Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Фибрилляция предсердий: определение и эпидемиология 10
1.2. История аритмии: из delirium cordis до фибрилляции предсердий 11
1.3.Классификация ФП 12
1.4.Патогенез ФП 14
1.5. Анатомия и физиология легочных вен 17
1.6.Лечение ФП 22
1.6.1.Профилактика тромбоэмболических осложнений 22
1.6.2.Антиаритмическая терапия 24
1.6.3.Катетерная аблация ФП 25
1.6.3.1.Радиочастотная аблация ФП 26
1.6.3.2.Криобаллонная аблация ФП 28
1.6.3.3.Радиочастотная аблация vs криобаллонная аблация при ФП 29
1.6.3.4.Эффективность и безопасность криобаллонной аблации ФП 30
1.6.3.5.Сравнительная характеристика криобаллонов первого и второго поколений 33
Глава 2. Материал и методы исследования 35
2.1. Дизайн исследования 35
2.2. Клинико-демографическая характеристика пациентов 38
2.3. Методы исследования 39
2.3.1. Предоперационная подготовка 39
2.3.2. Первичная криобаллонная изоляция устьев ЛВ 42
2.3.2.1. Система для криоизоляции 42
2.3.2.2. Процедура криоаблации лёгочных вен 45
2.3.2.3. Электрическая изоляция лёгочных вен в реальном времени 48
2.3.3. Послеоперационное ведение 52
2.3.4. Повторная процедура и картирование лёгочных вен 52
2.3.4.1. Мультиспиральная компьютерная томография ЛП и ЛВ с контрастированием 52
2.3.4.2. Повторное картирование лёгочных вен 54
2.4. Статистический анализ 54
Глава 3. Результаты исследования 55
3.1. Характеристики первичной криобаллонной аблации устьев лёгочных вен 55
3.2. Характеристики повторной процедуры катетерной изоляции 56
3.2.1. Показания повторной/дополнительной процедуры катетерной изоляции 56
3.2.2. Результаты картирования ЛВ и стратегия аблации 56
3.2.3. Сравнительный анализ лёгочных вен с возвратной активностью и без 58
3.2.4. Предикторы эффективности хронической изоляции устьев лёгочных вен 60
3.3. Влияние анатомических характеристик лёгочных вен на процедуру криоизоляции 61
3.3.1. Сравнительные характеристики анатомических групп лёгочных вен 61
3.3.2. Сравнение анатомических показателей лёгочных вен с возвратной спайковой активностью и без 63
3.4. Эффективность повторной аблации устьев лёгочных вен 64
3.5. Осложнения катетерной изоляции устьев лёгочных вен 66
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 67
4.1. Влияние возвратной активности на клинический прогноз пациентов с фибрилляцией предсердий 67
4.2. Криобаллонная аблация и вариабельность анатомии ЛВ 68
4.3. Предикторы устойчивой изоляции лёгочных вен после первичной процедуры криобаллонной аблации 70
Выводы 72
Практические рекомендации 73
Список сокращений и условных обозначений 74
Список литературы 77
- Анатомия и физиология легочных вен
- Электрическая изоляция лёгочных вен в реальном времени
- Сравнительные характеристики анатомических групп лёгочных вен
- Предикторы устойчивой изоляции лёгочных вен после первичной процедуры криобаллонной аблации
Анатомия и физиология легочных вен
В большинстве случаев (70-90%) регистрируется типичное впадение ЛВ - 4 отдельными устьями на задней стенке ЛП. Дренирование единым стволом более характерно для левых ЛВ (8-32%), а наличие дополнительной /дополнительных вен - для правых ЛВ (16-35%). Дополнительная левая ЛВ встречается крайне редко (0,2-0,3%). Мышечные тяжи, проникающие из левого предсердия в ЛВ, обеспечивают электрическую связь между ними.
