Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Нарушения ритма сердца при бронхиальной астме 12
1.2 Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных бета-адреномиметиков 15
1.3 Дисперсия интервала QT как маркер электрической нестабильности миокарда 23
1.4 Вариабельность сердечного ритма как предиктор неблагоприятных сердечных событий 25
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1 Клиническая характеристика больных 37
2.2 Дизайн исследования 47
2.3. Методы исследования
2.3.1. Исследование ФВД 48
2.3.2. Исследование дисперсии корригированного интервала QT 49
2.3.3. Мониторирование ЭКГ по Холтеру и исследование вариабельности ритма сердца 50
2.4 Статистическая обработка результатов 51
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Показатели функции внешнего дыхания и структура наруше-2
ний сердечного ритма у больных БА по результатам холтеров-ского мониторирования ЭКГ 53
3.2. Основные электрокардиографические показатели и дисперсия корригированного интервала QT 63
3.3. Временные показатели вариабельности сердечного ритма 66
3.4. Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой 69
3.5. Влияние высоких доз бета-адреномиметиков на частоту нарушений сердечного ритма, изменение его вариабельности и дисперсии интервала QT у больных с обострением бронхиальной астмы 73
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 76
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы
- Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных бета-адреномиметиков
- Дисперсия интервала QT как маркер электрической нестабильности миокарда
- Методы исследования
- Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой
Механизмы развития аритмий при бронхиальной астме и роль ингаляционных бета-адреномиметиков
Этиологические факторы и патогенез аритмий у больных БА изучены недостаточно. Ранее выделялись следующие факторы аритмогене-за при бронхиальной астме: гипоксия, ацидоз, ишемия миокарда, гипо-калиемия, легочная гипертензия и гемодинамическая перегрузка правых отделов сердца (в основном при длительном и неконтролируемом течении заболевания) [78, 133]. В последние годы к этим механизмам добавились удлинение интервала QT [124], гиперкатехоламинемия (в том числе с развитием стресс-индуцированной кардиомиопатии типа Такоцубо) [115]. Особое место в ряду причин развития аритмий, в том числе фатальных, при БА вот уже почти 50 лет отводится применению бета-агонистов короткого и пролонгированного действия [63, 79].
К основным причинам аритмий при бронхиальной обструкции традиционно относят гипоксию и связанную с ней гипоксемию. Последняя вызывает выраженные электрофизиологические изменения в миокарде (нарушение реполяризации, снижение электрической активности). Развивается дистрофия миокарда с уменьшением сердечного выброса, нарушением кислотно-щелочного равновесия, что является триггером возникновении аритмий [6]. В условиях гипоксии и гипоксемии по мере прогрессирования дыхательной недостаточности происходит последовательное изменение метаболических процессов: начальная умеренная гипервентиляция, сопровождающаяся дыхательным алкалозом, сменяется выраженной дыхательной недостаточностью с повышением PaCO2 и развитием дыхательного ацидоза. Последний также регистрируется у больных с выраженной эмфиземой легких [4]. Как алкалоз, так и ацидоз могут приводить к развитию сердечных аритмий вследствие нарушения электролитного баланса. При остром алкалозе внеклеточный калий переходит внутрь клетки, его концентрация в плазме снижается. Гипока-лиемия приводит к повышению потенциала покоя мембраны кардио-миоцитов и увеличивает длительность потенциала действия и рефрактерного периода – все эти процессы участвуют в развитии аритмий по типу re-entry [87].
Гипоксия и гиперкапния в альвеолах при бронхообструктивных заболеваниях вызывают сужение артериол легких и способствуют формированию легочной гипертензии (рефлекс Эйлера-Лильестранда). Нарушение вентиляции альвеол сопровождается перераспределением кровотока и ещё большим повышением давления в системе легочной артерии [69]. Кроме того, во время приступа БА развивается повышение внутригрудного давления вследствие кашля и сужения просвета бро н-хов, что приводит к нарушениям биомеханики дыхания, усиливающим степень лёгочной гипертензии [12].
