Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема нефротнческого синдрома (НС) и настоящее время остается достаточно актуальной, п связи с частым развитием этого состояния практически при любых заболеваниях почек ііммуііовоспалительной, аутоиммунной, метаболической и на-:ледственной природы.
Вместе с тем, однотипные клинические проявления при раз-гшчных патогенетических механизмах не нашли до сих нор убедительного объяснения. Структура НС, его нозологическая принадлежность остается предметом дискуссий до последнего времени [Тареева И.Е. и др., 1993; 1994; Рябов СИ., 1992; Шулутко Б.И., 1992; Cameron J.S., 1992; Simon P. et al., 1994].
Значительный интерес представляет вопрос о возможной :пязи НС различной этиологии с антигенами системы HLA [Rees I. А., 1994], клиническое значение типировапия для опре-цслення риска возникновения НС, тяжести его проявлений, прогноза, не получившее достаточное отражение в литературе. Поданным ряда авторов [Корпеела В А., 1991; O'Regan D.,1981; Rees I А., 1994] отмечена определенная ассоциативная связь гормопочувстпптслыюго НС с антигенами системы HLA, также наличие определенных генетических маркеров при так называемом атоническом НС у детей [Игнатова М.С. и др., 1989].
Традиционное представление о гломерулонефрите как постстрептококковом заболевании подверглось определенной ревизии и признается и основном за острым нефритом, встречающимся в последние годы крайне редко [lida Н. et al., 1987]. В то же время ряд исследователей не исключают патогенетической роли стрептококковой инфекции при НС, ассоциированном с гломерулонефритом [Нанчикеева МЛ. и др., 1992; Richmond D.E. et al., 1990], при этом остается неисследованным состояние иротивоинфекционного иммунитета при других заболеваниях, лежащих в основе НС и определенно не связанных с вирусной и стрептококковой инфекцией. Патогенетическая роль вирусной инфекции, прежде псего обусловленной вирусом гепатита В, также в последнее время широко обсуждается [Кос-минкова Е.П., Козловская Л.В., 1992; Серов 13.В,, Апросина В.Г., 1992; Johnson R.I. et al., 1994].
До настоящего времени остаются дискуссионными многие патогенетические механизмы развития НС и их связи с особенностями почечных заболеваний [Мухин НА., Тареева И.Е., 1991; Сгапскан В.В., 1992; Шулутко Б.И., 1993; Hebert LA. et al., 1994]. В последние годы обсуждаются аспекты нефритической гииерлшшдемии, роль последней в развитии токсического поражения эндотелиальных клеток, стимуляции пролиферации, позможности ускорения прогрессирования НС, возможная
связь с ранним развитием атеросклероза [Неверов Н.И. и др., 1992; Смирнов А.В. и др., 1992; Keane W.F., 1994]. Недостаточно изученным остается вопрос о специфике процессов лнпоперок-сидации при различных вариантах НС [Тугушсва ФА. и др., 1992], а также об изменении окислительно-восстановительного метаболизма при НС, несвязанном непосредственно с процессами, перекисного окисления липидов. Недостаточно изучена эволюция НС при различных заболеваниях, его конкретная для отдельных форм прогностическая значимость.
Требуют уточнения ряд "частных" вопросов: соотношение с синдромом артериальной гипертензии, гормональные, иммунологические, клинические особенности при различных этиологических вариантах НС [КугырипаИ.М.и др., 19S8; dimming A.D. et al., 1989; Harris H.W. et al., 1986; Rife E. et al., 1994].
Остаются недостаточно изученными, как особенности, так и некоторые общие закономерности морфологических повреждений при НС, в том числе и на ультраструктурпом уровне [Bohle A. et al., 1989]. В литературе отсутствуют работы по изучению ультраструктуры лимфатических капилляров почек у больных НС, хотя можно предполагать важную роль лимфатической системы ночки в условиях повышенной проницаемости гломс-рулярного фильтра для белков. Остаются малоизученными и вызывающими дискуссии вопросы морфометрического исследования структур нефропа при НС и возможность прогнозирования течения заболевания с учетом морфомстрнческлх данных [Bohle A., ct al., 1990; Remrauzzi G. 1994].
