудочковой тахиаритмией. В Российской Федерации распространенность ФП достигает 1-2% всего населения и увеличивается с возрастом: от < 0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет [Российские национальные рекомендации по фибрилляции предсердий 2012 г.].

Наиболее грозными осложнениями ФП являются тромбоэмболические события, в частности, кардиоэмболический инсульт, летальность от которого достигает 30% в течение первых 30 дней [Гусев Е.И., 2007 г.]. Для профилактики тромбоэмболических осложнений показан прием антикоагулянтной терапии (АКТ). В течение последних пяти лет в арсенале врача имеются несколько прямых пероральных антикоагулянтов.

Высокая эффективность антикоагулянтных препаратов, по данным

рандомизированых клинических исследований, не всегда может быть реализована

в реальной клинической практике. Известно, что приверженность к лечению

антикоагулянтами составляет от 50 до 70%. По результатам немногочисленных

российских исследований, антикоагулянты принимают от 2% до 4,4% пациентов с

ФП [С.Ю. Марцевич и др., 2011 г.; С.А. Бойцов и др., 2014 г.]. Данных о

приверженности к антикоагулянтной терапии в России и причинах отмены

препаратов нет. В ряде европейских стран и США для решения данной проблемы

созданы специализированные кабинеты контроля антикоагулянтной терапии. До

появления прямых пероральных антикоагулянтов работа кабинета контроля

антикоагулянтной терапии заключалась в оценке МНО и дозы антагонистов

витамина К. С появлением прямых пероральных антикоагулянтов амбулаторное

ведение пациентов значительно упростилось. С 2015 года в некоторых городах

Российской Федерации (Архангельск, Санкт-Петербург и Москва) создаются

кабинеты контроля антикоагулянтной терапии. Имеются результаты единичных работ об особенностях наблюдения за пациентами, которым рекомендован прием антикоагулянтов [Сычев Д.А. и др., 2013 г., Воробьева Н.А. и др., 2014 г.]. Однако сохраняется необходимость стандартизированных подходов к ведению пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию, что отражено во всех существующих рекомендациях по диагностике и лечению ФП.

Несмотря на внедрение в клиническую практику прямых пероральных антикоагулянтов, широко применяются антагонисты витамина К, эффективность которых оценивается с помощью времени нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона - TTR (от англ. «Time in therapeutic range»). Адекватная антикоагуляция означает то, что время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне выше 70%.

Известно, что полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и ABCB1 играет существенную роль в выборе начальной дозы антагонистов витамина К. Однако в настоящее время отсутствуют сведения о влиянии генетических особенностей на время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона, что представляет научный интерес [Kadian-Dodov D.L. et al, 2014 г.]

Цель исследования

Оптимизировать антикоагулянтную терапию в амбулаторной практике в условиях кабинета антитромботической терапии.

Задачи исследования

1. Оценить приверженность к антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике на примере пациентов с фибрилляцией предсердий.

2. Разработать принципы работы кабинета контроля антитромботической терапии при амбулаторном наблюдении за пациентами с показаниями к приему пероральных антикоагулянтов.

3. Оценить эффективность и безопасность терапии пероральными антикоагулянтами в условиях работы антитромботического кабинета

4. Оценить приверженность больных к терапии пероральными антикоагулянтами в ходе проспективного наблюдения в течение 18 месяцев.

5. Изучить влияние полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1, ABCB1 на время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне у больных, принимающих антагонисты витамина К.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с фибрилляцией предсердий, выписанных из кардиологического стационара городской клинической больницы с рекомендациями приема антагонистов витамина К, частота отмены препарата в первые 6 месяцев составляет 58%. Наиболее частыми причинами отмены антагонистов витамина К являлись: малые кровотечения, отмена врачом амбулаторного звена и трудности контроля МНО.

2. Разработанные принципы работы кабинета контроля антитромботической терапии позволяют оказать своевременную помощь больным с подозрением на нежелательные явления, увеличить приверженность к антикоагулянтной терапии, регистрировать данные эффективности и безопасности.

3. Разработанные принципы работы антитромботического кабинета обеспечивают высокую приверженность к антикоагулянтной терапии.

4. Изучение влияния генотипов генов АВСВ1, VKORC1 и CYP2C9 на время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона у пациентов с фибрилляцией предсердий показало достоверные различия в группе пациентов, не принимающих амиодарон и имеющих полиморфизм генов CYP2C9.

