Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Современные представления и эпидемиология сердечной недостаточности 11
1.2. Патогенез легочного застоя при декомпенсации сердечной недостаточности 13
1.2.1. Острая и хроническая дисфункция альвеоло-капиллярного барьера 15
1.2.2. Роль воспалительного и окислительного повреждения легких при декомпенсации сердечной недостаточности 17
1.2.3. Каскад формирования легочного застоя 18
1.3. Неинвазивная диагностика легочного застоя 21
1.3.1. Методика ультразвукового исследования легких 25
1.3.2. Прогностическое значение остаточного легочного застоя у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 31
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности, включенных в исследование 36
2.2. Общеклиническое и лабораторное обследование 37
2.3. Ультразвуковое исследование легких 39
2.4. Оценка краткосрочных и долгосрочных исходов 40
2.5. Статистический анализ результатов исследования 41
Глава III. Результаты исследования
3.1. Характеристика частоты, тяжести легочного застоя по данным рентгенологического исследования и УЗИ легких у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 42
3.2. Изучение ассоциаций легочного застоя по УЗИ легких с клинико-демографическими, лабораторными параметрами при поступлении и выписке 48
3.3 Изучение распространенности, выраженности и динамики остаточного легочного застоя по клиническим параметрам и УЗИ легких на фоне стандартной терапии сердечной недостаточности 59
3.4. Изучение кратко- и долгосрочного прогностического значения остаточного легочного застоя, оцененного при УЗИ легких, у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 66
Глава IV. Обсуждение результатов 72
Выводы 81
Практические рекомендации 83
Список сокращений 84
Список литературы 86
- Каскад формирования легочного застоя
- Характеристика частоты, тяжести легочного застоя по данным рентгенологического исследования и УЗИ легких у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности
- Изучение распространенности, выраженности и динамики остаточного легочного застоя по клиническим параметрам и УЗИ легких на фоне стандартной терапии сердечной недостаточности
- Обсуждение результатов
Каскад формирования легочного застоя
В биологии каскад представляет собой серию событий, в которых одно событие запускает следующее линейным образом. Примером, наиболее знакомым кардиологам, является «ишемический каскад». Первоначальным событием является переходный региональный дисбаланс между потребностью в кислороде и возможностью его доставки к тканям, который обычно приводит к ишемии миокарда [75,80].
Последовательность событий, приводящих к легочному застою при СН также может быть определена как каскад, последовательность которого была представлена с появлением ультразвукового исследования легких для прикроватного обнаружения внесосудистой легочной жидкости [75]. Это позволило обнаружить кардиологам то, что экспериментальные физиологи всегда знали: клинический легочный застой является поздним патофизиологическим событием, которое следует за днями или неделями увеличения диастолического давления ЛЖ и давления заклинивания ЛЖ [70].
Инициатором каскада является дисбаланс равновесия Франка-Старлинга в альвеолярно-капиллярном барьере, что приводит к увеличению накопления внесосудистой жидкости легких от нормальных значений 500 мл (или 10 мл / кг тела вес) до умеренного (500-1000), тяжелого (1000-2000) или крайне тяжелого ( 2000 мл) увеличения объема внесосудистой жидкости легких [36].
Промежуточное состояние между гемодинамическим и клиническим застоем в легких можно обнаружить при помощи УЗИ лёгких, в виде В-линий, которые действуют как проксимальный биомаркер и промежуточная конечная точка легочного застоя, связанная биофизически с увеличением отношения вода воздух на единицу объема легких [85,108].
Поздние клинические проявления представлены одышкой, влажными хрипами в легких и увеличением массы тела, общими неспецифическими и поздними признаками отека [81, 85, 86, 108]. Концептуализация гипотетического «каскада легочного застоя» (Рис. 1) имеет некоторые потенциальные достоинства:
(1) Включает в себя определение концепции каскада, то есть ряд событий, в которых одно событие вызывает следующее;
(2) Интуитивно иллюстрирует концепцию о том, что клинические признаки застоя являются дистальным признаком накопления легочной жидкости, а то, что является ключевым патофизиологическим событием, вызывающим ДСН происходит раньше, чем проявляются ультразвуковые признаки [85].
(3) Ясно показывает, что любое терапевтическое вмешательство, скорее всего, преуспеет на ранних этапах каскада, а не ближе к концу каскада.
Кроме того, с чисто смысловой точки [58] зрения термин «каскад» прекрасно сочетается с описанием выходом жидкости вдоль градиента давления из внутрисосудистого (от 5 до 50 мм рт. ст.,) в дополнительное сосудистое легочное русло (со слегка отрицательным давлением в интерстиции) [108,203].
