Нейрогуморальные и рецепторные характеристики больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка Парфенова, Елена Викторовна

Введение к работе

Актуальность проблемы. Эпидемиологические, клинические и экспе риментальные исследования проблемы поражения сердца при артериаль ной гипертонии, проведенные в последние 15 лет, стали основой для пересмотра некогда традиционных взглядов на гипертрофию левого же лудочка (ГЛЖ) только как на стадийно развивающуюся адаптивную реак цию в ответ на повышенную гемодинамическую нагрузку и позволили считать сердце наиболее важной и уязвимой "мишенью" артериальной гипертонии. (И.К.Шхвацабая, 1980, 1988; А.П.Юренев. 1983; Taiazi R.C. . 1983, 1986; Frohllch E.D., 1983, 1937; Strauer B.E., 1984. 1987),

Убедительно показано, что ТШ представляет собой независимый от других фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений, явлн ясь своеобразным маркером повышенной летальности (Borhanl N.0., 1987; Levy D.. 1990; Каппе1 W., 1982, 1987, 1992; Devereux R.B., 1089).

Поиск путей воздействия на ГЛ диктует необходимость детальном' исследования механизмов.ее развития, выявления факторов, епосію етвуюшях ее прогрессировали» и возникновении) связанных С Ней ООЛиЖ нений.

Исследовании последних Jti'-т шжлзани." что помимо наиболее важных гемодинамических факторов развитии ГУМ (перегрузки давлением и объ емом) значительную роль в ее генезе играют негемодинамические фак торы. Они включают в себя возраст, расу, под больных, нейро-гумо ралыше факторы, воздействующие на процессы, связанные с ростом клеток, рецепторные факторы, определяющие чувствительность клеток к гормонам и факторам роста, влияние некоторых лекарственных пренара го в (Sen 5. et al., 1987; Schinieder R.E., Messerll F.H. ,1992).

Результаты исследования этих факторов в эксперименте и клинике тоднородны и неоднозначны. Причем экспериментальные исследования Нчиро-гуморальных и рецепторних факторов развития гипертрофии мно-іиірда в значительной степени опережают изучение этой проблемы н клинике.

Так, экспериментальными работами убедительно показано, что паи оолее важными нейро-гуморальными индукторами гипертрофии миокарда лышотся катехолачинн и ангиотензин II (Simpson Р.. ' et al., №;'<; lv r,t R. et al., 1991), что развит,- I'M сопровождается ныр.чжеишдш ,! )і.-'Н'.-ші,іми и бета :vi{ ^,|jhj t^-i¹--!! г- -і ! -и 'ідншлатішкл.чзнеіі 'Иі'і.м,- к.,.-

ток сердца (Kumano К. et al., 1986; Michel М.С. et al., 1S88; Bonn et al., 1992 ). Результаты экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о важной роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии патологической ГЛЖ и сопутствующей ей структурной перестройки миокарда, которая в значительной степени определяет возникновение свойственных гипертрофированному сердцу нарушений диастолического расслабления и ограничения коронарного резерва (Weber К.Т., BrillaC.G., 1992; Tan L-B et al., 1992; Vogt M., 1993). В последние годы появились сообщения о том, что пред-сердный натрийуретический штгид (ПНИ) обладает "антигипертрофическими" свойствами и, являясь "аьти-фактором" роста, может локально противодействовать индуцирующему гипертрофию миокарда влиянии ан-гиотензина II (Appel R.S., 1938; Matsubara Н. et al., 1990).

В клинических исследованиях попроси связи между выраженностью ГЛЖ и состоянием систем нейро-гуморальной регуляции освещены лишь в разрозненных работах. (Юренев А.П. 1983; Согеа L. et al., 1983; Wambach G. et al., 1988; Cai X. et al., 1992; Duprez D.A. et al., 1993). Практически не изучено состояние клеточных рецепторов и,' в частности, бета-адренореценторной аденилатциклазной системы клеток у больных гипертонической болезнью (ГБ) с ГЛЖ. Существуют лишь единичные сообщения об особенностях функционального состояния тромбоцитов (их агрегационных ответов и обмена внутриклеточного свободного кальция) у больных ГБ с ГЛЖ (Э.Б.Тхостова, 1989; Е.В.Балякина, 1991). Малоизученными остаются вопросы о роли нейро-гуморальных влияний в развитии коронарной недостаточности при ГБ.

Все это диктовало необходимость проведения многопланового кли-нико-биохимического исследования, которое позволило бы на основании современных методических подходов составить целостное представление оО особенностях состояния систем нейро-гуморальной регуляции и клеточных рецепторов у больных ГБ с ГЛЖ, оценить роль этих систем в развитии коронарной недостаточности и осложнений ГБ, что могло бы способствовать разработке эффективных подходов к лечению и предотвращению осложнений у этой категории больных ГБ.

Цель и задачи исследования. Основная цель работы заключается в изучении особенностей функционального состояния систем нейро-гуморальной регуляции АД и адренорецепторов клеток крови у больных ГБ с ГЛЖ; в сопоставлении состояния этих систем и адренорецепторов с наличием коронарной недостаточности, динамикой ГЛЖ и прогнозом течения ГБ в процессе длительных наблюдений.

