Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 9
1.1 Семейная гиперхолестеринемия: определение, история изучения, распространенность 9
1.2 Этиология и патогенез семейной гиперхолестеринемии 11
1.3 Клинические особенности семейной гиперхолестеринемии.. 15
1.4 Полигенная гиперхолестеринемия 19
1.5 Диагностика семейной гиперхолестеринемии 21
1.5.1 Диагностические критерии 21
1.5.2 Генетическое тестирование 24
1.5.3 Каскадный скрининг 27
1.5.4 Универсальный скрининг 27
1.5.5 Оппортунистический скрининг 28
1.5.6 Таргетный скрининг 30
1.6 Лечение семейной гиперхолестеринемии 31
1.6.1 Цели при лечении семейной гиперхолестеринемии 31
1.6.2 Основные классы гиполипидемических препаратов 32
1.6.3 Новые классы гиполипидемических препаратов 34
1.6.4 Аферез липопротеидов 37
1.6.5 Особенности лечения семейной гиперхолестеринемии у отдельных групп пациентов 38
1.7 Регистр как инструмент ведения больных с семейной гиперхолестеринемией 39
1.8 Заключение по литературному обзору 42
Глава 2 Материалы и методы 43
2.1 Дизайн исследования и клинический материал 43
2.2 Методы исследования 46
2.2.1 Общеклинические методы обследования 46
2.2.2 Лабораторные методы обследования 48
2.2.3 Инструментальные методы исследования 49
2.2.4 Проспективное наблюдение 51
2.2.5 Статистический анализ 54
Глава 3 Результаты 55
3.1 Изучение частоты определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии среди стационарных больных Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в период с 2014 по 2017 годы 55
3.1.1 Изучение связи факторов риска атеросклероза с ишемической болезнью сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией 64
3.1.2 Изучение предсказательной ценности максимального стеноза сонных артерий в отношении диагностики ишемической болезни сердца 68
3.2 Клиническая характеристика больных, включенных в группу проспективного наблюдения 69
3.3 Оценка гиполипидемической терапии и достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности у пациентов с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией в момент включения и при повторном визите 75
3.3.1 Сравнительный анализ гиполипидемической терапии в момент включения и при повторном визите 75
3.3.2 Оценка эффективности гиполипидемической терапии в момент включения и при повторном визите 79
3.3.3 Оценка переносимости гиполипидемической терапии 81
3.3.4 Изучение приверженности лечению статинами 82
3.4 Частота гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии по данным Российского регистра семейной гиперхолестеринемии 86
3.4.1 Оценка частоты гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией. 86
3.4.2 Связь гиперлипопротеидемии(а) и ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией 88
3.4.3 Проверка предсказательной ценности максимального стеноза сонных артерий в отношении диагностик ишемической болезни сердца 91
3.5 Анализ клинических исходов и частота достижения конечных точек исследования 92
3.5.1 Прогностическая значимость признаков в отношении риска развития конечной точки у больных с семейной гиперхолестеринемией 94
Глава 4 Обсуждение результатов 97
4.1 Репрезентативность выборки 97
4.2 Изучение частоты определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии среди больных Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова 98
4.3 Изучение связи факторов риска атеросклероза с ишемической болезнью сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией 102
4.4 Изучение гиполипидемической терапии и достижения целевых уровней холестерина липопротеидов низкой плотности у больных с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией 103
4.5 Факторы, определяющие низкую приверженность к гиполипидемической терапии 106
4.6 Изучение частоты гиперлипопротеидемии(а) среди лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией. 108
4.7 Изучение частоты сердечно-сосудистых событий в течение двух лет наблюдения у лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией 110
Заключение 113
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список сокращений и условных обозначений 116
Список литературы 118
- Полигенная гиперхолестеринемия
- Изучение частоты определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии среди стационарных больных Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в период с 2014 по 2017 годы
- Связь гиперлипопротеидемии(а) и ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией
- Изучение частоты сердечно-сосудистых событий в течение двух лет наблюдения у лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией
Полигенная гиперхолестеринемия
У лиц, с наиболее выраженными клиническими проявлениями, характерными для СГХС, т.е. при выявлении сухожильных ксантом, обеспечивающих клинический диагноз определенной геСГХС, частота обнаружения патогенной мутации составляет 60–80% [Taylor A. et al, 2010; Humphries S.E. et al, 2006; Graham C.A. et al, 2006]. Очевидно, что использование диагностических критериев, а именно критериев Simon Broome, DLCN и MEDPED, не позволяет исключить полигенную гиперхолестеринемию. Кроме того, не было выявлено существенных различий в специфичности и чувствительности этих трех диагностических критериев для диагностики СГХС.
