Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
Вступление 14
Классификация антрациклиновой каридотоксичности 15
Факторы риска антрациклиновой кардиотоксичности 16
Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности 19
Диагностика антрациклиновой кардиотоксичности 23
Профилактика антрациклиновой кардиоксичности ингибиторм f каналов ивабрадином
Возможности коррекции и профилактики нарушений метаболизма на фоне химиотерапевтического лечения
Глава 2. Методы обследования и общая характеристика больных 37
2.1. Методы обследования 37
2.2. Общая характеристика больных 41
Глава 3. Клинико-функциональное состояние и качество жизни болных раком молочной железы на фоне профилактического приема ивабрадина
3.1. Общая характеристика пациентов. 44
3.2.Динамика качества жизни у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
3.3. Оценка результатов электрокардиографии у пациентов на фоне химитерапевтического лечения
3.4. Оценка результатов эхокардиографии у пациентов на фоне 51
химитерапевтического лечения
3.5 Оценка показателей диастолической функции левого желудочка на фоне химиотерапевтического лечения
3.6. Общая характеристика пациентов на фоне длительного периода наблюдения
3.7 Оценка результатов электрокардиографии у пациентов на фоне химитерапевтического лечения при длительном периоде наблюдения
3.8 Оценка результатов эхокардиографии у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения при длительном периоде наблюдения
3.9 Оценка показателей диастолической функции левого желудочка на фоне химиотерапевтического лечения на фоне длительного наблюдения
3.10 Оценка результатов показателя глобальной продольной деформации у пациентов на фоне химитерапевтического
3.11 Оценка результатов биохимеческих маркеров повреждения и фиброза миокарда
Глава 4. Клинико-функциональное состояние и качество жизни болных раком молочной железы на фоне профилактического приема триметазидина
4.1 Общая характеристика пациентов
4.2 Динамика качества жизни у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
4.3 Оценка результатов электрокадиографии у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
4.4 Оценка результатов эхокардиографии у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
4.5 Оценка показателей диастолической функции левого желудочка на фоне химиотерапевтического лечения
4.6 Общая характеристика пациентов на фоне длительного наблюдения
4.7 Оценка результатов электрокардиографии у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения при длительном наблюдении
4.8 Оценка результатов эхокардиографии у пациентов на фоне химитерапевтического лечения при длительном периоде наблюдения
4.9 Оценка показателей диастолической функции левого желудочка на фоне химиотерапевтического лечения при длительном наблюдении
4.10 Оценка результатов показателя глобальной продольной деформации у пациентов на фоне химитерапевтического
Глава 5. Обсуждение результатов 89
Заключение 96
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Перспективы дальнейшей разработки темы
- Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности
- Оценка результатов электрокардиографии у пациентов на фоне химитерапевтического лечения
- Динамика качества жизни у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
- Оценка результатов показателя глобальной продольной деформации у пациентов на фоне химитерапевтического
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак молочной железы является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. Несмотря на улучшение диагностики заболеваний молочной железы смертность от рака молочной железы остается крайне высокой. Химиотерапия - одно из основных направлений лечения рака молочной железы наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией. Антрациклиновые препараты являются одними из наиболее эффективных противоопухолевых средств и входят в значительное число схем лечения рака молочной железы. Однако их использование ограничено кардиотоксическим действием [DeSantis, 200 7]. Частота развития повреждений сердца при лечении антрациклинами может достигать 60% [ A.Y. 2015]. Распространенность сердечных осложнений во многом зависит от наличия и количества факторов риска, к которым относятся вид препарата, его кумулятивная доза, скорость и режим введения, время, прошедшее после окончания терапии, пожилой или детский возраст, женский пол, сочетанное применение других цитостатиков и моноклональных антител, лучевая терапия на область средостения, сопутствующая патология (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, артериальная гипертензия) [L.W. Jones,2007].
В настоящее время высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) рассматривается как один из ключевых факторов риска развития ССЗ [B. Hartaigh 2014]. Достаточно давно в крупных популяционных исследованиях (Фрамингемское исследование, Гетеборгское исследование) была выявлена несомненная связь между внезапной сердечной смертью и стойким повышением ЧСС [L. Wilhelmsen 1986; R. Goldberg 1996].