Научная новизна

Впервые в РФ изучена возможность использования онлайн-консультаций пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию, с помощью системы интернет-телефонии, Skype и электронной почты в рамках работы антитромботического кабинета.

Впервые изучено влияние полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1, ABCB1 на время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне с учетом сочетанного приема препаратов, имеющих взаимодействие с варфарином.

Практическая значимость

По результатам проведенного неконтролируемого одноцентрового

исследования показана необходимость организации антитромботических

кабинетов с использованием современных видов связи. В условиях
антитромботического кабинета отмечается повышение эффективности,

безопасности антикоагулянтной терапии, высокая приверженность, адекватная подготовка больных к планируемым инвазивным манипуляциям и оперативным вмешательствам.

В работе изучено влияние полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1, ABCB1 на время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне, что в свою очередь влияет на эффективность и подбор поддерживающей дозы препарата.

Методология и методы исследования

Всем пациентам проводилось обследование, включающее изучение жалоб; сбор анамнеза; физикальное исследование; регистрация ЭКГ в 12 отведениях; контроль гемоглобина; креатинина; рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (Chronic kidney disease epidemiology collaboration); пациентам с ФП/ТП рассчитывались риски тромбоэмболических осложнений (шкала CHA₂DS₂VASc) и развития кровотечений (шкала HAS-BLED); больным, принимающим варфарин контролировалось МНО.

Для изучения влияния полиморфизмов генов CYP2C9, VKORC1, ABCB1 на время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне у больных, принимавших варфарин, проводились фармакогенетические тестирования.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Общероссийском научно-практическом мероприятии «Эстафета «Вузовская наука – 2013», (Москва, октябрь 2013 г.), конференции Eurothrombosis summit 2015 (Комо, Италия, 1–3 октября 2015 г.), 1-м Всероссийском Форуме АнтиКоагулянтной Терапии (ФАКТ-2016) (Москва, 24–24 марта 2016 г.), Европейском конгрессе специалистов по сердечной недостаточности 2016 (Флоренция, Италия, 23–26 мая 2016 г.) и конференции Eurothrombosis summit 2016 (Лондон, Великобритания, 29 сентября – 1 октября 2016 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры

профилактической и неотложной кардиологии института профессионального образования ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России 28.10.2016 г., протокол №15.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в разработке дизайна исследования, материалов
для информирования пациентов о необходимости приема АКТ, согласно
критериям включения/исключения проводил скрининг, набор, организацию
онлайн-консультаций, наблюдение за пациентами, оптимизацию

антикоагулянтной терапии. Автором самостоятельно проводился анализ полученных данных, статистическая обработка. Вклад автора является определяющим в обсуждении результатов исследования в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение в практику

Полученные в диссертационной работе результаты используются в практической работе клиники кардиологии УКБ № 1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет).

Полученные результаты используются в лекционных материалах на кафедрах профилактической и неотложной кардиологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей 14.01.05 – кардиология и 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 7, 11 и 14 паспорта специальности кардиологии и пунктам 4, 14 и 18 паспорта специальности фармакология, клиническая фармакология.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 работы – в журналах, рецензируемых ВАК РФ, в которых полностью отражены результаты диссертационного исследования.

Структура и объем диссертации

Тромбоэмболия легочной артерии - клиника, диагностика и лечение

Важным фактором, влияющим на подбор дозы препарата, являются генетические особенности [146]. В течение нескольких лет изучаются полифорфизмы генов, влияющих на синтез витамина К. В настоящее время в нашей стране фармакогенетическое тестирование представляется основой персонализированной медицины и является перспективным методом обследования ряда пациентов (например, с протезированными клапанами сердца, нуждающихся в длительной или пожизненной антикоагулянтной терапии, и сложностями подбора дозы варфарина).

Рассмотрим гены, полиморфизм которых может влиять на действие антагонистов витамина К (см. рисунок 4).

