Введение к работе
Актуальность проблемы. Первичная артериальная гипертензия (АГ) - одна из ведущих проблем современной медицины не только из-за широкого ее распространения, но и из-за того места, которое она занимает в структуре общей смертности (Кушаковский М. С., 1977, 1Э82; Шхвацабая ПК, 1978; Алмазов R А., 1988). Механизмы становления и стабилизации этого заболевания все еще изучены недостаточно. Общепризнано, что повышение артериального давления (АД) при первичной АГ является результатом абсолютного или относительного (к минутному объему кровообращения - МОК) повышения общего периферического сосудистого сопротивления (ОГО), которое, в свою очередь, тесно связано с увеличением тонуса резистивных сосудов. Гипотезы, выдвинутые для объяснения повышения ОПС при АГ учитывают такие важные факторы, как расстройства нервно-гуморальной регуляции проходимости резистивных сосудов ( Daniel Е., Kwan С., 1981; Brody М. et al., 1983; Laragh J., 1987); нарушения транспорта натрия в гладкомышечных клетках (ГМК) резистивных сосудов (McGregor G. , 1985; Garay R. , 1989); структурные изменения этих ГМК (Folkow В. , 1982); дефекты, связанные с нарушением метаболизма кальция в ГМК (McCarron D. , 1985) и др.
Б последние годы особенно большой интерес вызывают продемонстрированные в ряде исследований факты нарушения баланса ионов кальция у людей, страдающих эссенциальной гипертензкей (ЭГ), и у животных на экспериментальных моделях АГ (Resnick L., Laragh J. , 1985; Resnick L. et al. , 1985, 1986, 1987; Ljunghall S. et al. , 1987; McCarron D. , 1989). Подчеркиваются такие отклонения, как снижение концентрации ионизированного кальция в плазме крови, повышение в крови уровня паратиреоидного гормона (ГПТ), регулирующего обмен кальция в организме, усиление экскреции кальция с мочой, изменения в структуре мембран кардиомиоцитов, клеток крови, жировой ткани, нервных окончаний, гладких мышц. Особую значимость в последнее десятилетие приобретает представление об ЭГ как генетически детерминированном системном дефекте клеточных мембран (Пост-пов ЕЕ, Орлов СЕ, 1983, 1984, 1987). Основная роль в этой концепции отводится увеличению концентрации внутриклеточного свобод-
?+ ного Са вследствие нарушения работы ионтранспортирующих систем,
ответственных за поддержание его гомеостаза в клетке, а такие изменениям мембранного скелета клетки.
Внимание исследователей привлечено не только к роли кальция в
регуляции сосудистого тонуса и уровня АД, ко и к возможностям бло-каторов кальциевых каналов обеспечивать снижение сосудистого сопротивления и соответственно АД. Чрезвычайно интересны появившиеся в последние годы данные о возможности коррекции АГ у ряда больных добавкам! кальция к диете (Gruchov/ Н. el al. , 1986; Kageyama Y . et al. , 1987).
Вместе с тем в этой сравнительно новой проблеме имеются многие неясности и существенные противоречия, что стимулирует дальнейший научный поиск. Выяснение механизмов гуморального и фармакологического регулирования транспорта кальция в ГМК становится одной из важных задач для понимания причин повышения АД при первичной АГ. Поэтому нам представлялось весьма актуальным найти подходы к изучению некоторых особенностей метаболизма кальция при ЭГ. Работа выполнена в русле научной проблематики кафедр кардиологии и скорой помощи Санкт-Петербургского Государственного института усовершенствования врачей.
Цель исследования. Целью исследования является оценка на клеточных объектах (тромбоциты) некоторых показателей метаболизма кальция у здоровых людей и больных ЭГ; разработка и внедрение в клиническую практику способов выявления кальцийзависимых механизмов развития ЭГ и путей их коррекции.
Задачи исследования.