Несмотря на многолетнюю историю изучения НС, до сих пор остаются нерешенными проблемы лечения этого состояния, тесно связанного с патогенетическими механизмами развития повреждения клубочка [Мухин НА. и др., 1991; Рябов СИ. її др., 1994; Ponticelli С, Passcrini Р., 1994], а имеющиеся в настоящее время методы иммуносуирессии часто вызывают достаточно тяжелые осложнения, не оказывая существенного влияния на предотвращение нсснсцифнчсскпх повреждении ночки.
Изложенное выше, позволяет считать, что комплексное изучение иммуногенетических маркеров, противонпфекцпониого иммунитета, состояния липидного обмена и уровня лнпоперок-сидации, клинико-морфологических особенностей, включая ультраструктурные изменения лимфатического русла почки, прогностических факторов может расширить паши представления об этиологии, отдельных патогенетических механизмах, особенностях течения, подходах к лечеииіо НС.
Цель исследования
На основании комплексного изучения иммуногенетических факторов, противоинфекционного иммунитета, отдельных патогенетических механизмов, клипико-морфологических осо-эенностей течения нефротического синдрома определить факторы риска его развития, уточнить его роль в течении некоторых заболеваний почек, выделить критерии диагностики структурных повреждений и разработать новый способ лечения и профилактики, направленной на снижение заболеваемости и пнпалидизации.
Задачи исследования
1. Выяснить распределение антигенов HLA у больных НС в
зависимости от этиологии, морфологических и клинических
вариантов. Определить наиболее важные с диагностической точ
ки зрения иммуногенетические маркеры.
2. Выявить вероятные этиологические факторы, включая
роль аллергических реакций немедленного типа, и состояние
противоинфскциопного иммунитета, влияющие на развитие
НС.
-
Исследовать характер липидных, иммунных и гормональных нарушений, а также окислительно-восстановительного метаболизма при различных вариантах НС.
-
Изучить клинико-морфологические особенности НС различного генеза, включая морфометрическое исследование изменений нефрона.
-
Исследовать ультраструктурные изменения лимфатических капилляров почки человека и определить возможные связи этих повреждений с развитием НС.
-
Оценить прогноз и выживаемость при НС различной этнологии.
7. Провести апробацию и внедрение в клиническую практику
нового способа лечения больных НС.
Положения, пыноснмме на защиту
-
Концепция связи системы HLA с риском развития отдельных вариантов НС и обоснование роли инфекционных антигенов в развитии НС у Сольных гломерулонефритом.
-
Оценка роли некоторых показателей линидного обмена, окислителыш-восстаиоиительного состояния, иммунного и гормонального статуса, морфологических нарушений в патоге-
нсзе и прогнозе НС на этапах компенсации и формирования почечной недостаточности.
-
Концепция снязи нротеинурии с процессами внутриклеточной регенерации и деструкции лимфатических капиллярог почки.
-
Способ лечения больных НС препаратом "рсафероп".
Научная новизна
В работе на достаточном материале проведено комплексное изучение НС, включая исследование системы I1LA, использование клинических, биохимических, иммунологических, морфологических методов исследования.
Впервые проведено вирусологическое исследование почечных биоптатов и показано значение инфекционных антигенов г патогенезе развития НС, ассоциированною с гломерулонефритом. Выявлена ассоциативная связь антигенов системы HLA с повышенной чувствительностью больных НС к инфекционным агентам.
Получены новые данные о роли иммуногепетических факторов в патогенезе НС. Представлены материалы о роли атонических реакций в патогенезе некоторых вариантов НС. Изучены ультраструктурные особенности лимфатической системы почек в условиях повышенной проницаемости гломерулярного фильтра для белков. Выявлена взаимосвязь суточной нротеинурии с процессами внутриклеточной регенерации и деструкции лимфатических капилляров почки. На основании этих фактов с новых позиций рассматриваются механизмы прогрессирования гломерулярного поражения различной этиологии.
Изучены особенности течения НС при различных морфологических вариантах гломерулонефрите, линоидпом нефрозе, амилоидозе, диабетической иефроиатнн. Обобщены и представлены данные о роли ряда гуморальных систем в развитии НС, темпал его прогрессирования, натоморфозе; прослежена связь с формированием почечной недостаточности и артериальной ги-пертеизии, их влияние на течение и прогноз НС. Разработан новый способ лечения больных НС путем использования а-2ин-терферона (реаферона), полученного генно-инженерным методом.