Наследование комбинации локусов, способствующих увеличению уровня ХС ЛНП, приводит к возникновению полигенной гиперхолестеринемии [Futema M. et al, 2013; Talmud P.J. et al, 2013]. Полигенные гиперлипидемии, вызваны генетически обусловленными нуклеотидными полиморфизмами, создающими наследственную предрасположенность и реализующиеся в условиях дополнительных факторов внешней среды, таких как питание, уровень физической активности и сопутствующие заболевания. Для изучения полигенной основы дислипидемии были исследованы геномы 19 840 лиц. В результате исследования были идентифицированы 30 различных локусов, связанных с концентрацией липопротеидов. Было доказано, что носительство комбинации аллельных вариантов приводит к кумулятивному эффекту и способствует развитию полигенной дислипидемии [Kathiresan S. et al, 2009]. При исследовании 640 лиц с клиническим диагнозом СГХС, которым был выполнен генетический анализ, по результатам которого 321 больной не имел мутации и у 319 лиц выявлены мутации, связанные с СГХС. В результате было показано, что больные с генетически подтвержденной СГХС имеют более высокий уровень ОХС и ХС ЛНП, чем больные, не имеющие причинной мутации. Полученные данные свидетельствуют о том, что у значительной части пациентов с клиническим диагнозом СГХС без известной мутации, повышение концентрации ХС ЛНП может быть обусловлено полигенной причиной. Тем не менее, у пациентов, имеющих мутацию, связанную с СГХС, вклад в повышение ХС ЛНП может добавить полигенный компонент [Talmud P.J. et al, 2013].
Изучение частоты определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемии среди стационарных больных Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в период с 2014 по 2017 годы
Как видно из рисунка 9 в результате исследования было выявлено 1054 (1,27%) амбулаторных и стационарных больных с выраженной гиперхолестеринемией. В последующий анализ были включены данные только стационарных больных. Были исключены 18 больных вследствие вторичных причин дислипидемии, среди которых чаще выявлялись случаи гипотиреоза (n = 11), реже встречались декомпенсированный СД 2-го типа (n = 3), ХБП 3–5 стадии (n = 2) и нефротический синдром (n = 2). Таким образом, группа больных с потенциальной СГХС составила 368 пациентов. Частота потенциальной СГХС среди 50 861 стационарных больных составила 0,72%. Большинство включенных лиц были женщины (73%; n = 268). Средний возраст больных составил 63 ± 12 года (таблица 1).
По данным, отраженным в истории болезни, отягощенную наследственность имели 42 (11%) больных. У 157 (43%) пациентов была диагностирована ИБС и 81 (22%) больной перенес ИМ.
При исследовании частоты факторов риска выявлено, что АГ была у 293 (80%) больных, 113 (31%) пациентов имели ожирение, у пяти (1,4%) лиц диагностирован СД, курили 50 (14%) больных. На рисунке 10 представлено сравнение частоты этих факторов риска у мужчин и женщин.
Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием выполнялось 96 (26%) пациентам, 22 (6%) пациентам была выполнена операция АКШ.
В соответствии с критериями DLCN определенному диагнозу СГХС соответствовало 10 (3%) больных, вероятной СГХС – 55 (15%) больных и 298 (81%) лиц отвечали возможной СГХС. В изучаемой группе 3 (1%) пациента имели гоСГХС (рисунок 11). Среди исследуемых лиц 11 (3%) больных с геСГХС и 3 (0,8%) больных с гоСГХС ранее были включены в Российский регистр СГХС.
Частота потенциальной СГХС среди стационарных больных в 2014 г. составила 0,9% (1:111), в 2015 г. – 0,63% (1:159), в 2016 г. – 0,61% (1:164), в 2017 г. – 0,79% (1:127).
Частота определенной и вероятной СГХС, установленной в соответствии с критериями DLCN среди стационарных больных в 2014 г. составила 0,17% (1:588), в 2015 г. – 0,1% (1:1000), в 2016 г. – 0,1% (1:1000), в 2017 г. – 0,15% (1:667).