Выраженная легочная гипертензия приводит к гемодинамической перегрузке правых отделов сердца с увеличением их объема, что также способствует развитию нарушений ритма сердца [34, 76]. При длительном и неконтролируемом течении бронхиальной астмы постепенно развивается гипертрофия миокарда правого желудочка с фиброзными его изменениями и последующей дилатацией, что способствует возникновению электрофизиологической неоднородности миокарда и ухудшения проводимости с образованием путей "re-entry" [08]. Нарушение функции правого желудочка обычно ассоциировано с систолической дисфункци-16 ей левого желудочка вследствие артериовенозного шунтирования с уменьшением конечного диастолического объёма [58]. В результате наблюдается ишемия миокарда, сопровождающаяся электрической н е-стабильностью его участков [52].
Определённую роль в развитии сердечных аритмий могут играть и психоэмоциональные расстройства, возникающие в период обострения основного заболевания и усиления гипоксии [14]. Психосоциальный стресс обычно сопровождается нейровегетативным дисбалансом с в ы-раженной стимуляцией симпато-адреналовой системы и выработкой большого количества катехоламинов, оказывающих прямое токсическое проаритмогенное действие на миокард [17].
В изучении регуляторных процессов организма большой интерес представляет исследование вариабельности сердечного ритма. Благодаря и зучению ВСР была установлена тесная связь между нарушениями автономной нервной регуляции с жизнеопасными аритмиями и внезапной смертью. Риск последней резко возрастает при существенном увеличении симпатической и падении парасимпатической активности [36, 61]. Для обструктивных болезней лёгких характерно значительное снижение общей мощности спектра сердечного ритма за счёт низко- и высокочастотной областей спектра [22].
Многие авторы связывают увеличение смертности от БА с активным использованием бронходилататоров [11, 103]. Увеличение частоты внезапной смерти у больных БА лиц молодого возраста было впервые отмечено в 50-60-х годах в странах Западной Европы, когда впервые на фармацевтическом рынке появился аэрозоль изопротеренола – низкоселективного бета-агониста короткого действия [79]. В начале 1980-х гг. произошло повышение смертности от БА среди детей в Новой Зеландии, совпавшее с началом активного использования другого короткодействующего бета-агониста фенотерола [109]. Указанные события объяснялись по -разному: недостаточной селективностью препаратов, их п о-бочным кардиотоксическим действием, приобретённой резистентностью к бета-агонистам, а также снижением дозы или отменой применявшихся совместно глюкокортикостероидов [128]. Хотя с тех пор были разработаны препараты со значительно более высокой селективностью, проблема смертельных исходов, особенно у лиц молодого возраста, остаётся актуальной. Согласно результатам крупного исследования SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) по оценке эффективности добавления бета-агониста длительного действия салметерола к стандартной терапии БА, в группе пациентов, принимавших данный препарат, наблюдалось небольшое в численном отношении, но значимое статистически повышение смертности (отношение рисков 4,37) и числа жизнеугрожающих осложнений, ассоциированных с БА (отношение рисков 1,71) [108]. В связи с этим FDA в 2010 году выпустило специальное заявление по применению ингаляционных бета-агонистов пролонгированного действия при БА [66]. В заявлении подчёркивается высокая эффективность данных препаратов, однако делается важная оговорка о том, что «в связи с серьёзными рисками применение бета-агонистов длительного действия следует ограничить теми пациентами, у которых БА не поддаётся адекватному контролю базисными средствами, т.е. ингаляционными кортикостероидами».
Дисперсия интервала QT как маркер электрической нестабильности миокарда
Проводилось электрокардиографическое исследование с одновременной регистрацией 12-ти отведений (3 стандартных, 3 однополюсных усиленных и 6 грудных) на скорости 25 мм/с на аппарате Shiller-CS 200 (Швейцария). Запись проводилась после пятиминутного отдыха в состоянии покоя. При этом оценивались частота сердечных сокращений, положение электрической оси сердца, длительность интервалов и зубцов, наличие гипертрофии правых и левых отделов сердца, для оценки процессов реполяризации миокарда желудочков длительность и дисперсию корригированного интервала QT.
Нормативный показатель QT интервала является производной величиной от частоты сердечных сокращений и пола пациента и определяется формулой, предложенной Н. Bazett: где R-R - время между соседними зубцами R на ЭКГ в сек.; К= 0,37 для мужчин, К =0,40 для женщин. Значения QT выражались в мс1/2. Для ЧСС-коррекции интервала QT использовали формулу Н. Ba-zett, преобразованную L Таrаn и N. Szilagyi: Нормальным усреднённо считается значение QTc не более 0,44 мсек.
