Введение к работе
Актуальность проблемы. Опиоидергическая система традиптгоппо рассматривается как ключевая в регуляции болевой чувствительности. Однако исследования последних лет свидетельствуют, что опиопдньге механизмы участвуют в регуляции практически всех функций организма, включая сердечно-сосудистую деятельность и нарушения ритма сердпа [Мравян СР., 1993; Bagrov A.V. et al., 1993; Nagain С. et al., 1993, и др.]. Широкое распространение получило положение о значении эндогеппых онноияных пептидов в возникновении немой шнемин миокарда [Falcone С. et al., 1993; Miller P.F. et al., 1993; Wu L. et al., 1992, и др.]. Врожденная сниженная болевая чувствительность рассматривается в связи с гилерпродукциен эндогенных опиондных пептидов ООП) [Ganagida Н. et al., 1978].
Значительный вклад в определение общей оппоидной реактивности может внести активация собственно интракардиального звена опи-оидергической системы. Следует подчеркнуть, что имеющиеся литературные данные о роли ошгондов в регуляции основных гемодинамнче-ских сдвигов нередко носят противоречивый характер [Faden A.I. et al., 1986; Jinenez I. et al., 1989, и др.]. В этой связи актуален нейро-фармакологический анализ рсцепторной реализации действия опиоидов на сердечно-сосудистую систему [Jinenez I., 1989].
Показапо, что опиоидергическпе системы обладают незначительной тонической активностью [Михайлович В.А., 1990 и др.]. Противоречивый характер носят и данные о роли опиоидов в патогенезе парушешш сердечного ритма [Kachube М. et al., 1991; Maslov L.N., 1993; Лишмапов Ю.Б., 1994 и др.]. Следует подчеркнуть, что большинство исследовашш вьшолнены на эксперпмептальпых моделях ишсмических и реперфузиоппых парушешш ритма [Lee A.S.Y. et al., 1990; Huang X.D. et al., 1991; Wu J.P. et al., 1993 и др.].
Среди большого количества публикаций, посвященных ЭОП, число клинических работ чрезвычайно мало. Изучение роли опиоидерга-ческнх механизмов имеет важное значение в виду широкого применения, используемых в настоящее время в клинике, наркотических анал-гетиков, которые являются экзогенными лигандами опиатных рецепторов (ОР) и имеют различный аффинитет к тем или иным типам ОР.
Цель исследования. Изучить роль опиоидергических механизмов в поддержании характеристик электрофизиологических параметров при нарушениях ритма сердца, а также оценить их участие в формировании адаптивных гемодипамических реакций.
Задами исследования:
-
Изучить влияние блокады опиоидергаческих систем налоксо-ном на возникновение экспериментальных фармакологических аритмий предсердно-желудочхового типа у ненарко газированных кроликов.
-
Изучить влияние блокады ониатаых рецепторов налоксоном на автоматизм синусового узла, синоатрнальное проведение, атриовентри-кулярнуїо проводимость, параметры рефрактерное при проведении чресиищеводного и эндокардиального электрофизиологических исследований у здоровых лиц и пациентов с парокешмалышми тахиарнт-миями.
-
Исследовать роль опиоидергаческих механизмов в регуляции ряда гемодииамических показателей в покое п цри формировании ге-модинамического ответа в ходе клилостатической пробы.
-
Изучить влияние налбуфина, агониста-антагониста онпатных рецепторов, па автоматизм сішусового узла, синоатрнальное проведение, АВ-проводимость при проведении электрофизиологаческого исследования у больных ИБС. Оценить влияние налбуфина на показатели центральной гемодинамики и сократительной способности миокарда в покое и при проведении ишемического теста.
-
Исследовать влияние острой пробы с налоксоном на параметры ЭКГ в условиях экзогенной пшерактивацни опиоидергаческих механизмов у больных наркоманией.
Научная новизна. Установлено участие ониоидергических систем в гепезе экспериментальных фармакологических аритмий предсердно-желудочкового типа, обусловленных кальций-зависимыми механизмами. Показано, что опиоидергические механизмы оказывают влияние на основные электрофизиологаческие параметры миокарда у здоровых лиц, пациентов с АВ-реципрокными тахикардиями, больных ИБС и пациентов, страдающих наркоманией. Результаты проведенных клинических исследований позволяют предположить участие опиоидергаческих мехашізмов в формировании структуры гемодинамического ответа при адаптивных реакциях гемодинамики.
Показано, что у больных ишемической болезнью сердца агонист-антагонист огшатных рецепторов, налбуфин проявляет выраженную аналгетическую активность при ивдуцировашгай ангинозной боли без значимого изменения параметров центральной гемодинамики и показателей сократительной способности миокарда.
Практическая значимость. Блокада опиатных рецепторов уменьшает характеристики экспериментальных кальций-зависимых пред-сердно-желудочковых аритмий, что может быть использовано в клини-
ческой практике. Получеппые результаты указывают на важность наличия аптагоппстическои активности широко используемых в клинике опиопдных препаратов с позиций их влияния на нарушения ритма сердца и основные параметры гемодипамикн. Результаты исследования могут создать предпосылки для внедрепия в клиническую практику новых наркотических апалгетиков из группы агонистов-аптагопистов, совершенствования оииатной аналгезпи в кардиологии. Положения выносимые на защиту:
-
На основании экспериментальных и клинических исследований выявлено участие опиопдергнческпх систем в регуляции электро-физнологических параметров проводящей системы миокарда.
-
Блокада опиатных рецепторов при моделируемых в эксперименте аритмиях предсердпого и желудочкового типов достоверно уменьшает количественные и качественные характеристики кальций-зависимых нарушений ритма и не влияет на натрий-зависимые аритмии.
-
Блокада опиатных рецепторов приводит к снижению автоматизма синусового узла, замедлению проведения импульса по предсердиям не влияя на функцию АВ-соединения. Применение агониста-апта-гописта опиатных рецепторов, в отличии от песелективного антагониста, замедляет проведение в АВ-соединенпи, что предполагает различное распределение опиатных рецепторов в миокарде.
-
Блокада опиатных рецепторов у лиц, страдающих наркоманией, при экзогенной гиперактиваппи оппоидергических систем вызывает противоположные эффекты (уменьшение продолжительности синусового цикла, длительности АВ-проведепия), что указывает на различные механизмы реализации эффектов острого и хронического применения оггеоидов.
-
Опиоидергаческие системы принимают участие в регуляции характеристик параметров центральной гемодинамики у здоровых лиц.
Реализация результатов работы. Материалы исследования были представлены на II Международном конгрессе арптмологов "Кардио-стим"-95, на конференции "Pain in Europe", Вероиа (Италия), 1995 год. Результаты исследования были доложены па городском обществе фармакологов в 1996 году, представлены на итоговых паучных конференциях слушателей I факультета ВМедА (1993, 1994), Всероссийской конференции "Неотложная кардиология" (1996). Опубликовано 12 работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 120 листах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех
глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библноірафпя включает 243 источников, из них 31 отечественных и 212 иностранных авторов. Работа содержит 8 рисунков и 21 таблицу.