Легочный застой определяется как накопление жидкости в легких, что приводит к нарушению газообмена и артериальной гипоксемии. Накопление жидкости происходит последовательно, сначала развивается в области корней легких, с последующим заполнением интерстициального пространства и, наконец, в ее наиболее тяжелой форме, затоплением альвеол. Высокое давление наполнения ЛЖ, приводящее к легочной венозной гипертензии (увеличение ДЗЛА), является основным механизмом легочного застоя. Повышение ЛЖ-диастолического давления является следствием перегрузки объемом, вызванного либо задержкой жидкости, либо перераспределением жидкости [67]. С другой стороны, быстрое повышение АД (после нагрузки), особенно у пациентов с диастолической дисфункцией, может ускорить развитие легочного застоя. Часто гемодинамическая перегрузка предшествует клиническому застою в течение дней или даже недель.
Характеристика частоты, тяжести легочного застоя по данным рентгенологического исследования и УЗИ легких у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности
При поступлении по УЗИ легких легочный застой был выявлен у всех пациентов (100%): легкий застой - у 2 (1%) пациентов; умеренный застой - у 51 (32%), тяжелый - 109 (67%).
Рентгенологические признаки легочного застоя выявлены у 112 (69%) пациентов: у 55 (38,7%) пациентов наблюдались изолированные признаки легочного венозного застоя, у 57 (40 %) – его комбинация с гидротораксом, у 20 (14,1%) – только гидроторакс (рис.4)
При сравнении клинико-демографических и лабораторных параметров у пациентов с рентгенологическими признаки застоя по сравнению с пациентами без рентгенологических признаков застоя достоверных отличий выявлено не было (табл.8-9).
Для оценки взаимосвязи тяжести легочного застоя с клинико-демографическими, лабораторными и ЭхоКГ параметрами, пациенты были разделены на 2 группы (1-ая группа сумма В-линий 30; 2-ая группа сумма В-линий 30). Было получено, что пациенты с исходно тяжелым (В линии 30) по сравнению с нетяжелым легочным застоем не отличались по клинико-демографическим характеристикам, ФК СН, ФВ и другим структурно-функциональным параметрам миокарда, характеризовались большей частотой набухания шейных вен (р=0,024), рентгенологических признаков венозного застоя в легких (р=0,014), большим диаметром НПВ (р= 0,026), более высоким уровнем NT-proBNP(р=0,004) и большей частотой СДЛА 35 мм рт. ст. (р=0,027). (табл. 12-14).
Изучение распространенности, выраженности и динамики остаточного легочного застоя по клиническим параметрам и УЗИ легких на фоне стандартной терапии сердечной недостаточности
На фоне стандартной терапии СН (петлевые диуретики внутривенно – 85% и per os – 87%, внутривенная терапия нитратами – 43%, инотропы/вазопрессоры 1,8/2,4%, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II – 84/13,6%, бета блокаторы – 91%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов – 70% пациентов) отмечалось уменьшение частоты клинических симптомов и признаков застоя (таб. 24) и медианы суммы B-линий с 35 (28; 53) до 6 (3; 12) (относительное снижение -82% (-90; -67), p 0,001) (рис.6). Медиана В-линий в общей группе пациентов при поступлении составила 35 (28;53) и при выписке 6 (3;12). При выписке легкий легочный застой (ЛЗ) выявлен у 54 (33%) пациентов (медиана В-линий 9 (6;12)); умеренный застой - у 24 (15%) (медиана В-линий 23 (20;26); выраженный застой - у 6 (4%) (медиана В-линий 33 (31;40)). У 78 (48%) пациентов УЗ признаки легочного застоя выявлены не были (медиана В-линий 3 (2;4)). При оценке тяжести легочного застоя у пациентов с ДСН при выписке были получены следующие результаты: тяжелый застой выявлен у 6 (4%), умеренный застой - у 54 (33%), легкий — у 24 (15%) (рис.7).
При выписке отмечалось достоверное уменьшение частоты клинических признаков застоя (по шкале CCS) в группах пациентов с незначительным и умеренным остаточным легочным застоем (табл. 25). Выявлена достоверная корреляция между хрипами, набуханием яремных вен 8см, шкалой клинических признаков (CCS) более 3 и медианой суммы В-линий при выписке (ANOVA) (табл.26).
За время госпитализации отмечалась положительная динамика в виде существенного снижения частоты клинических признаков застоя со снижением общего балла (CCS) с 4,1±1,6 до 0,1±0,3, р 0,001.
На фоне терапии наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения массы тела, увеличения дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и уменьшения ФК СН (табл. 27).
При анализе различий между группами по проводимой терапии в стационаре установлено, что пациенты с остаточным застоем достоверно реже получали в/в терапию петлевыми диуретиками и БАБ, БРА II. (табл. 28)
Умеренный и тяжелый остаточный легочный застой (B-линии 15) ассоциируется с более длительной терапией (8,7±3 дн. vs 6,5±3 дн, р=0,003) и большей суммарной дозой (540мг (280-780) vs 710 мг (460-950), р =0,024) внутривенных петлевых диуретиков, меньшей частотой приема БАБ (р=0,027), БРА II (р=0,020) во время госпитализации. Длительность назначения в/в петлевых диуретиков была выше у пациентов с умеренным и тяжелым застоем, у них чаще требовалась поддержка допамином (табл. 29).