Для выполнения работы следовало:

1. Сопоставить эхокардиографические параметры ГЛЖ у Сольных ГВ с уровнями циркулирующих гормонов (катехоламинов, кортизола, аль достерона, предсердного натрийуретиче.:кого пептида, активностью ренина плазмы) в состоянии покоя и при функциональных нагрузках.

2. Сопоставить динамику ГЛЖ и частоту осложнений ГБ в процессе длительных наблюдений с исходным состоянием ренин-ангиотензин-аль достероновой и симпатико-адреналовой систем.

3. Исследовать характеристики бетаг-адренорецепторной аденилат циклазной системы лимфоцитов у Сольных ГВ различных стадий и с ГЛЖ различной выраженности.

4. Исследовать регуляцию бетаг-адренорецепторной аденилатцик лазной системы лимфоцитов у больных ГБ в условиях физической на грузки и монотерапии Оета-Слокаторами.

5. Сопоставить динамику ГЛЖ и частоту осложнений ГБ в процессе длительных наблюдений с исходным состоянием Сетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов.

6. Изучить динамику уровней катехоламинов плазмы периферической крови во время эпизодов Оезболевой депрессии сегмента ST ("немой" ишемии миокарда) при проведении Холтеровского мониторирования ЗКГ. тредмил-теста и чрезпищеводной электростимуляции сердца у Сольных ГБ.

7. Пронести сравнительное научение агрегации тромбоцитов у Сольных ГБ с ГЛЖ различной степени в сопоставлении с наличием коро парной недостаточности и коронарного атеросклероза.

Научная новизна работы:

Впервые на репрезентативном клиническом материале с использованием современных методов исследовшіия и диагностики представлена целостная картина состояния систем нейро-гуморальной регуляции. Се та-адренорецепторов лимфоцитов и функционального состояния тромбо цитов у Сольных гипертонической болезнью с гипертрофией левого же лудочка сердца.

¹ Показано, что выраженность гипертрофии левого желудочка положительно коррелирует с концентрацией циркулирующего альдостерона плазмы, причем эта связь независима от уровня АД.

Установлено, что у Сольных с выраженной ГЛЖ снижена стимуляции секреции предсердного натрийуретического пептида в ответ на увели чение внутрисосудистого объема, что может отражать снижение его ре нервов в гипертрофированном миокарде.

Принимая во внимание экспериментальные данные о роли альдосге-рона ь развитии миокардиального фиброза и ингибиторном влиянии предсердного натрийуретического пептида на развитие гипертрофии миокарда.сформулирована гипотеза о том,что повышенная секреция аль-достерона наряду со снижением резервов предсердного натрийуретического пептида в миокарде могут быть важными детерминантами развития ГЛЖ при ГБ и поиски фармакологического воздействия на эти факторы могли бы быть перспективными в плане предотвращения развития ГЛЖ и сопутствующего ей ..шокэлднального фиброза.

Показано, что больные Г1; о ГЛЖ и повышенным уровнем альдостеро-на плазмы характеризуются больпей частотой развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 8-10 лет наблюдения.

На основании многофакторного дискриминантного анализа предложена формула прогноза, позволяют, гч прогнозировать вероятность осложненного течения заболевания у м,'.»счин, больных ГБ II стадии с ГЛЖ.

Установлено, что. выраженность ГЛЖ при ГБ не коррелирует с уровнем циркулирующих катехоламинов а периферической венозной крови, но положительно коррелирует с плотностью лимфоцитарных бетаг-адрено"ре-цепторов ч величиной агрегационных ответов тромбоцитов на адреналин, косвенно отражающих функциональную активность альфаг-адреноре-цепторов. Эти данные позволили сформулировать гипотезу о том, что индуцирующее гипертрофию миокарда влияние катехоламинов может осуществляться не только за счет повышенного их высвобождения, но и за счет повышенной чувствительности к ним адренорецепторов сердца.

Проведено многоплановое изучение бетаг-адренорецепторной адени-латциклазной (бетаг-АР-АШ систеш лимфоцитов при ГБ: исследованы особенности состояния этой рецепторной системы у больных ГБ различных стадий и с ГЛЖ различной степени, изучена регуляция этой системы в условиях физической нагрузки и терапии бета-блокаторами. Установлено, что особенности функционального состояния бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов соотносятся с выраженностью ГЛЖ, а также с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Показано, что монотерапия неселективными бета-блокаторами оказывает регулирующее влияние на бетаг-АР-АЦ систему лимфоцитов. Изменения параметров этой рецепторной системы на фоне лечения бета-блокаторами достоверно коррелируют с динамикой активности ренина и концентрации альдосге-рона плазмы, ГЛЖ и АД. Получены предварительные данные о прогностическом значении состояния бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов у больных ГБ.