Ивабрадин – инновационный препарат, механизм действия которого связан с селективным ингибированием f-каналов в клетках синусового узла. Они активируются при гиперполяризации и являются ключевым регулятором
скорости спонтанной диастолической деполяризации. Избирательная блокада If токов под действием ивабрадина приводит к урежению ЧСС в покое, и к уменьшению тахикардии в ответ на активацию симпато-адреналовой системы [H.F. Brown, D. DiFrancesco, S.J. Noble, 1979]. Данный механизм обуславливает его антиангинальное и антиишемическое действие.
Ведущим механизмов повреждения сердца антрациклинами, является активация перекисного окисления липидов [Menna P, 2010]. Одним из препаратов опосредованно повышающих активность антиоксидантных ферментов, препятствующих окислительному стрессу является триметазидин. Триметазидин ингибирует фермент 3-кетоацил-КоА-тиолазу, что ведет к частичному угнетению окисления жирных кислот и компенсаторной активации окисления глюкозы. В результате усиливается синтез АТФ при снижении потребности миокарда в кислороде.
Известно также, что триметазидин стимулирует процесс обновления фосфолипидов в клетках, обеспечивая защиту мембран от ишемического повреждения. Свободные ЖК, которые не утилизируются в цепи -окисления, активно участвуют в синтезе фосфолипидов, обеспечивающих восстановление поврежденных мембранных структур.
Проведение химиотерапии может сопровождаться развитием ишемии миокарда как за счет вазоспазма, так и за счет повышения потребности миокарда в кислороде. В связи с высоким риском развития сердечной недостаточности на фоне химиотерапии, таких пациентов следует рассматривать, как имеющих стадию А ХСН в соответствии с классификацией ACC/AHA, а при развитии бессимптомной дисфункции ЛЖ имеющих стадию B (C.W. Y ancy, 2013). По Российской классификации эти состояния соответствует I стадии ХСН (В.Ю. Мареев, 2013).
В большинство стандартных схем лечения рака молочной железы входят препараты из фармакологической группы антиметаболиты и алкилирующие
средства. Наибольшее распространение в комбинации с антрациклнами получили препараты фторурацил и циклофосфамид (схема CAF). Эти препараты обладают выраженным кардиотоксическим эффектом, который проявляется снижением фракции выброса левого желудочка, развитием сердечной недостаточности, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда, кардиомиопатии.
Цель исследования: Оценка эффективности триметазидина и ивабрадина в профилактике кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов у больных раком молочной железы
Задачи исследования:
Изучить динамику клинических показателей, состояния внутрисердечной гемодинамики, локальной сократимости миокарда и качества жизни пациенток больных раком молочной железы на фоне химиотерапии.
Определить влияние профилактической терапии ивабрадином и триметазидином на динамику клинических показателей, качества жизни и активность биохимических маркеров повреждения и фиброза миокарда.
Оценить влияние ивабрадина и триметазидина на глобальную систолическую функцию, показатели деформации миокарда левого желудочка по данным двумерной эхокардиографии.
Выявить предикторы развития кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов у больных раком молочной железы.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка эффективности ивабрадина в
профилактике кардиотоксического действия у больных, получающих
препараты антрациклинового ряда у больных с ЧСС > 70 ударов в минуту и
ХСН II ФК с использованием методики оценки деформации миокарда,
маркеров повреждения и фиброза миокарда
Впервые проведена комплексная оценка антиишемической и цитопротективной эффективности триметазидина в профилактике кардиотоксичекого действия у больных, получающих препараты антрациклинового ряда и антиметаболит фторурацил с использованием методики оценки деформации миокарда, маркеров повреждения и фиброза миокарда
Выявлено значимое повышение маркеров повреждения и фиброза миокарда даже после завершения химиотерапевтического лечения.
Определены предикторы снижения фракции выброса и глобальной деформации ЛЖ на фоне химиотерапевтического лечения рака молочной железы.
Теоретическая и практическая значимость.
Значительная распространенность основных симптомов ХСН у больных раком молочной железы требует высокой клинической настороженности, а также использования функциональных и лабораторных методов диагностики для выявления субклинической систолической дисфункции левого желудочка.
Назначение ивабрадина при проведении химиотерапевтического лечения у больных ХСН II ФК с ЧСС> 70 уд. в мин позволяет безопасно снизить число больных с жалобами на сердцебиение и стабилизировать показатели глобальной продольной деформации левого желудочка.