Обсуждение результатов
Системный застой при СН на сегодняшний день является одной из ведущих и наиболее изучаемых проблем. Сложная патофизиология, намного более комплексная, чем просто накопление избыточной воды в организме [69], а также отсутствие универсальных критериев для его выявления, с одной стороны, с другой - методов, подтверждающих его полное устранение или достижение так называемой «эуволемии» [97], подчеркивают актуальность исследований по сопоставлению клинической и прогностической ценности различных диагностических подходов к его оценке. В представленном исследовании в популяции пациентов с ДСН оценена частота, динамика за время госпитализации и прогностическая значимость легочного застоя, выявленного при использовании доступных на сегодняшний день неинвазивных методов - физического исследования, рентгенографии и ультразвукового сканирования легких.
Несомненно, на практике главным инструментом оценки застоя остается физический осмотр. Однако точность традиционных клинических симптомов и признаков застоя, отражающих увеличение внутрисердечного давления наполнения и/или, как следствие, избыточное накопление внесосудистой жидкости, относительно невелика по сравнению с внутрисердечной оценкой гемодинамики [97]. В связи с этим было предложено несколько шкал, основанных на комбинированной бальной оценке сразу нескольких клинических параметров [46,74,82]. Согласно недавно опубликованному согласительному документу Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов по использованию диуретиков наиболее полезным физическим признаком системного застоя может быть набухание шейных вен, которое, отражая перегрузку правых отделов, также обладает достаточно высокой чувствительностью (70%) и специфичностью (79%) в отношении высокого давления наполнения в левом желудочке [97]. Рентгенография органов грудной полости, представляющая рутинный метод обследования у всех госпитализированных пациентов, также позволяет выявить такие типичные для СН изменения как кардиомегалия, сосудистое перераспределение и признаки интерстициального или альвеолярного отека.
Однако метод не обладает высокой диагностической ценностью: рентгенологические признаки застоя в легких отсутствуют у 53% пациентов с давлением в легочных капиллярах в интервале 16-29 мм рт.ст. и у 39% пациентов с давлением 30 мм рт.ст. [104]. Перспективным может быть использование количественного УЗ метода, основанного на подсчете В-линий. В недавно опубликованном рандомизированном двухцентровом исследовании [110] у 518 пациентов с остро возникшей одышкой продемонстрировано, что подход, основанный на интеграции метода УЗИ легких в рутинное скрининговое обследование на этапе диагностики острой ДСН, обладает большей ценностью по сравнению с подходом, основанным на традиционном физическом исследовании, выполнении рентгенографии грудной клетки и оценке уровня NT-proBNP. Точность диагностики СН при использовании УЗИ легких была существенно выше по сравнению с только физическим обследованием (площадь под кривой [AUC] 0,95 против 0,88 при, p 0,01) или его комбинации с рентгенологическим исследованием и определением NTproBNP (AUC 0,95 против 0,87, p 0,01). Напротив, оценка рентгенографии легких и NTproBNP не обладала дополнительным преимуществом по сравнению с только клинической оценкой (AUC 0,87 и 0,85 соответственно, p 0,05). Кроме того, интеграция УЗИ легких ассоциировалось со снижением количества диагностических ошибок на 7,98 случаев по сравнению с 2,24 случаев на 100 пациентов при применении рентгенографии и NTproBNP [110]. Результаты метаанализа, включившего 1827 пациентов с одышкой, также свидетельствуют о большей чувствительности УЗИ легких (88%) по сравнению с рентгенографией грудной клетки (73%, p 0.001) при сопоставимой специфичности методов (90%) [90]. Несомненно, множественные В-линии при остро возникшей одышке отражают наличие интерстициального синдрома, который, помимо накопления жидкости, может быть также обусловлен воспалением или фиброзом легочной паренхимы. Сочетанное использование метода вместе с клинической оценкой и эхокардиографией могут позволить клиницисту с большей точностью определить причины дыхательной недостаточности и оптимизировать лечение [109]. В представленном исследовании мы не выполняли более точных инструментальных методов для исключения сопутствующего легочного фиброза как одной из причин увеличения количества В-линий, однако исходно не включали пациентов с известной патологией легких.
Методика УЗ сканирования легких удобна при мониторинге легочного застоя, учитывая неинвазивность и возможность выполнения исследования у постели больного. Продемонстрировано, что у пациентов с острой СН динамику легочного застоя методом УЗИ можно определить уже в первые 3 часа госпитализации [112]. Уменьшение количества В-линий было отмечено уже через 1-2 часа после диуретической терапии [89] и сеанса гемодиализа [66]. По предварительным данным динамическая оценка легочного застоя с учетом количества В-линий может способствовать сокращению длительности пребывания в стационаре [95].