Гены, полиморфизмы которых влияют на ответ антагонистов витамина К (Сычев Д.А. в модификации) Главным ферментом метаболизма варфарина, а также многих НПВС (за исключением ацетилсалициловой кислоты), в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирбесартана), пероральных гипогликемических ЛС (производных сульфонилмочевины), фенитоина, флувастатина является полиморфизм гена CYP2C9. Ген CYP2C9 локализован на 10 хромосоме (локус 10q24). В настоящее время для CYP2C9 известно более 20 аллельных вариантов или полиморфизмов. Наиболее распространенным аллельным вариантом является CYP2C9 1, так называемый аллель дикого типа. Если в генотипе пациента присутствуют только аллели дикого типа, то метаболизм антагонистов витамина К проходит с нормальной интенсивностью. Хорошо изученными аллелями, влияющими на лекарственный ответ при применении варфарина, являются: CYP2C9 1, CYP2C9 2 и CYP2C9 3 [17]. До 35% населения России – носители аллельных вариантов CYP2C9 2 и CYP2C9 3 [18, 19]. У носителей аллелей CYP2C9 2 и CYP2C9 3 (аминокислотные замены Arg144Cys и Ile359Leu соответственно) может отличаться скорость метаболизма антагонистов витамина К. У гетерозигот CYP2C9 1/ 2 и CYP2C9 1/ 3 метаболизм варфарина повышен по сравнению с CYP2C9 2/ 2 и CYP2C9 3/ 3, что свидетельствует о разрушении варфарина. По результатам метаанализа [28]. Выявлено, что пациенты с аллелями CYP2C9 2 и CYP2C9 3 требуют более длительного титрования дозы варфарина, следует помнить, у них может наблюдаться скачкообразное повышение уровня МНО, даже при длительном приеме фиксированной дозы. В настоящее время известно большое количество аллельных вариантов гена CYP2C9, однако большинство аллелей плохо изучено.

Таким образом, для персонализации дозирования варфарина используются только аллели CYP2C9 2 и CYP2C9 3, что имеет отражение в инструкции по применению варфарина, утвержденной Минздравсоцразвития: «Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9 2 и CYP2C9 3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений» [14]

Витамин-K-эпоксидредуктаза VKOR кодирует молекулу-мишень для антагонистов витамина К. Сам ген VKORC1 расположен в 16 хромосоме (локус 16р11.2). В настоящее время известно около 10 однонуклеотидных замен в гене VKORC1. Ингибирование VKOR варфарином тормозит активацию витамин K-зависимых факторов свертывания. Промоторная область гена VKORC1, кодирующего субъединицу 1 эпоксид-редуктазы витамина K, содержит полиморфизм rs9923231 (-1639G A). Носительство аллеля -1639A гена VKORC1 приводит к сниженному содержанию фермента VKOR, что в свою очередь существенно увеличивает чувствительность к терапии варфарином. Известно, что у носителей генотипа -1639АА гена VKORC1 чаще отмечаются кровотечения и выходы МНО за пределы терапевтического диапазона. Таким пациентам требуется меньшая поддерживающая доза варфарина [8, 35].

Ген множественной лекарственной резистентности ABCB1 кодирует Р гликопротеин — трансмембранный переносчик липофильных молекул (ксенобиотики, лекарственные средства, пептиды, вирусные частицы), осуществляющий перенос веществ из клетки в межклеточное пространство. В настоящее время опубликовано большое количество работ, посвященных изучению полиморфизмов гена ABCB1, в которых был проведен поиск ассоциации однонуклеотидных замен с уровнем экспрессии гена и транспортной активностью Р-гликопротеина. Целью таких исследований является обнаружение полиморфизмов, влияющих на способность Р-гликопротеина выводить из клетки лекарственные средства [9].

Элиминация варфарина из организма происходит главным образом через почки, но также известен механизм его взаимодействия с Р-гликопротеином в печени. Было установлено, что однонуклеотидная замена 3435C T (rs1045642) гена ABCB1 в 26 экзоне ассоциирована со снижением дозы варфарина. Хотя замена 3435C T синонимичная и не приводит к изменению первичной структуры Р-гликопротеина, она может обусловливать снижение уровня экспрессии за счет, например, изменения времени существования мРНК. Было установлено, что аллельный вариант 3435T связан со снижением функциональной активности Р-гликопротеина, что замедляет выведение варфарина из организма [10].

Прямые пероральные антикоагулянты обратимо ингибируют тромбин (дабигатран) или фактор Xa (ривароксабан, апиксабан). На рисунке 5 представлен коагуляционный каскад с указанием механизма действия пероральных антикоагулянтов.