Изучение анатомических особенностей ЛП и ЛВ стало первым шагом к пониманию их электрофизиологических свойств. Первое описание мышечных муфт ЛВ принадлежит Nathan и соавт. [49]. Средняя и максимальная продолжительность мышечных тяжей в этом исследовании составила 13мм и 25мм соответственно. По данным дальнейших исследований [50][51] в верхних ЛВ мышечные муфты более развиты, чем в нижних ЛВ. Мышечные муфты левых ЛВ превосходят по длине и толщине правых (1,1±0,3 vs 0,9±0,3)[50][51]. Максимальная толщина отмечается в зоне вено-атриального соединения (в среднем 1,1мм), и уменьшается в дистальном направлении. Однако даже в зоне вено-атриального соединения муфта не состоит из однородных мышечных клеток, в нем также имеются участки фиброзной ткани[51]. В устье ЛВ толщина мышечных тяжей более выражена по нижней стенке верхних ЛВ и по верхней стенке нижних ЛВ[52]. В 83% случаев существуют также дополнительные межлегочные мышечные соединения между ипсилатеральными ЛВ (межлегочный перешеек или карина), ЛВ и задней стенкой ЛП[53] (рис.7). Интересно отметить, что в исследовании Valles и соавт.[54] значительная часть триггеров из ЛВ локализовалась именно в области карины. Таким образом, сама сложность архитектуры стенок ЛП и ЛВ может способствовать возникновению аритмий в ЛП.
Толщина мышечной муфты наибольше в прилегающих к ипсилатеральной вене зонах. Также обращают на себя внимание мышечные тяжи/мостики пересекающих карину между муфтами верхней и нижней ЛВ на уровне вено-атриального соединения. 27% мышечных мостиков пересекают межлегочный истмус или карину субэпикардиально; 53% субэндокардиально и 20% эпи- и субэндокардиально (LI-ПНЛВ, LS-ПВЛВ). По данным гистологических исследований [55]-[58], проведенных с целью изучения и сравнения морфологии мышечных муфт ЛВ у пациентов с и без ФП, фундаментальных различий не было получено. Были описаны лишь небольшие вариации протяженности мышечных муфт и степени гипертрофии/фиброза в них[55], длины мышечных муфт в нижних ЛВ[56], длины и толщины мышечной муфты в левой верхней лёгочной вене (ЛВЛВ)[57] в группах с и без ФП. Возможно, эти результаты обусловлены тем, что в этих исследованиях специализированные, в частности, P-клетки не изучались. В 2003г Prez-Lugones и соавт. в мышечных муфтах ЛВ с анамнезом ФП идентифицировали P-клетки, T-клетки и клетки Пуркинье. Эти клетки отсутствовали в ЛВ без ФП в анамнезе [59]. Несмотря на то, что это исследование было сильно раскритиковано в отношении выбора гистологического метода[60], ее результаты достаточно убедительны при их интерпретации с эмбрионологической точки зрения. На куриных сердцах было показано, что изначально оба предсердия обладают способностью генерировать электрический импульс (миокард венозного синуса)[61]. На дальнейших этапах развития эта способность сохраняется в области правостороннего синоатриального (СА) узла, а сформированный раньше и преобладающий в размере левосторонний СА узел трансформируется в рабочий миокард[61]. В экспрессионном паттерне миокарда мышечных муфт ЛВ были выявлены аналогичные с синусовым узлом маркеры: HNK-1[62], CCS-lacZ[63], podoplanin[64] и HCN4[65]. HCN4, как известно, отвечает за If ток (пейсмейкерный ток) в СА узле и наличие гена функционального пейсмейкера в миокарде муфт ЛВ может объяснить ее аритмогенную природу. Неслучайно, одним из возможных механизмов формирования эктопического импульса в муфтах ЛВ называли автоматизм. Интересно отметить, что Stillitano и соавт.[66] изучив поведение If тока у пациентов с сердечной недостаточностью, регистрировали повышенный уровень HCN4. Авторы предположили, что в результате патофизиологического ремоделирования сердца происходит реактивация эмбриональной программы.
С электрофизиологической точки зрения кардиомиоциты мышечных муфт ЛВ характеризуются более низким значением трансмембранного потенциала покоя (ПП), меньшей амплитудой потенциала действия (ПД) и крутизной 0 фазы ПД, более короткой длительностью ПД, чем кардиомиоциты предсердий (рис.8)[67]. На уровне предсердной ткани это проявляется укороченным эффективным рефрактерным периодом (ЭРП) и более выраженным декрементным проведением[68][69]. Низкий уровень калиевого тока внутреннего выпрямления (IKS) и входящего L-Ca2+-тока (ICaL), увеличение временного выходящего калиевого тока (Ito), наблюдаемые в эксперименте, в достаточной степени объясняют электрофизиологические свойства миокарда мышечных муфт ЛВ[67][70]. На рис.№8 представлена математическая модель потенциала действия кардиомиоцита предсердий с динамикой ионных токов. Как видно из рисунка, на транспорт ионных токов через клеточные мембраны также могут влиять изменения и мутации генов, кодируемых основные субъединицы ионных каналов[71].