-
Изучить распределение внутриклеточного кальция в тромбоцитах больных ЭГ и здоровых людей в покое и в условиях фармакологических энтеральных нагрузок кальцием.
-
Исследовать возможные различия в показателях метаболизма кальция (общий кальций плазмы крови, ПТГ, кальцийурез) в состоянии покоя у здоровых и больных ЭГ.
-
Исследовать кривые толерантности к кальцию Сольных ЭГ и здоровых лиц в условиях нагрузочной пробы кальцием.
-
Изучить влияние кальция и кальциевых антагонистов на уровень АД при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой у больных ЭГ.
-
Проанализировать у больных ЭГ изменения уровня ПТГ в покое и при нагрузке кальцием.
Научная новизна. Впервые с помощью кальций-чувствительного мембранного флуоресцентного зонда получены данные о распределении Са2+ в различных мембранных структурах и внутриклеточных органел-лах тромбоцитов у больных ЭГ и у здоровьк людей. Выведены кинети-
ческие кривые связывания Са" с этими структурами.
Выдвинута концепция о существовании в гетерогенной массе больных ЭГ кальцийзависимой формы, одной из характерных особенностей которой является гипотензивный ответ на прием больными препаратов кальция внутрь.
Представлены фактические данные, подтверждающие существование у
больных ЭГ "кальциевого парадокса": повышенное содержание внутрик-
?+ леточного Са при его нормальном или даже сниженном содержании в
плазме крови, сочетающееся с избыточным кальцийурезом.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Наряду с гиперадренергической и натрий-объемзависимой форма
ми ЭГ существует и кальцийэависимая форма ЭГ, имеющая свои биохи
мические и клинические особенности.
2. Прием препаратов кальция внутрь больными, страдающими этой
формой ЭГ, оказывает гипотензивный эффект, проявляющийся снижением
АД в покое и бо время физической нагрузки. Этот эффект отражает
перераспределение содержания Са^ во внутриклеточных структурах
тромбоцитоЕ, которые но многим своим особенностям сходны с ГМК со
судов.
3. Несмотря на кажущуюся парадоксальность, пищевые добавки
кальция по своему действию сходны с влиянием на ОПС и уровень АД
блокатсров кальциевых каналов мембраны (нкфедипкн).
Практическая значимость.
-
Разработан метод определения Са"'+ в наружной плазматической мембране и внутриклеточных мембранных структурах тромбоцитов и получены типичные кривые связывания Оа , которые могут быть использованы специалистами, работающими в той же области.
-
Разработаны биохимические и клинические критерии диагностики кальцийзависимой формы ЭГ.
3. В схему лечения больных ЭГ, особенно его кальцийзависимой
формы, целесообразно после соответствующего определения концентра
ции кальция в крови и уровня ІТГГ вводить пищевш добавки кальция
или назначать прием внутрь соответствующих быстрорастворимых пре
паратов кальция.
Реализация результатов работы. Результаты исследования и сделанные на их основе рекомендации используются в практической работе биохимических лабораторий и кардиологических отделений Больницы N 1 Санкт-Петербурга и Института физиологии им. И. П. Павлова РАЕ Полученные данные включены в соответствующие разделы програм-
мы преподавания врачам - слушателям циклов усовершенствования по клинической кардиологии Санкт-Петербургского Государственного Института усовершенствования врачей.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Совместном израильско-германском симпозиуме "Сегодняшний день в клинической кардиологии" (Израиль, 1990), Всемирном конгрессе по патофизиологии (Москва, 1991), Конференции "Экология большого города" Научного совета АК CCCF по экологии (Ленинград, 1991), Всероссийской научной конференции "Артериальная гипертензия и почки" (Санкт-Петербург, 1993), на заседаниях кардиологического и терапевтического обществ Санкт-Петербурга.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
Структура и объем работы. Диссертация содержит 114 страниц машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав результатов исследования, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, указателя литературы, включающего 22 отечественных и 163 иностранных источника. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 5 таблицами.