Дабигатран – селективный конкурентный прямой ингибитор тромбина обратимого действия. Дабигатран представляет собой пролекарство (дабигатран этексилат) (рисунок 5). После всасывания пролекарство быстро превращается в «активный» дабигатран под действием эстераз плазмы. Далее дабигатран связывается гидрофобными связями с активной молекулой тромбина, благодаря чему превращение фибриногена в фибрин становится невозможным, то есть блокируется последний этап каскада коагуляции и образования тромба. Добиться стойкой гипокоагуляции помогает линейный дозозависимый характер. Именно это позволяет использовать дабигатран в фиксированной дозе без лабораторного контроля крови.

Рисунок 4. Коагуляционный каскад. Воздействие антагонистов витамина К и прямых пероральных антикоагулянтов. [Багрий А.Э. и др. в модификации]

Дабигатран является первым пероральным антикоагулянтом, который был разрешен к применению. В исследовании RE-LY изучалась эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с неклапанной ФП [99, 104]. В исследование было включено 18113 пациентов с неклапанной ФП и как минимум одним дополнительным фактором риска развития тромбоэмболических осложнений. Пациенты были рандомизированы на две группы. Больным первой группы был назначен дабигатран в дозе 150 мг или 110 мг два раза в день. Пациентам второй группы – стандартная схема: варфарин с целевыми значениями МНО — 2,0–3,0. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2,1. Продолжительность наблюдения составила 2 года. Результаты исследования демонстрируют, что обе дозы дабигатрана не хуже варфарина в отношении профилактики ишемического инсульта и системных тромбоэмболий. При более подробном анализе результатов: дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил варфарин по эффективности (относительный риск 0,66; 95% доверительный интервал 0,53—0,82; р 0,001), а в дозе 110 мг 2 раза в сутки был сопоставим с варфарином. Кроме того, в обеих группах снижался риск развития геморрагического инсульта по сравнению с варфарином, но чаще развивались желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) у больных, принимающих дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки, и различного рода диспепсические расстройства. Возможной причиной ЖКК является наличие винной кислоты в составе капсулы (для улучшения всасывания).

Организация работы кабинета контроля антитромботической терапии

В кардиологическом отделении городской клинической больницы № 7 (в настоящее время – ГКБ им. С.С. Юдина г. Москва) были отобраны все истории болезни пациентов, в диагнозе которых было указание на наличие ФП, а в заключении – рекомендации к приему антикоагулянтной терапии. Оценивалась приверженность к антикоагулянтной терапии через 3–6 месяцев после выписки из стационара посредством телефонного звонка. Во время беседы врач задавал вопрос, принимал ли пациент рекомендованный антикоагулянт. При отрицательном ответе уточнялась причина отмены препарата.

Второй этап был спланирован как рандомизированное сравнительное исследование двух подходов контроля антикоагулянтной терапии: в условиях кабинета антитромботической терапии и в реальной амбулаторной практике (наблюдение по месту жительства). После анализа результатов первого этапа (см. ниже) создание контрольной группы (наблюдение пациентов в реальной практике) было признано неэтичным.

Окончательный дизайн второго этапа представлял собой неконтролируемое проспективное одноцентровое исследование по оценке эффективности, безопасности и приверженности к антикоагулянтной терапии в условиях кабинета контроля антитромботической терапии. Включались пациенты с показаниями к приему антикоагулянтной терапии, согласно Российским национальным рекомендациям по диагностике и лечению больных с фибрилляцией предсердий (2012 г.) и Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ТЭЛА (2014 г.). Исследование проводилось на базе клиники кардиологии УКБ № 1 ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. Протокол одобрен Межвузовским комитетом по этике (протокол №11-13 от 13.11.2013г.)