Назначение триметазидина при проведении химиотерапевтического лечения позволяет безопасно предотвратить снижение глобальной продольной деформации левого желудочка, а также рост высокочувствительного тропонина Т и маркера фиброза миокарда ST-2.
Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности
К факторам риска развития кардиотоксичности относят режим химиотерапии, а также возраст, ожирение, гиподинамию, наличие сердечнососудистых заболеваний [59, 69, 70].
Доказана прямая зависимость между возникновением ХСН и кумулятивной дозой антрациклинов. Вероятность развития ХСН на фоне лечения доксорубицином существенно возрастает при кумулятивной дозе 450 мг/м2 и выше [8, 151], а на фоне лечения эпирубицином при кумулятивной дозе выше 900-1000 мг/м2 [28, 113].
Ранние ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что распространенность ХСН составляет 3,0% у больных, получающих кумулятивную дозу доксорубицина 400 мг/м 2, при увеличении дозы до 550 мг/м2 вероятность развития ХСН возрастает до 7,5%, а при дозе 700 мг/м2 достигает 18,0% [151]. Распространенность развития ХСН зависит и от схемы введения препарата [151]. Клинические исследования показали, что развитие острой и хронической кардиотоксичности может зависеть от скорости введения антрациклинов во время каждого курса, а так же от способа введения препарата. Есть данные о том, что непрерывная инфузия доксорубицина в промежутке от 48 до 96 ч снижает риск развития кардиотоксического поражения [65, 81]. При этом терапевтическая эффективность доксорубицина не была скомпрометирована непрерывной инфузией [81]. Мета-анализ пяти рандомизированных, контролируемых исследований, в которых применялись различные способы введения антрациклинов показал статистически значимое снижение уровня развития ХСН при продолжительном вливании препарата на протяжении 6 ч или больше, по сравнению с более короткой продолжительностью инфузии. Вливание продолжительностью 6 часов или более, снижает риск сердечных субклинических повреждений [146]. Ретроспективный анализ показал, что еженедельное введение доксорубицина обладает меньшим кардиотоксическим эффектом, в сравнении с применением антрациклинов каждые три недели [144].
В некоторых проспективных исследованиях наблюдалась более высокая распространенность ХСН: 5% при кумулятивной дозе доксорубицина 400 мг/м2, 26% при кумулятивной дозе 550 мг/м2, и 48% при кумулятивной дозе 700 мг/м2 [130]. Еще одно исследование, в котором участвовали пациенты получавшие кумулятивную дозу доксорубицина 240 мг/м2 показало, что адъювантный доксорубицин в комбинации с циклофосфамидом резко снижают фракцию выброса уже после 4 курса химиотерапии [106]. В этом исследовании участвовало 1458 пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, принимавших неоадъювантную и адъвантную терапию: доксорубицин плюс циклофосфамид, всем пациентам проводилось измерение ФВ. Среди этих женщин, более чем у половины (51,1%) происходило снижение ФВ на 15% от исходного уровня, но при этом ее значения оставались в пределах нормы [106]. Последние исследования показали, что субклинические нарушения сердечной деятельности могут вызываться эпирубицином в меньших дозах, чем считалось ранее [90, 93]. Так во второй фазе рандомизированного исследования у 16 пациентов принимавших эпирубицин, выявляли систолическую дисфунцкию при кумулятивной дозе всего 200 мг/м2 [93]. Эти данные подчеркивают важность раннего выявления систолической дисфункции даже у пациентов, получающих низкие дозы антрациклинов, чтобы оптимизировать использование химиотерапии и уменьшить повреждение сердца [93]. Пожилой возраст также является важным фактором риска развития антрациклин-индуцированной кардиомиопатии [13, 62, 130, 151]. При этом примерно 50% всех новых случаев рака молочной железы развивается у женщин в возрасте старше 60 лет [47]. В ретроспективном анализе данных 4018 пациентов (средний возраст 49 лет), получавших доксорубицин, частота развития антрациклиновой кардиотоксичности увеличивалась в зависимости от возраста (р 0,001 при сравнении возрастных групп) [151]. Эти выводы были подтверждены и более поздними исследованиями: у пожилых пациентов (возраст старше 65 лет) в 2,25 раза чаще определялась ХСН по сравнению с более молодыми пациентами (в возрасте до 65 лет) после проведения химиотерапии [130].