Частота определенной и вероятной СГХС среди стационарных больных с потенциальной СГХС составила 5,22% (1:19).
Среди лиц с выраженной гиперлипидемией только 43 (11%) больных находились на терапии статинами. Из них большинство пациентов получали аторвастатин (65%; n = 28) и розувастатин (25%; n = 11), три (7%) пациента принимали симвастатин и один (3%) больной – питавастатин. Статины в высокоинтенсивном режиме принимали 15 (35%) больных, из них два пациента получали максимальную комбинированную гиполипидемическую терапию. 27 (63%) пациентов получали статины в режиме умеренной интенсивности и один (2%) больной принимал аторвастатин 5 мг, соответствующий низкоинтенсивному режиму.
В соответствии со степенью снижения ХС ЛНП на фоне приема различных режимов гиполипидемической терапии, был проведен расчет исходных значений ХС ЛНП. Так, для расчета исходной концентрации ХС ЛНП у больных, принимающих высокоинтенсивную терапию статинами, был применен коэффициент 1,5, для режима умеренной интенсивности - 1,35 и для низкоинтенсивного режима - 1,25, соответствующие снижению ХС ЛНП на 50%, 35% и 25%, соответственно.
Расчет исходного уровня ХС ЛНП, проведенный у 43 больных, принимающих гиполипидемическую терапию, позволил расширить частоту определенной СГХС до 5% (п = 17) и вероятной СГХС до 16% (п = 61), доля больных с возможной СГХС составила 78% (п = 287), рисунок 12. После расчета исходного уровня ХС ЛНП частота определенной и вероятной СГХС среди стационарных больных составила 0,15% (1:649).
Были проанализированы рекомендации для пациентов, выписанных для амбулаторно-поликлинического наблюдения. Прием статинов был рекомендован в 87,5% (n = 322) случаев, при этом противопоказания к их назначению имели четыре (1%) больных. Наиболее часто назначался аторвастатин (76%; n = 244), реже – розувастатин (n = 71; 22%), пяти (2%) пациентам рекомендован симвастатин, двум больным назначен правастатин и питавастатин.
Комбинированная гиполипидемическая терапия была рекомендована 14 (4%) больным и двум (0,6%) пациентам была назначена монотерапия эзетимибом. Терапия ингибиторами PCSK9 была рекомендована двум (0,6%) больным. Большинству больных был рекомендован режим терапии умеренной интенсивности (n = 192; 59%), реже назначалась высокоинтенсивная гиполипидемическая терапия (n = 117; 36%), низкоинтенсивная терапия рекомендована одному (0,3%) больному, комбинированная гиполипидемическая терапия рекомендована девяти (3%) больным, максимальная комбинированная гиполипидемическая терапия назначена пяти (2%) пациентам, в числе которых двум больным был рекомендован эволокумаб (рисунок 13).
Связь гиперлипопротеидемии(а) и ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией
В настоящем исследовании была изучена встречаемость основных факторов риска возникновения ИБС у больных с СГХС. Сравнительная характеристика больных с ИБС в сравнении с больными без ИБС, у которых был измерен уровень Лп(а) (n = 229) представлена в таблице 16. Среди пациентов с ИБС преобладали мужчины и больные более старшего возраста, р 0,001. У больных с ИБС, в отличие от группы сравнения, были выявлены более низкие показатели ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛНПкорр, которые, по-видимому, обусловлены более частым назначением статинов пациентам с ИБС (87% и 30%, соответственно). У больных с ИБС уровень ХС ЛВП был ниже, чем у лиц без ИБС, р = 0,0006. Концентрация Лп(а) в группе больных с ИБС была выше, чем у пациентов, не имеющих ИБС, р = 0,002. ГЛп(а) [Лп(а) 30 мг/дл] чаще встречалась в группе больных с ИБС (рисунок 20). Пациенты с ИБС чаще имели атеросклероз сонных артерий и больший процент максимального стеноза сонных артерий в сравнении с пациентами без ИБС.
В нашем исследовании с ИБС у больных с СГХС было связано повышение уровня Лп(а) более 47,2 мг/дл. С целью оценки связи данных факторов с ИБС был проведен логистический регрессионный анализ, где в качестве переменных были выбраны возраст, мужской пол, уровень ХС ЛВП, максимальный стеноз сонных артерий и уровень Лп(а), таблица 17.