В кабинет контроля антитромботической терапии направлялись пациенты из ГКБ № 4 г. Москва, № 7 (в настоящее время – ГКБ имени С.С. Юдина ДЗМ) и УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Принципы работы кабинета контроля антитромботической терапии заключались в: - проведении разъяснительной беседы (с выдачей специально разработанных материалов) о необходимости приема антикоагулянтов, режиме приема, возможных нежелательных эффектах; - организации контроля МНО с помощью портативного коагулометра CoaguChek XS Plus с одномоментной коррекцией терапии при необходимости у пациентов, принимающих антагонисты витамина К; - сборе и анализе медицинской документации для решения вопроса о назначении, продолжении или коррекции дозы антикоагулянтов; - организации плановых визитов по предварительной записи за сутки в рабочие дни (по телефону), в режиме с 9.00 до 17.00; - предоставлении возможности ежедневного контакта с врачом посредством телефонной связи, смс-сообщения, электронной почты, skype (система интернет телефонии) помимо плановых консультаций; - организации консультаций в связи с экстренным обращением пациентов без предварительной записи; - проведении консультаций перед оперативными вмешательствами и/или инвазивными процедурами. Критерии включения в исследования - возраст старше 18 лет - наличие показаний к приему антикоагулянтной терапии - наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании Критерии исключения в исследования - беременность и период лактации - кровоизлияние в мозг в течение предшествующих 3 месяцев - тяжелые психические расстройства 1, которые могли повлиять на режим дозирования антикоагулянтной терапии - анемия со снижением уровня гемоглобина 100 г/л 2 - обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - активное кровотечение в течение предшествующего месяца - другие большие кровотечения по классификации TIMI в течение 3 недель до включения - тяжелая печеночная недостаточность более 10 баллов по Чайлд-Пью - онкологическое заболевание с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года 1 диагноз сформулирован после консультации с психиатром 2 после стабилизации состояния решался вопрос о назначении антикоагулянтной терапии После определения критериев включения и исключения пациенту предлагалось наблюдение в условиях кабинета контроля антитромботической терапии.

На первом визите оценивались критерии включения/исключения, регистрировалась ЭКГ для документированного подтверждения фибрилляции предсердий. При пароксизмальной форме ФП/ТП требовалось ЭКГ с зафиксированной аритмией или документальное подтверждение с указанием наличия нарушения ритма. Всем пациентам с ФП/ТП рассчитывались риски тромбоэмболических осложнений (шкала CHA2DS2VASc) и развития кровотечений (шкала HAS-BLED). Анализировалась медицинская документация пациентов давностью не более трех месяцев, при необходимости проводилось стандартное кардиологическое обследование.

Всем пациентам рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (Chronic kidney desease epidemiology collaboration), проводилась разъяснительная беседа (о характере аритмии, возможных осложнениях, антикоагулянтной терапии; обсуждались режимы приема и возможные нежелательные явления при приеме АКТ). Пациентом подписывалось информированное согласие на участие в исследовании. Второй визит, на котором оценивалась приверженность к антикоагулянтной терапии, состоялся у всех пациентов через 1 месяц после включения в исследования.

Кратность последующих обязательных плановых визитов для пациентов, принимающих прямые пероральные антикоагулянты, составляла 1 раз в год, однако контроль креатинина проводился в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (см. табл. 12).

Результаты второго (проспективного) этапа исследования. Работа кабинета контроля антитромботической терапии

В анализах крови обращало на себя внимание снижение уровня гемоглобина до 69 г/л, повышение уровня креатинина до 3,6 мг/дл (скорость клубочковой фильтрации по MDRD – 18 мл/мин/1,73м2) и калия до 5.5 мэкв/л, реакция на кровь в анализах кала – резко положительная. В коагулограмме: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – 2.51 (норма 0,75–1,25), протромбиновый индекс (ПИ) – 50% (норма 85–110%), тромбиновое время (ТВ) – 3 мин (норма 27–33 сек). В анализах мочи микрогематурия не определялась. По данным экстренной ЭГДС патологических изменений не выявлено. Были отменены спиронолактон, дабигатран, эналаприл.

Проводилось лечение препаратами железа внутривенно, эритроцитарной массой и свежезамороженной плазмой, на фоне чего состояние больного стабилизировалось. В анализах крови гемоглобин повысился до 90 г/л, уровень креатинина снизился до 1,34 мг/дл. Ежедневный контроль показателей коагулограммы не проводился, но все параметры были в пределах нормальных значений на 5 сутки. При мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием органов брюшной полости диагностирована опухоль левой почки без признаков прорастания в соседние органы и почечные сосуды. В плане обследования планировалось исследование толстого кишечника (колоноскопия), однако от проведения исследования пациент категорически отказался.

Пациент выписан из стационара в стабильном состоянии без антикоагулянтной терапии. В январе 2013 года уровень гемоглобина 110 г/л, начат прием варфарина с контролем МНО в пределах от 2до 2,5.

