Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время роль тканевых базофилов-(ТБ, тучных клеток ) рассматривается как ключевая не только в аллергических реакциях, таких как ГНТ, но и в .широком аспекте других биологических реакций, включая воспаление, ГЗТ, отторжение трансплантата, противопаразитарный иммунитет, репара-тивные процессы, фиброз и др. Показано, что ТБ способны вырабатывать ряд цитокинов, влияющих на физиологические, иммунологические и патологические процессы (Dvorak H.F et al., 1974; Беклемишев Н.Д., 1986; Banovac К. et al., 1989; Laurence M. et al., 1992; Ponvert С et al., 1993). Активация ТБ осуществляется как иммунологическими (специфические антигены, анти Jg Е и анти Jg G), так и неиммунологическими активаторами (Кон А, декстран, препарат 48/80, пояимик-син В и др.). При этом тучные клетки способны высвобождать как ранее синтезированные, так и вновь синтезируемые медиаторы; пазоак-тив'ные, хемотаксические вещества, ферменты и протеогликаны (Lemanskc R.F. et al., 1985; Liauw L. et al., 1985).
Многообразие эффекторных функций ТБ позволяет рассматривать их как компонент поддержания иммунологического гомеостаза (Бережная Н.М. и др., 1986). Однако, реакции ТБ при инфекционных процессах посвящены лишь единичные работы, касающиеся, главным образом, изучения количественного содержания и морфологической характеристики тучных клеток и, в меньшей мере, функционального состояния (Дзись И.П., 1969). В литературе встречаются отдельные исследования, посвященные воздействию продуктов жизнедеятельности микроорганизмов на функциональную активность ТБ (Спивак СМ. и др. 1986; Norn S. et al., 1986; Wize J. et al., 1986; Телешев B.A. и др., 1987), однако, этих сведений недостаточно для оценки участия ТБ в противоинфекционной защите. Принимая во внимание способность тучных клеток непосредственно продуцировать вещества, обладающие широким спектром действия на различные функции организма (гистамии, гепарин, серотонин, простагландины и др.), исследование ТБ при инфекционном процессе представляет значительный интерес .
Проведенный анализ клинических данных обнаружил отрицательную корреляцию между развитием злокачественного процесса и аллергией (Бережная Н.М. и др., 1983). Экспериментальными исследованиями было показано наличие тучноклеточной реакции, развивающейся на ранних стадиях опухолевого процесса (Никольский И.С. и др., 1983). Способность ТБ оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки в эксперименте позволила предположить их участие в противоопухолевом иммунитете.
В то же время подавляющее большинство цитостатиков, применяющихся в терапии злокачественных опухолей, наряду с лечебными
свойствами, одновременно наделены гематотоксичным и иммуноде-пресенвным эффектами, В результате этого, представляет интерес комплексное изучение морфофункционалъной характеристики ТБ в условиях иитостагнческой болезни (Гольдберг Е.Д. и др., 1989; Запус-калова ОБ., 1989), что важно для развития эффективной стратегии терапии опухолевых заболеваний.
Известно, что на отдаленных этапах химиотерапии цитостатиче-скими препаратами нарушения со стороны системы крови могут носить латентный характер и пыявляться при дополнительных нагрузках на гемопотгическую и лимфоидную ткань (Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В., 1986), что особенно важно при инфекционном процессе. В связи с этим, большой интерес представляет изучение реакции ТБ на инфекционный процесс в отдаленные сроки после воздействия цитостати-ков.
Все вышеизложенное обусловливает целесообразность проведения настоящего исследования.
Цель исследования. Целью настоящей работы явилось выявление роли и механизмов участия тканевых базофилов' в- неспецифических защитных реакциях организма-.
Основные задачи» которвде ставились в работе:
-
Изучить морфофункциональное состояние тканевых базофилов при столбняке, листериозе и стафилококковой инфекции.
-
Определить характер реакции тканевых базофилов в процессе роста трансплантированных опухолей.
-
Изучить динамику изменений морфофункционального состояния тканевых базофилов после введения цитостатиков.
-
Исследовать реакцию тканевых базофилов при листериозе и стафилококковой инфекции на фоне цито стати ческой болезни, вызванной циклофосфаном.