Нарастание кардиотоксического действия эпирубицина также зависит от возраста пациентов, что было продемонстрировано в проспективном исследовании у 120 больных с распространенным раком молочной железы [67]. У пациенток в возрасте старше 50 лет, получавших высокую кумулятивную дозу эпирубицина (1000 мг/м2) риск развития тяжелой сердечной недостаточности составил 68%, а у пациенток младше 50 лет 36% (Р 0,001). При этом у пациентов старше 50 лет, большинство сердечных событий произошло уже в период 3-4 месяцев после завершения лечения [67].
Значительное число больных раком молочной железы находятся в группе высокого риска развития сердечно-сосудистых событий, что обусловлено возрастом и другими основными факторами сердечно-сосудистого риска, таких как артериальная гипертония, сахарный диабет и ожирение [18, 69, 70]. Вероятность развития доксорубицин-индуцированной ХСН достоверно выше у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе [151]. Вес пациентов также был определен в качестве фактора развития кардиотоксичности у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих доксорубицин [69]. В одном из исследований, дисфункция левого желудочка была выявлена у 0,9% пациентов с ИМТ 27 кг/м2 по сравнению с 1,8% пациентов с ИМТ 27 кг/м2 [57].
Оценка результатов электрокардиографии у пациентов на фоне химитерапевтического лечения
Исследования проведены у 115 больных после оперативного лечения рака молочной железы, находившихся на стационарном (в ГКБ №5) и амбулаторном лечении с 2010 по 2014 г. К критериям включения в исследование у больных с раком молочной железы относились: проведение химиотерапии по схеме CAF, включающей антрациклины (адриамицин/доксорубицин/эпирубицин), вызывающую бессимптомную дисфункцию ЛЖ – I стадию ХСН, жалобы на одышку, утомляемость или сердцебиение при физической нагрузке, соответствующие II ФК ХСН; применение в составе химиотерапевтического лечения препарата фторурацил, который вызывает у пациентов ишемию миокарда, стенокардию за счет вазоспазма; синусовый ритм; подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критериями исключения служили следующие состояния: ранее проводившаяся химиотерапия, тяжелые нарушения проводимости (АВ блокада II степени и выше), установленный ЭКС/ИКД, необходимость терапии недигидропиридиновыми АК (дилтиазем, верапамил), антиаритмическими препаратами I класса, активный эндокардит, миокардит или перикардит, алкогольная или наркотическая зависимость, серьезные нарушения функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза в 2 и более раза превышающие верхнюю границу нормы), тяжелая патология почек (уровень креатинина более 150 мкмоль/л), анемия (Hb 100 г/л)
Всем больным проводилось клиническое обследование с анализом жалоб, данных анамнеза заболевания и жизни, объективных методов исследования.
При сборе анамнеза учитывалось семейное положение, образование, условия труда, наличие инвалидности, степень физической активности, факторы риска (наличие и давность АГ, курение, ожирение, сахарный диабет), сопутствующие и перенесенные заболевания.
Кроме того, в процессе лечения оценивалась выраженность симптомов ХСН по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева [12].
Для оценки качества жизни пациентов с раком молочной железы использовался опросник Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) [154]. Эта методика позволяет оценить субъективную удовлетворенность больного своим физическим и психическим состоянием, отражает самооценку степени выраженности болевого синдрома. 36 пунктов опросника SF-36 сгруппированы в восемь шкал: 1. Physical Functioning (PF) – физическое функционирование, отражающее степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т.п.). 2. Role-Physical (RP) – влияние физического состояния на ролевое функционирование пациента, повседневную деятельность (работу, выполнение привычных обязанностей). 3. Bodily Pain (BP) – интенсивность боли и ее влияние на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне его. 4. General Health (GH) – общее состояние здоровья - оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения. 5. Vitality (VT) – жизнеспособность, подразумевающая ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным. 6. Social Functioning (SF) – социальное функционирование, определяется степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение). 7. Role-Emotional (RE) – влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование, предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая большие затраты времени, уменьшение объема работы, снижение ее качества и т.п.). 8. Mental Health (MH) – оценка психического здоровья, характеризует настроение (наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций). Все шкалы формировали два интегральных показателя: душевное (MCS) и физическое (PCS) благополучие.