Известной неблагоприятной реакцией при совместном применении ингибиторов АПФ и спиронолактона является снижение функции почек. В исследовании RALES креатинин увеличился в среднем на 0.05–0.10 мг% (4–9 мкмол/л), при этом случаев развития острой почечной недостаточности не зарегистрировано (1). Известно, что в реальной клинической практике при назначении спиронолактона в дозе 25–50 мг в сутки развитие почечной недостаточности достигает 9% (2). Это может быть связано с более пожилым возрастом больных, по сравнению с теми, кто участвовал в клинических исследованиях, более низкой почечной фильтрацией, отсутствием регулярного лабораторного контроля уровня электролитов и креатинина, неконтролируемым приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (3). Помимо декомпенсации ХСН и гиперкалиемии следует помнить о том, что снижение почечной функции приводит к нарушениям фармакокинетики сопутствующих препаратов, для которых характерен преимущественно почечный клиренс. Вышеописанному пациенту из таких препаратов был назначен дабигатран. Как было описано выше, основной путь выведения дабигатрана (точнее – его активного метаболита) – через почки (до 80%), поэтому препарат не рекомендуется применять при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин (5).

В представленном случае ухудшение функции почек могло быть связано с взаимодействием спиронолактона и эналаприла у больного с хронической болезнью почек и сопровождалось закономерным снижением выведения препарата и нарастанием антикоагулянтного действия. Следует отметить, что прием препаратов данной группы сопровождается изменениями в коагулограмме (6).

В рассматриваемом случае все показатели плазменного гемостаза выходили за пределы нормальных значений. В настоящее время показатели коагулограммы у больного с кровотечением, принимающего дабигатран, необходимы для подтверждения наличия антикоагулянтного действия препарата (наиболее чувствительный тест – ТВ, наименее – ПИ) (8). Удлинение ТВ и АЧТВ наряду со снижением ПИ можно рассматривать как свидетельство присутствия дабигатрана в крови. Следует отметить, что выведение преимущественно через почки позволяет успешно использовать гемодиализ в случаях жизнеугрожающего кровотечения (8).

Локализация источника кровотечения не была установлена. Диагностированная опухоль левой почки, имеющая КТ-признаки рака, которая не прорастает в соседние органы, поэтому, скорее всего, не может быть источником кровотечения. Несмотря на неоднократные объяснения необходимости процедуры со стороны лечащих врачей, больной отказался от проведения колоноскопии. Возможно, источник кровотечения был локализован в кишечнике.

Не представляется возможным прогнозировать безопасность антикоагулянтной терапии у больного в дальнейшем. Тем не менее развитие геморрагических осложнений в условиях прогрессирующей почечной недостаточности с накоплением дабигатрана в крови позволяет предположить, что в условиях регулярного контроля уровня креатинина и гемоглобина в крови возможно продолжение терапии новыми пероральными антикоагулянтами. Безусловно, в данном случае варфарин является альтернативой препаратам этой группы.

Данное наблюдение подчеркивает важность контроля за межлекарственными взаимодействиями в условиях полипрагмазии, которая является в настоящее время правилом лечения хронической сердечной недостаточности.

В приведенном наблюдении почечная недостаточность развилась достаточно быстро для того, чтобы были приняты меры по предотвращению ее прогрессирования: анализ крови на уровень калия и креатинина рекомендуется проводить через 10–14 дней после назначения спиронолактона. Отметим только, что доза спиронолактона была выше рекомендованной в два раза.

Следует обратить внимание на обязательный контроль уровня электролитов и креатинина при терапии антагонистами альдостерона, так как показания к применению этих препаратов расширяются: эплеренон – рекомендован для лечения осложненного сердечной недостаточностью инфаркта миокарда и ХСН с систолической дисфункцией, начиная со II ф.к. (по NYHA). Убедительная доказательная база, которая лежит в основе применения новых пероральных антикоагулянтов, не отменяет необходимости прогнозирования развития геморрагических осложнений и требует выделения групп повышенного риска, в первую очередь больных с почечной недостаточностью.

Фармакогенетическое тестирование при применении варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий

Локализация источника кровотечения не была установлена. Диагностированная опухоль левой почки, имеющая КТ-признаки рака, которая не прорастает в соседние органы, поэтому, скорее всего, не может быть источником кровотечения. Несмотря на неоднократные объяснения необходимости процедуры со стороны лечащих врачей, больной отказался от проведения колоноскопии. Возможно, источник кровотечения был локализован в кишечнике.

Не представляется возможным прогнозировать безопасность антикоагулянтной терапии у больного в дальнейшем. Тем не менее развитие геморрагических осложнений в условиях прогрессирующей почечной недостаточности с накоплением дабигатрана в крови позволяет предположить, что в условиях регулярного контроля уровня креатинина и гемоглобина в крови возможно продолжение терапии новыми пероральными антикоагулянтами. Безусловно, в данном случае варфарин является альтернативой препаратам этой группы.