Электрическая изоляция лёгочных вен в реальном времени
Регистрация электрофизиологических показателей процедуры выполнялась с помощью ЭФИ систем LABSYSTEM Pro (Boston Scientific, USA), CardioLab (GE Healthcare, USA) и Астрокард - КардиоЭфи II (Медитек, РФ). С целью контроля развития электрической изоляции ЛВ во время аппликации проводился мониторирование спайковой активности на электроде Achieve (рис.22).
Блокада входа в устье ЛВ. На электроде Achieve регистрируется остроконечный, высокоамплитудный спайк муфты ЛВ, проведение которого прогрессивно замедляется (2:1) и в итоге полностью заблокируется. Сверху вниз представлены II отведение ЭКГ, биполярные эндограммы с катетеров, установленных в ЛВ (Achieve1-8) и в коронарном синусе (CS1-10).
При невозможности верификации блокады входа (отсутствие явных потенциалов мышечной активности муфты ЛВ на электроде Achieve) одновременно проводилась стимуляция Achieve (с той пары, с которой был захват муфты с предсердным ответом) (рис.23)
Блокада выхода в области ЛП-ЛВ. В начале рисунка (комплексы 1,2,3) в ответ на каждую стимуляцию электрода Achieve имеется предсердный ответ. В ответ на повреждающее воздействие хладагента проведение с ЛВ в ЛП замедляется (комплексы 4 и 5) и полностью прекращается (комплексы 6 и 7). Сверху вниз представлены отведения I, II, III ЭКГ, биполярные эндограммы с катетеров, установленных в ЛВ (Achieve1-8) и в коронарном синусе (CS5).
При аблации в правых ЛВ применялся метод параллельной независимой стимуляции ПЛВ и диафрагмального нерва для одновременной верификации блокады выхода в ПЛВ и контроля отсутствия осложнений процедуры. Нами применялись 2 способа двухканальной стимуляции: а) с применением стандартного наружного стимулятора ЭФИ станции MicroPace EPS 320 (Micropace Inc., Santa Ana, США) для стимуляции Achieve и наружного временного пейсмейкера Medtronic 5348 (Medtronic, USA) для стимуляции диагностического электрода в ВПВ (рис.24) с применением комплекса Астрокард - КардиоЭфи II. Рис.24. Способ одномоментной двухканальной стимуляции. а. Для стимуляции циркулярного электрода Achieve применялся стандартный стимулятор ЭФИ станции Micropace EPS 320, б. Для стимуляции 10-ти полюсного диагностического электрода - временный наружный кардиостимулятор Medtronic Model 5348. Электрод Achieve позиционирован в ПНЛВ, 10-ти полюсный электрод установлен в ВПВ. ПНЛВ – правая нижняя лёгочная вена, ВПВ – верхняя полая вена.
При необходимости для дифференциации потенциала муфты ЛВ от наведенных потенциалов отдаленных участков (far-field) проводилась стимуляция циркулярного электрода Achieve. В сомнительных случаях предсердного захвата (захват ушка ЛП для ЛЛВ и правого предсердия (ПП) для ПЛВ) применялся манёвр установки 10-ти полюсного диагностического электрода максимально близко к стимулируемой вене со стороны предсердного миокарда. При наличии прямого захвата предсердий, на диагностическом электроде задержка между артефактом стимула и ответом миокарда была минимальна (до 30мс). После аппликаций выполнялось повторное картирование ЛВ, и производился контроль блокады выхода из ЛВ.
Сравнительные характеристики анатомических групп лёгочных вен
Для выявления влияния анатомических особенностей ЛВ на биофизические показатели и эффективность процедуры криоизоляции, 30 пациентам из 41 было выполнено МСКТ ЛП и ЛВ с контрастированием. В табл.10 представлены данные для анатомических групп ЛВ.
Анализ выявил статистически значимые различия между группами ЛВ по всем 3 анатомическим параметрам, рассчитанным нами. Последующее попарное сравнение групп по показателю максимального продольного размера выявило статистически значимое различие между группами ЛВЛВ и ЛНЛВ (Pскор. =0,025), ЛНЛВ и ПВЛВ (Pскор. 0,0001) и ПВЛВ И ПНЛВ (Pскор.=0,047) (рис.29).