Результаты представлялись в виде оценок в баллах по каждой из шкал, показатели которых варьировали от 0 до 100, причем показателю 100 баллов соответствовало полное здоровье по оцениваемой шкале. больным раком молочной железы в динамике проводились специализированные лабораторные обследования, включающие определение уровней высокочувствительного тропонина Т (hs_TnT), миелопероксидазы (MPO), галектина 3 (Gal-3) и ST-2. Определение указанных факторов проводилось иммуноферментным методом с использованием соответствующих тест-систем: для определения hs_TnT – тест система фирмы ROCHE (Швейцария) на автоматическом анализаторе Cobas 6000 (ROCHE), для определения MPO использовалась тест-система Hycult biotech (Нидерланды), для определения Gal-3 - тест-система фирмы eBioscince (Австрия), для определения ST-2 - тест система фирмы Critical Diagnostics (США).
Электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе GE mac 600 при скорости 25 мм/сек. Оценивалась длительность комплекса QRS, интервала PQ, QT (с расчетом корригированного значения - QTc). Также оценивалось наличие депрессии сегмента ST.
Двухмерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы General Electric Vivid 7 Dimension (Норвегия). Допплер эхокардиография проводилась выполнялась в В- и М-режимах с использованием стандартных позиций. Измерялись следующие линейные показатели: диаметр левого предсердия (ЛП, мм), конечно-диастолический (КДР, мм) и конечно-систолический (КСР, мм) размеры ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм) и задней стенки (ТЗС, мм) в конце диастолы.
Динамика качества жизни у пациентов на фоне химиотерапевтического лечения
Несмотря на рандомизацию между группами ивабрадина и контроля в исходном состоянии были выявлены достоверные различия по нескольким шкалам. Так в группе ивабрадина качество жизни было достоверно выше по шкале ролевого функционирования в связи с эмоциональным состоянием (RE) (p=0,033), что привело к достоверно более высокому исходному значению интегрального показателя эмоционального благополучия (PCS) в группе ивабрадина (p=0,033). По остальным показателям качества жизни группы между собой достоверно не различались.
На фоне динамического наблюдения в группе ивабрадина была отмечена положительная динамика качества жизни по всем шкалам опросника, которая впрочем, не достигала достоверного уровня.
В группе контроля также отмечалось улучшение качества жизни по большинству шкал, однако достоверное изменение было отмечено только по шкале RP (p=0,017 к 12 месяцам). По шкалам RE и MHS качество жизни по-прежнему было выше в группе ивабрадина (p=0,037 и p=0,044, соответственно).
Таким образом, на фоне длительного наблюдения в обеих группах наблюдалась тенденция к улучшению исходно сниженных, по сравнению с нормативными, показателей качества жизни.
Исходно группы достоверно не отличались по основным показателям ЭКГ (табл. 4). Назначение ивабрадина сопровождалось закономерным достоверным увеличением интервала R-R и интервала QT уже к первому месяцу терапии. В группе ивабрадина наблюдалась тенденция к уменьшению длительности комплекса QRS, а в контрольной группе к увеличению, что к шестому месяцу привело к возникновению достоверных различий между группами (p=0,012). В обеих группах отсутствовала динамика интервала PQ, а так же длительности и амплитуды зубца P. Таблица 4. Динамика основных показателей ЭКГ в группе ивабрадина и группе контроля с ЧСС 70 уд. в мин.
Анализ исходных эхокардиографических показателей не выявил достоверных различий между группами (табл. 5). На фоне шестимесячного наблюдения в обеих группах наблюдались незначительные, но достоверные колебания размеров аорты и раскрытия аортального клапана в сравнении с первым месяцем наблюдения. На фоне терапии ивабрадином прослеживалась достоверное увеличение диаметра (p=0,009) и объема левого предсердия (p=0,02) через месяц после начала лечения, а также площади правого предсердия (p=0,001). Кроме того отмечалось увеличение конечно-диастолического размера (p=0,007) и конечно диастолического объема левого желудочка через 1 месяц после начала лечения (p=0,01). Прослеживалась тенденция к увеличению толщины МЖП и ЗС ЛЖ, что в свою очередь привело к достоверному увлечению показателя индексированной массы миокарда левого желудочка, начиная с первого месяца наблюдения.