-
Исследовать влияние активации тканевых базофилов на течение инфекционного и опухолевого процессов.
-
Выяснить роль тканевых базофилов в механизмах неспецифических защитных реакций организма.
Положення, выносимые на защиту.
-
Тканевые базофилы способны к быстрой неспецифической реакции на раздражители различной природы - инфекцию, трансплантацию опухолевых клеток, введение цито статических препаратов.
-
Направленность реакции ТБ зависит от прогностической характеристики патологического процесса: вторичная активация ТБ при инфекционном процессе, резкое угнетение при опухолевом росте и стабилизация морфофункшюнальных показателей при воздействии цитостатиков.
-
Активация ТБ с пешошыо гетерогенных белков облегчает течение и исход инфекционного и опухолевого процессов.
4. Участие ТБ в противоинфекционной защите реализуется через медиаторы, осуществляющие их кооперацию с фагоцитами, либо с помощью собственных протеаз, выделяемых в процессе дегрануляции и экзоцитоза.
Научная новизна и практическая значимость работы.
До настоящего времени для оценки реакции ТБ исследователи опирались на следующие признаки: изменений количественного состава и характера гистотопографии тучных клеток, цитохимические изменения, являющиеся показателем интенсивности и качества биосинтеза, степень выраженности дегрануляции, являющейся показателем максимума секреторной активности. Однако, имеется мало, работ, где бы учитывались все показатели. Еще меньше исследований, сопоставляющих указанные признаки с общими и местными реакциями организма при патологических процессах.
Впервые с патофизиологических позиций, используя комплекс морфофункциональных методов, проведен динамический анализ изменений реакции ТБ при инфекционном и опухолевом процессах и цитостатической болезни. При этом' новым является определение функциональной значимости ТБ в защитно-приспособительных реакциях. Впервые в эксперименте охарактеризованы выраженность и длительность аллергических реакций немедленного типа при цитостатической болезни. Новым является изучение вопроса взаимосвязи между неспецифической сенсибилизацией ТБ и резистентностью организма к возбудителям инфекционных заболеваний.
Клеточная система : " тканевой базофил - нейтрофил - эози-нофил" рассматривается в настоящее время, как часть иммунного механизма, выработанного для защиты от инвазий, в первую очередь, гельминтами. Проведенные исследования показали, что роль ТБ не может ограничиваться противопаразитарным эффектом, а распространяется на противомикробную и противоопухолевую защиту . Возникает необходимость в поисках препаратов, обладающих модулирующим действием на клетки и медиаторы, вовлекаемые в реакции ГНТ, с целью использования их как метод адъю-вантной терапии инфекционных и опухолевых заболеваний. Их применение особенно важно при вялом, затяжном течении инфекционного процесса, резком продолжительном угнетении показателей неспецифической резистентности, опасности развития вторичной инфекции, а также при применении с лечебной целью препаратов, обладающих иммунодепрессивными свойствами (антибиотики, гормональные препараты ).
Апробация работы. Результаты диссертации обсуждены на научных конференциях " Биологические препараты и иммунологическая реактивность организма" (Томск, 1971, 1973, 1974, 1985, 1988), на Всероссийских симпозиумах " Факторы естественного иммунитета при
различных физиологических и патологических состояниях" (Челябинск. 1974, 1976), на конференции иммунологов и аллергологов (Фрунзе, 1980), на конференциях Института Фармакологии ТНЦ СО РАМН "Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов" (Томск, 1990. 1993), на заседании Томского отделения Российского научного Общества патофизиологов (Томск, 1995), на юбилейной научно-практической конференции медико-биологического факультета СГМУ (Томск, 1995). Материалы диссертации опубликованы в 31 научной статье, 5 из них - в центральных медицинских журналах (ЖМЭИ, 1990, №2; 1996, №1,2; Патол. физиология и экспериментальная терапия, 1994, № 1; Антибиотики и химиотерапия, 1994, №8).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, списка литературы. Работа проиллюстрирована 20 рисунками и 66 таблицами. Библиографический указатель включает 339 источников, из них - 186 отечественных и 153 иностранных.