Таким образом, с ИБС у больных с СГХС были связаны концентрация Лп(а), мужской пол и степень стенозирования сонных артерий.
Для проверки предсказательной ценности максимального стеноза сонных артерий в отношении диагностики ИБС нами была проведена валидация на группе пациентов (n = 229), которым было выполнено определение концентрации Лп(а), клинические характеристики больных представлены в таблице 16. С помощью построения ROC кривой была проведена проверка чувствительности и специфичности процента максимального стеноза сонных артерий (рисунок 21).
Изучение частоты сердечно-сосудистых событий в течение двух лет наблюдения у лиц с определенной и вероятной семейной гиперхолестеринемией
Риск развития атеросклеротических ССЗ у больных с СГХС различен и у части больных может быть сравним с общей популяцией [Mundal L. et al, 2016; Santos R.D. et al, 2016]. В исследовании SAFEHEART в результате 5-летнего проспективного наблюдения независимыми предикторами атеросклеротических ССЗ были возраст, мужской пол, наличие атеросклеротического ССЗ, АГ, избыточная масса тела, активное курение и повышение концентрации ХС ЛНП и Лп(а). На риск развития ССЗ не оказывало влияние наличие СД 2-го типа, тип мутации, режим и длительность гиполипидемической терапии [Perez de Isla L.. et al, 2017]. В нашей работе мужской пол, АГ, избыточная масса тела, курение и ГЛп(а) не ассоциировалась с развитием неблагоприятных событий. Что, по-видимому, обусловлено малым сроком наблюдения и небольшой выборкой больных.
В период проспективного наблюдения случаев возникновения ИИ не зарегистрировано. По данным регистрового исследования, проведенного в Великобритании, включившего 2871 пациентов с определенной и вероятной СГХС, не было выявлено повышенного риска возникновения фатального инсульта [Huxley R.R. et al, 2003].
В ходе нашего исследования получены данные об прогнозе жизни и частоте развития ССО у больных с СГХС. Было показано, что наличие ИБС у больных с СГХС увеличивало риск развития конечной точки (ИМ, нестабильной стенокардии, ИИ, ТИА и операций реваскуляризации) в девять раз (ОР 9,01; 95-й % ДИ 2,44–33,29; p = 0,0001). Впервые на когорте больных с СГХС было показано, что наличие АСБ 30% увеличивало риск развития конечной точки в девять раз (ОР 9,37; 95-й % ДИ 3,01–29,17; p = 0,008). Повышение концентрации Лп(а) 50 мг/дл ассоциировалась с увеличение риска развития конечной точки в четыре раза (ОР 4,02; 95-й % ДИ 1,96–13,39; p = 0,013).
Таким образом, полученные нами данные согласуются с результатами регистровых исследований. Однако для формирования окончательных выводов о влиянии факторов риска на риски возникновения ССО полученных данных недостаточно и необходимо проводить дополнительные исследования с более длительным наблюдением и бльшим количеством больных.
К ограничениям нашего исследования относятся следующие позиции. Во первых, полученные результаты о распространенности СГХС среди больных ФГБУ «НМИЦ кардиологии» могут быть занижены. С учетом критериев поиска исследуемую группу больных с потенциальной СГХС составили преимущественно больные с впервые диагностированной или нелеченой выраженной гиперхолестеринемией. В то время как данные лиц с СГХС, принимающих оптимальную гиполипидемическую терапию, не обрабатывались. Во-вторых, при исследовании частоты определенной и вероятной СГХС среди больных ФГБУ «НМИЦ кардиологии» мы не могли в полной мере использовать критерии DLCN. Мы не имели возможности провести осмотр для выявления сухожильных ксантом и липоидной дуги роговицы, опросить больного на предмет раннего развития ИБС в семье и гиперхолестеринемии у родственников. В тоже время в истории болезни у части больных эти данные были указаны. В-третьих, мы не можем исключить наличие больных с полигенной гиперхолестеринемией в нашем исследовании, ввиду того, что у большинства больных диагноз СГХС установлен клинически. В-четвертых, отсутствие почтового адреса и дополнительного номера телефона не позволили связаться с 9% больных, включенных в проспективное исследование.