В группе контроля в целом наблюдалась аналогичная динамика основных эхокардиографических показателей: достоверно увеличился размер и объем левого предсердия к 6 месяцу наблюдения (p=0,004 и p=0,002, соответственно). Так же наблюдалось увеличение конечно-диастолического размера, достоверный прирост конечно-диастолического объема (p=0,002) и увеличение конечено-систолического объема (p=0,006) ЛЖ к 6 месяцам наблюдения в сравнении с исходными значениями.
К 6 месяцам наблюдения достоверно увеличилась толщина межжелудочковой перегородки (p=0,01), что привело к достоверному увеличению индексированной массы миокарда левого желудочка (p=0,024). В обеих группах на фоне наблюдения прослеживалась тенденция к увеличению диаметра нижней полой вены.
Достоверной динамики фракции выброса ЛЖ не было выявлено в обеих группах. Также в обеих группах не было отмечено пациентов со снижением ФВ ЛЖ в соответствии с критериями EACVI 2014 г. (снижение больше 10% от исходного уровня до значения ниже 53%) или ESMO 2012 г. (снижение больше 5% от исходного уровня до значения ниже 55%). При анализе числа пациентов с абсолютным снижением ФВ ЛЖ 5% от исходного уровня в контрольной группе было отмечено прогрессивное увеличение доли таких пациентов с достоверным приростом к шестому месяцу по сравнению с первым месяцем после начала химиотерапии. В группе ивабрадина доля таких пациентов существенно не менялась.
Таким образом, химиотерапевтическое лечение препаратами антрациклинового ряда привело к достоверному увеличению левого предсердия, объемов левого желудочка, а также росту массы миокарда левого желудочка, без существенного изменения фракции выброса левого желудочка в целом, однако с большим числом пациентов со снижением ФВ ЛЖ 5% к шести месяцам в контрольной групп
Оценка результатов показателя глобальной продольной деформации у пациентов на фоне химитерапевтического
При анализе основных эхокардиографических показателей при длительном наблюдении значительных изменений не наблюдалось. Сохранялась достоверная разница между группами по индексированной массе миокарда левого желудочка (р=0,04). Однако в группе триметазидина после прекращения шестимесячного лечения при дальнейшем наблюдении было отмечено увеличение доли пациентов со снижением фракции выброса больше 5% от исходного уровня. Таким образом, контрольная группа и группа триметазидина более не различались по этому показателю.
На фоне длительного наблюдения в обеих группах отмечалась тенденция к увеличению числа пациентов с нарушением диастолической функции левого желудочка (табл. 22).
Динамика основных показателей диастолической функции ЛЖ на фоне терапии триметазидином и в контрольной группе при ЧСС 70 уд в мин при длительном наблюдении
В обеих группах наблюдалось достоверное уменьшение показателя скорости движения трансмитрального кольца в фазу раннего наполнения (p=0,013 в группе триметазидина и p=0,05 в контрольной группе). Как и в исходном состоянии в конце наблюдения группы достоверно различались по показателю e (p=0,05). В группе триметазидина на фоне длительного наблюдения сохранялось достоверное уменьшение соотношения пиков трансмитрального кровотока (p=0,028), в то время как в контрольной группе снижение к последнему визиту более не носило достоверный характер. Таким образом, при длительном наблюдении в обеих группах происходило увеличение числа пациентов с нарушением диастолической функции левого желудочка.
Для оценки влияния триметазидина на развитие субклинической систолической дисфункции левого желудочка была проведена оценка глобальной продольной деформации левого желудочка. Исходно группы не различались по значениям деформации. В целом в обеих группах наблюдалась тенденция к снижению глобальной продольной деформации на фоне шестимесячного наблюдения, однако она не достигала достоверного уровня.
При анализе динамики глобальной продольной систолической деформации при долгосрочном наблюдении достоверное снижение было выявлено только в контрольной группе (-19,7±1,5%, p=0,05), но не в группе триметазидина (-19,9±1,6%).Эти данные представлены в нашей публикации [148].
Таким образом, при оценке глобальной продольной деформации ЛЖ было продемонстрировано более выраженное снижение на фоне стандартного лечения, чем при профилактическом назначении триметазидина. 4.11 Оценка результатов биохимических маркеров повреждения и фиброза миокарда
Для уточнения влияния триметазидина на повреждение кардиомиоцитов во время проведения химиотерапии, а также влияние на процессы фиброза миокарда до начала химиотерапии и после шестимесячного лечения (табл. 24) проводился анализ ряда биохимических показателей.