Данное наблюдение подчеркивает важность контроля за межлекарственными взаимодействиями в условиях полипрагмазии, которая является в настоящее время правилом лечения хронической сердечной недостаточности.

В приведенном наблюдении почечная недостаточность развилась достаточно быстро для того, чтобы были приняты меры по предотвращению ее прогрессирования: анализ крови на уровень калия и креатинина рекомендуется проводить через 10–14 дней после назначения спиронолактона. Отметим только, что доза спиронолактона была выше рекомендованной в два раза.

Следует обратить внимание на обязательный контроль уровня электролитов и креатинина при терапии антагонистами альдостерона, так как показания к применению этих препаратов расширяются: эплеренон – рекомендован для лечения осложненного сердечной недостаточностью инфаркта миокарда и ХСН с систолической дисфункцией, начиная со II ф.к. (по NYHA). Убедительная доказательная база, которая лежит в основе применения новых пероральных антикоагулянтов, не отменяет необходимости прогнозирования развития геморрагических осложнений и требует выделения групп повышенного риска, в первую очередь больных с почечной недостаточностью.

Фармакогенетическое тестирование при применении варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий

Генетические особенности ферментов метаболизма варфарина определяют более 50% межиндивидуальной вариабельности ответа на препарат [9]. В настоящее время варфарин входит в перечень препаратов, для которых FDA (Food and Drugs Administration) рекомендовало включить информацию об особенностях метаболизма и фармакогенетическом тестировании в инструкцию к препарату [8].

Чаще всего фармакогенетическое тестирование проводится ретроспективно, после развития тромбоэмболического осложнения или невозможности подбора дозы варфарина, несмотря на то, что FDA рекомендует его выполнение до первого приема варфарина и подбор дозы с учетом особенностей метаболизма. В лаборатории медицинской генетики института хирургии им. Петровского за 2010– 2014 гг. было выполнено фармакогенетическое тестирование для 244 пациентов. Более 80% тестов были назначены ретроспективно, по факту развития у больных, принимавших варфарин, осложнений (тромбоз/кровотечение) или по поводу трудностей с достижением целевого МНО. Важно помнить, что фармакогенетическое тестирование не может заменить или отменить регулярный контроль МНО. Для большинства пациентов (около 60–70%) средние дозировки, назначаемые эмпирически, не будут существенно отличаться от расчетных. Однако для людей, имеющих особенности метаболизма варфарина, оптимальные дозы могут сильно отличаться от средних. Существуют случаи, когда фармакогенетическая и клиническая стратегии подбора дозы варфарина оказываются различными. Чаще всего клинический подход предполагает постепенное наращивание дозы, тогда как фармакогенетическое тестирование может предложить нагрузку варфарином с последующим снижением дозировки. Довольно часто встречаются пациенты, для которых оптимальной стратегией является применение высоких доз в первые 1–2 дня приема с целью быстрого набора МНО и последующее снижение дозы.

Исследования, сравнивающие эффективность различных стратегий дозирования варфарина, показывают противоречивые результаты, поэтому, несмотря на известность и доступность, место фармакогенетического тестирования в клинической практике окончательно не определено. Основным аргументом против обязательного фармакогенетического тестирования всех пациентов перед назначением варфарина были экономические соображения [11]. Однако сейчас себестоимость тестирования сравнительно низкая, а методы ДНК-диагностики позволяют выполнить исследование в короткие сроки (3–4 дней). Даже при условии выполнения лишних 60–70% исследований стоимость фармакогенетического тестирования ниже, чем затраты на лечение осложнений у пациентов с неучтенными особенностями метаболизма.

По данным автора Ewa Wypasek, у больных после протезирования клапанов сердца в течение первых 3 месяцев носители генотипа CYP2C9 2 и CYP2C9 3 связаны с более низким дозированием варфарина и низким значением времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне по сравнению с пациентами, не имеющими данных аллелей. Пациенты с фибрилляцией предсердий с генотипом CYP2C9 1/ 1 более чувствительны к варфарину. Время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне у данных больных колеблется от 70% до 76%, что говорит об эффективности и высокой комплаентности терапии варфарином в условиях наблюдения врачом антитромботического кабинета. Среднее значение времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне до включения в исследования составило 49% (в течение 12 месяцев, среднее число измерений МНО 10).