Дана характеристика функционального состояния симпатико-адрена-ловой системи и функционального состояния тромбоцитов у Сольных ГБ, имеющих "немую" ишемию миокарда, регистрирующуюся при Холтеровском мониторировании ЭКГ и нагрузочных тестах. Установлено, что у больных ГБ с "немой" ишемией миокарда снижена активность и реактивность симпатического отдела симпатико-адреналовой системы, повышена функциональная активность альфаг-адренорецепторов тромбоцитов и чувствительность тромбоцитов к различным индукторам агрегации.На основании этих данных сформулирована гипотеза о том, что развитию эпизодов "немой" ишемии миокарда у сольных ГБ может способствовать снижение активности симпатико-адреналовой системы, индуцируемое этим снижением повышение чувствительности адренорецепторов миокарда, коронарных сосудов и тромбоцитов к катехоламинам и гиперчувствительность тромбоцитов к индукторам агрегации. При сочетании этих факторов лаже умеренное увеличение уровня норадреналина в циркуляции, регистрирующееся в начале развития Оезболевой депрессии сег мента ST при Холтеровском мониторировании, может индуцировать развитие преходящей ишемии миокарда.

Практическая значимость работы:

В исследовании отработан комплексный подход к изучению состоя нин параметров нейро-гуморальной и рецепторяой регуляции в клинических условиях, включающий определение* динамики уровней гормонов, нейромедиаторов при различных функциональных тестах; использование специального монитора, подающего звуковой сигнал при девиациях сег мента ST; использование системного анализа бетао-адренорецептор-эа-висимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов; исследование аг-регационных ответов тромбоцитов на серию индукторов агрегации. Применение этого подхода может способствовать получению новой информации о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и механизмах влия кия различных лекарственных препаратов.

Полученные результаты позволили расширить представления оо особенностях состояния систем нейро-гуморальной регуляции, адреноре цепгоров и функционального состояния тромбоцитов у Сольных ГБ, протекающей с развитием гипертрофии левого делудочка, и могут Сыть ь дчльнейшем использованы при разработке новых подходов к лечению .уюй категории больных ГБ.

Расчет ііюрмульї прогноза течения ГБ с учетом индивидуальных ;ш і чніий т;исих показателей как уроионь днаетсипгк-екого ЛЛ, величин

».: і. ч II МііОК.ЧрД.Ч Лі-ljiii'i.' ЛеЛ/,|еиііч,і, OVT«;4l!.t'l :.№ЧфеЦцД !!'"{ i.'U»l --"!. t iiHl.' i>

- 6 -концентрация альдостерона плазмы позволяет прогнозировать вероятность осложненного течения заболевания у мужчин со II стадией ГБ и эхокардиографическими признаками ГЖ.

В работе показана принципиальная возможность использования анализа бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы для прогнозирования эффективности бета-блокаторов, что обосновывает необходимость дальнейшей разработки этой проблемы.

Полученные дачные о сникєнии уровня функциональной активности симпатико-адрекаловой системы у больных ГБ с "немой" ишемией миокарда и возможной роли длительной терапии резерпином в генезе этого снижния диктуют необходимость белее взвешенного, осторожного назна-чеьия резерпин-содержащих препаратов больным ГБ с "немой" ишемией миокарда.

Апробация работы состоялась ",' апреля 1994 года на заседании Ученого совета КНЦ РАМН по разделу клинической кардиологии и биохимии. Диссертация рекомендована к защите.

Результаты работы были доложены или представлены на следующих собраниях: 10 World Congress of Cardiology (Washington, USA, 1966), 41st Anm'il Fall Conference and Scientific Sessions (New Orlean, USA, 1987), Fifth joint USA-USSR symposiam on hypertension research (Easton, Maryland, USA, 1987), Международном симпозиуме "9 Югославо-Советские дни медицины" (Сараево,- Югославия, 1988), 12 Puijo Symposium "Physical activity and Hypertension (Kuopio, Finland, 1989), International Symposium "Clinical significance of receptor regulation in cardiovascular and respiratory diseases" (Essen, FRG, 1989), XIV Kongres der Gesellschaft far Kardiologic und Anglologie der DDR (Berlin, DDR, 1989), 13 Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Montreal, Canada, 1990), World Congress on "Sport for All" (Tampere, Finland, 1990), XI World Congress of Cardiology (Manila, Philippines, 1990), First International Congress of behavioral medicine (Uppsala, Sweden, 1990), Xllth Congress of the European Society of Cardiology (Stochgolm, Sweden,- 1990), XHIth Congress of the European Society of Cardiology (Amsterdam, Niderlands, 1991), IX European Congress of Clinical Chemistry (Cracow, Poland, 1991), Constituent Congress International Society of Pathophysiology (Moscow, USSR, 1991), Annual Symposium "Western meeting" (Carmel, CA, USA, 1992), 2nd International Symposium on heart failure "Mechanisms and Management" (Geneva, Switzerland, 1993).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 34 печатных работах в отечественных и международных изданиях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения и шести глав, включающих характеристику материала и методов, раздела собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на J^X страницах машинописного текста, содержит Чё таблиц и %. рисунков. Указатель литературы включает.^3% источников.