В выполненном нами исследовании установлено, что при поступлении признаки легочного застоя по клиническим данным и результатам ультразвукового исследования наблюдались у всех пациентов, в 87,7% случаев исходный легочный застой подтверждался рентгенографией легких. Мы получили ассоциации исходно тяжелого легочного застоя по данным УЗИ с набуханием шейных вен и рентгенологическим застоем, существенно большим уровнем NT-proBNP. Нами продемонстрирована высокая частота остаточного легочного застоя при выписке. Выявленная нами более высокая частота остаточного застоя по клиническим данным, вероятно, может быть связана с наблюдаемой при выписке одышкой при физической нагрузке почти у половины пациентов. Кроме того, у пациентов с данным симптомом количество B-линий было парадоксально (хотя и недостоверно) ниже, что в очередной раз подчеркивает низкую специфичность клинических параметров застоя, поскольку одышка при физической нагрузке помимо легочного застоя может быть также обусловлена низкой тренированностью, сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких, анемией или дефицитом железа. В нашем исследовании пациенты с остаточным легочным застоем по данным УЗИ легких при выписке характеризовались более высоким функциональным классом СН, тенденцией к преобладанию фенотипа СН с низкой ФВ, большим диаметром и частотой набухания шейных вен. Отсутствие достоверных отличий в частоте клинических признаков накопления внесосудистой жидкости (отеки, хрипы, гидроторакс, асцит) как в группах в зависимости от наличия исходно тяжелого застоя при поступлении, так и в группах с и без легочного застоя при выписке может быть связано с патофизиологической основой B-линий. Отражая накопление жидкости в интерстициальном пространстве легких, B-линии, вероятно, могут определяться у пациентов на начальных доклинических этапах ухудшения СН, а также у пациентов с ДСН и застоем, вызванным не накоплением, а перераспределением жидкости из сосудистого компартмента брюшной полости в центральный легочный кровоток, что служит патофизиологическим механизмом 50% случаев острой СН [69].
Согласно накопленным данным, внедрение дополнительных методов, в том числе УЗИ легких, довольно часто позволяет выявить застой в отсутствие клинических признаков, что несет важную информацию, поскольку субклинический застой обладает неблагоприятным прогностическим значением [111,127]. Однако независимая ценность каждой дополнительной инструментальной методики остается малоизученной, а в связи с этим неоднозначной. При рутинном обследовании 342 амбулаторных пациентов со стабильной СН [24], застой определялся у 71% пациентов: в 41% случаев по клиническим данным, в 58% случаев по ультразвуковым параметрам (оцененным по сумме В-линии, диаметру нижней полой и внутренней яремной вены до и после пробы Вальсальвы). Частота субклинического застоя, выявленного только с использованием ультразвуковых признаков составила 59%: у 15% пациентов наблюдалось 14 B-линий при методике сканирования 28 зон легочной поверхности, у 29% – дилатация нижней полой вены 2 см, у 20% – патологическое соотношение диаметра внутренней яремной вены во время маневра Вальсальвы и в покое. По крайней мере один субклинический ультразвуковой признак застоя был выявлен в 43% случаев. Несмотря на то, что каждый из клинических и УЗ признаков обладал негативной прогностической ценностью, в многофакторной модели независимыми предикторами смерти или госпитализаций с СН были увеличение уровня NT-proBNP и диаметра нижней полой вены и соотношение диаметра внутренней яремной вены во время маневра Вальсальвы и в покое [105].
В нашем исследовании по данным однофакторного анализа установлено, что среди клинических признаков только набухшие шейные вены ассоциировались с неблагоприятным прогнозом. Однако проведенный нами многофакторный анализ, включивший оба признака, показал, что только наличие 5 В-линий независимо ассоциировалась с риском смерти от всех причин. Пациенты с суммой B-линий 15 независимо ассоциировалась с риском смерти от всех причин и характеризовались более высоким риском повторной госпитализации с СН в течение 12 мес.
Результаты опубликованных исследований также свидетельствуют, что оценка количества В-линий позволяет выявить группу риска неблагоприятных отдаленных исходов как в популяции амбулаторных, так и госпитализированных пациентов с СН. При исследовании у амбулаторных пациентов сумма B-линий 3 при УЗИ по методике сканирования 5 или 8 зон ассоциировалась с 4-кратным риском смерти или регоспитализаций с СН в течение 6 месяцев [112]. У пациентов с острой СН сумма B-линий 15 при выписке при сканировании 28 зон ассоциировалось с более чем 5-кратным увеличением риска смерти или повторной госпитализации с СН [112].