Исходно группы не отличались по значениям изученных биохимических показателей. Однако через 6 месяцев после начала химиотерапевтического лечения, в группе контроля отмечено достоверное увеличение высоко чувствительного тропонина Т (p=0,008). При этом в группе триметазидина наблюдалась лишь тенденция к повышению этого маркера повреждения миокарда. Эти результаты представлены в нашей публикации [148].
Несмотря на больее выраженный уровень высокочувствительного тропонина в контрольной группе было отмечено достоверное уменьшение уровня миелопероксидазы (p=0,016), которая, как правило, отражает уровень свободно-радикального окисления. В группе триметазидина наблюдалась лишь тенденция к снижению этого показателя. При изучении маркера фиброза миокарда ST-2 в контрольной группе было отмечено его достоверное повышение (p=0,038), в то время как в группе триметазидина повышение уровня ST-2 было незначительным.
Другой показатель фиброза миокарда - галектин 3, значимо не изменялся на фоне шестимесячного наблюдения в обеих группах.
Для анализа предикторов развития развития антрациклиновой кардиотокисичности все пациенты были проанализированы в зависимости от степени снижения ФВ ЛЖ на фоне длительного наблюдения. Таким образом, были сформированы две группы: в первую группу вошли пациенты, у которых не было снижения фракции выброса левого желудочка (n=82), во вторую группу попали пациенты, у которых было снижение фракции выброса левого желудочка к последнему визиту больше 5% от исходного уровня (n=12). Первым этапом был проведен однофакторный анализ по всем клиническим, инструментальным и лабораторным показателям.
В группе пациентов, со снижением фракции выброса больше 5% от исходного уровня, 25% принимали триметазидин, 16,6% принимали ивабрадин, 33,3% были в контрольной группе с ЧСС 70 уд/мин и 25,0% были в контрольной группе с ЧСС 70 уд/мин. В группе пациентов без снижения фракции выброса ЛЖ 21% принимали триметазидин, 24% принимали ивабрадин, 32,9% были в контрольной группе с ЧСС 70 уд/мин и 22,0% были в контрольной группе с ЧСС 70 уд/мин.
Обращает на себя внимание тенденция к более высоким дозам химиотерапевтических препаратов в группе со снижением ФВ ЛЖ (доксорубицин 223,4±62,7 и 243,0±59,7 мг/м2, циклофосфан 2549,6±774,6 и 2794,426±557,6 мг/м2). При этом терапия трастузумабом не являлась существенным фактором, определяющим снижение ФВ ЛЖ (все 6 пациенток оказались в группе без снижения ФВ ЛЖ), что, по-видимому, связано с небольшим количеством курсов препарата, полученных пациентками за время наблюдения.
Пациенты со снижением ФВ ЛЖ в целом были старше (54,0±9,7 лет в сравнении с 49,1± 9,4). Артериальная гипертония отмечалась у 33,3% больных со снижением ФВ ЛЖ, а в группе без развития кардиотоксичности только у 20,7% пациенток. Сахарный диабет был отмечен только у пациентов без снижения ФВ ЛЖ (6,1%). Ожирение чаще отмечалось у пациенток со снижением ФВ ЛЖ (41,7%), чем у пациентов без снижения ФВ ЛЖ (28%).
Существенных различий по основным клиническим показателям между группами с ЭхоКГ проявлениями кардиотоксичности и без снижения ФВ ЛЖ не наблюдалось. Однако при анализе качества жизни пациенток была выявлена достоверная разница в показателях психического здоровья (MH). Исходно значения показателя психического здоровья (МН) достоверно были ниже у пациенток с последующим снижением ФВ ЛЖ (61,4±18,8 и 49,1±12,7, p=0,038). Через 6 месяцев отмечалось некоторое улучшение состояния психического здоровья, однако при сравнении групп данный показатель оставался достоверно более низким по сравнению с пациентками без снижения ФВ ЛЖ (66,5±16,2 и 53,2±25,0, p=0,04).
При анализе показателей ЭКГ (табл. 25) были обнаружены достоверно более высокие исходные значения QT у пациентов с признаками кардиотоксичности (p=0,03). Следует отметить, что после коррекции на продолжительность RR интервала различия более не носили достоверный характер (p=0,29).