Минимальный продольный размер в ПВЛВ был значительно больше, чем в ЛВЛВ (Pскор.=0,010) и ЛНЛВ (Pскор.=0,008) (рис.30).
Критерий Краскала-Уоллиса для независимых выборок Рис.30. Сравнительный анализ минимального продольного размера ЛВ для анатомических групп ЛВ.
Коэффициент овальности достоверно отличался между группами ЛВЛВ и ПВЛВ (Pскор.=0,024) (рис.31).
Сравнительный анализ коэффициента овальности для анатомических групп ЛВ. Попарное сравнение выявило статистически значимую разницу между группами ЛВЛВ и ПВЛВ. Dmax- максимальный продольный размер устья ЛВ, Dmin – минимальный продольный размер устья ЛВ, Pскор. – скорректированное значение P с поправкой на множественные сравнения.
Предикторы устойчивой изоляции лёгочных вен после первичной процедуры криобаллонной аблации
Частота устойчивой ИЛВ после криоизоляции ЛВ с применением криобаллона второго поколения составила 68,4%, что хорошо коррелирует с результатами раннее опубликованных исследований [15][167][169]. В исследовании Ciconte и соавт.[169] время до изоляции 60сек. и достижение температуры -40C в течение 60сек. являлись независимыми предикторами устойчивой ИЛВ, а в исследовании Aryana и соавт., выполненного на базе 2 клиник[15], наиболее сильными предикторами оказались время до изоляции 60сек. и время до размораживания 0C 10сек. (время до ИЛВ60сек. – ОШ 1,13[95% ДИ 1,08-1,19]; p0,001; время до размораживания 0C - ОШ 0,62 [95% ДИ 0,49-0,79]; p0,001). В нашем исследовании гипотеза о наличии статистически достоверной разницы для показателя времени до ИЛВ (60сек.) между группами иЛВ и вЛВ не подтвердилась (ОШ 1,493 [95% ДИ 0,528-4,225]; p=0,450). Это расхождение вероятно связано с вариабельностью регистрации блокады проведения в ЛВ в зависимости от положения электрода Achieve, длины и выраженности муфты на протяжении, сопутствующей аритмии. А данные о более коротких и неполных мышечных муфт ПЛВ[52] объясняют наличие статистически значимой разницы между анатомическими группами ЛВ по показателю онлайн верификации ИЛВ. Для повышения возможности электрофизиологической верификации ИЛВ в реальном времени Boveda и соавт. предложили тактику пошагового картирования ЛВ в сочетании со стимуляционными манёврами[155]. Наглядным примером большой вариабельности электрофизиологической верификации ИЛВ в режиме онлайн стали наши собственные наблюдения. При анализе наших предварительных данных (143 ЛВ у 37 пациентов) возможность контроля регистрации электрической ИЛВ в группе устойчивой иЛВ была значимо больше (ОШ 3,502 [95 % ДИ 1,682 – 7,289]; p=0,001)[170], однако при включении новых пациентов в ходе исследования, различия между группами значительно уменьшились.
Минимальная температура криобаллона при аппликации с рассчитанным пороговым значением -45,5С - единственный независимый предиктор устойчивой ИЛВ по результатам многофакторного анализа наших данных. Значение температурных переменных КБА остается противоречивым, так как это непрямой показатель температуры в ткани. Уровень положения криобаллона в устье ЛВ, степень окклюзии, размер ЛВ, активное «промывание» проксимальной части криобаллона поступающим кровотоком – хорошо известные факторы, влияющие на степень снижения температуры. С этой точки зрения очень наглядные результаты исследования Mugnai et al[171], показавшего, что при воздействии на ритме ФП, отмечается более быстрое снижение температуры и её низкие значения, чем при синусовом ритме. Однако, с другой стороны, ФП при аппликации значительно компрометирует возможность регистрации электрической ИЛВ в реальном времени.
Критическая роль минимальной температуры криобаллона, наблюдаемая в нашем исследовании, вероятно связана с относительным «выравниванием» условий выполнения аппликаций для всех групп ЛВ вследствие оптимальной транссептальной пункции. Оптимизация транссептального доступа дала возможность «преодолеть» традиционные преграды катетерной изоляции ЛВ, особенно ПНЛВ, что привело к относительному увеличению значения показателя температуры. Регистрация более высокой температуры в ЛНЛВ, обусловленная возможным активным «промыванием» проксимальной части криобаллона поступающим кровотоком, является основной причиной статистически незначимой, но более частой возвратной спайковой активности в ЛНЛВ.