Практическая значимость работы
Проведение настоящей работы дает возможность выработки критериев для оценки прогноза и темпов прогрессирования НС различного происхождения, что позволяет целенаправленно решать вопрос динамического диспансерного наблюдения и контроля за эффективностью терапии. Использование
комплексного метода серологической диагностики позволяет дифференцировать НС при гломерулонефрите от НС, обусловленного дисметаболическпми заболенанпями, не прибегая в ряде случаев к инвазипным методам исследования. Выявленные повреждения лнмфо-гемомикроциркуляторпого русла почки в условиях массивной протеинурии предполагает применение препаратов, улучшающих лимфатический дренаж и микроцир-куляцшо. Использование исследования Ь2-МГ, состояния уровня гипопероксидации, показателей окислительно—восстановительного метаболизма позволяет оценивать характер структурных повреждений при НС.
Практическое использование нового способа лечения больных с НС стабилизирует течение хронического процесса, повышает иммунную реактнвпость пациентов, значительно снижает частоту рецидивов болезни за счет уменьшения заболеваемости острыми респираторными инфекциями и, тем самым, уменьшает выход больных на инвалидность. Внедрение результатов исследования позволит сократить длительность пребывания больных в стационаре и избежать ряда осложнений и побочных эффектов, свойственных традиционной терашш.
Апробация и реализация работы
Материалы диссертации доложены на 2-ом Международном иммунологическом конгрессе "Реабилитации иммунной системы" (Цхалтубо, 1990); саттелитном симпозиуме 11-го Международного нефрологического конгресса (Иркутск, 1990); 7-ом Международном симпозиуме по стрептококку и стрептококковым заболеваниям (Санкт-Петербург, 1993); 1-ом Всероссийском съезде нефрологов (Казань, 1994); 1-ом Всесоюзном сьезде иммунологов (Сочи, J 989); 5-ом Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988); Всесоюзных конференциях: "Физиология почек и водно-солепойобмеи" (Чернигов, 1985), "Актуальные проблемы клинической лимфологии" (Андижан, 1991, 1993, Москва, 1993), "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991); Всероссийском съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (Нижний Новгород, 1991); Республиканских научных конференциях: "Фармакология почек" (Барнаул, 1990, Чебоксары, 1993), "Гломерулонефрит" (Донецк, 1990), а также пленумах правления Всесоюзного научного общества терапевтов (Фрунзе, 1989, Махачкала, 199.1); 5-ом пленуме правления союзной проблемной комиссии "Нефрология" (Фрунзе, 1990); 3-ей конференции нефрологов Северо-Запада России (Новгород, 1991), 4-ой конференции нефрологов Северо-Запада России с участием ведущих специалистов Западно-Европейских
стран (Иматра, Финляндия, 1995); региональной научно-практической конференции по нефрологии (Курск, 1991); межобластном съезде терапевтов (Воронеж, 1991); 1-ой и 2-ой научно-практических конференциях "Клиническая морфология в нефрологии" (Санкт-Петербург, 1993,1994); 3-ем ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (1995); заседаниях Санкт-Петербургского научного общества нефрологов и терапевтов.
Материалы диссертации отражены в 78 печатных работах. Результаты исследования используются в лекционных курсах для студентов Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии, а также пошли в виде отдельных глав в учебниках но внутренним болезням под ред. проф. Б.И. Шулугко (1993; 1994). Предложены:
-
Способ диагностики гломерулопсфрита (Авторское свидетельство 1767432, опубл. 07.10.92. Бюль. № 37).
-
Способ лечения гломерулонефрпта с нефротическим синдромом (Авторское свидетельство 1801493, опубл. 15. 03. 93. Бюль. 10, С.29).
-
Способ определения степени поражения почек при нефро-тическом синдроме (заявка 5020105/14, положительное решение о выдаче патента па изобретение от 20.03.95). Способы диагностики и лечения используются в клиниках Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И Мечникова, Вологодской городской больнице № 3.
Объем и структура диссертации