Интервал QT измерялся согласно стандартам, принятым большинством специалистов: от самой ранней точки комплекса QRS (место перехода изоэлектрической линии сегмента P-Q(R) в зубец Q(R)) до максимально поздней точки зубца Т в месте его перехода в изоэлектриче-скую линию Т-Р. В каждом отведении интервал QT и предшествующий ему интервал R-R измеряли не менее чем в трех последовательных циклах с расчетом средних значений.
Дисперсию корригированного интервала QT определяли как ра з-ницу между максимальным и минимальным его значениями в 12 общепринятых отведениях ЭКГ, записанных одновременно.
Двадцатичетырехчасовое мониторирование ЭКГ по Холтеру в ы-полнялось в первые 2 суток после поступления пациента в стационар с использованием переносного кардиомонитора Shiller. Проводилась о д-новременная регистрация трех отведений с использованием одноразовых электродов. В ходе мониторирования пациенты вели дневник с отметкой жалоб (сердебиение, перебои в работе сердца, приступы удушья), описанием деятельности в течение суток, а также указанием на ко личество проведённых ингаляций бета-агонистов, принятых препаратов базисной терапии.
В диалоговом режиме были исследованы: ритм сердца, суточные изменения частоты сердечных сокращений, циркадность аритмий, цир-кадный индекс, вариабельность ритма сердца. Нами были изучены следующие временные параметры вариабельности сердечного ритма: средняя продолжительность интервала RR (mean RR, мс), стандартное о т-клонение интервала RR (standard deviation, SDNN, мс), стандартное отклонение средних значений RR-интервалов за все 5-минутные фрагменты (standard deviation of all mean 5-minute normal sinus intervals over 24 hours, SDANN, мс), процент последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс (percentage of successive intervals differing by more than 50 ms, pNN50), корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между соседними нормальными RR-интервалами (square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal R-R intervals, rMSSD).
Статистический анализ данных проводился с использованием п а-кета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена средними М и средне-квадратическими отклонениями (в случае нормального распределения), медианами Me и квартилями – первым Q1 и третьим Q3 (в случае других распределений). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами их значений. Анализ вида распределения количественных признаков проводился с использованием метода Шапиро-Уилкса. Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось методом Манна-Уитни, по качественным признакам – с использованием метода 2. Во всех видах статистического анализа проверялись двусторонние гипотезы, и нулевые гипотезы отклонялись при достигнутом уровне значимости р 0,05.
Методы исследования
Бронхиальная астма– одно из наиболее часто встречающихся заболеваний во всех возрастных группах населения. Её распространённость в разных странах колеблется от 1 до 18%, резкий её рост произошёл в течение второй половины прошлого столетия. Следует также отметить не только количественное, но качественное изменение в эволюции течения заболевания. Отмечается нарастание ее тяжелых форм, что подтверждается увеличением числа госпитализаций больных и смертности, причиной которой является астма [30].
Несмотря на применение современных лекарственных средств для лечения больных бронхиальной астмой, летальность среди них остается высокой и имеет тенденцию к росту. Одной из причин этого считают возникновение у больных БА нарушений сердечного ритма. Однако анализ данных литературы не позволяет получить ясного представления о характере аритмий у больных БА, а также этиологических факторах и механизмах их развития.
Большая часть исследований была посвящена изучению частоты и характеру нарушений сердечного ритма в общей популяции больных с обструктивными заболеваниями легких. Обследовались больные с осложненной патологией, сопутствующей патологией сердечнососудистой системы, в стадии ремиссии и на поздних этапах развития заболевания, когда на первый план выходила тяжелая дыхательная недостаточность [91], сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, в стадии ремиссии. Работы, посвященные изучению аритмий именно у больных бронхиальной астмой молодого и среднего возраста в период обострения, единичны и затрагивают небольшие по объему контингенты обследуемых [6, 34]. У больных БА могут наблюдаться особые механизмы развития нарушений сердечного ритма, которые отличаются от таковых при других обструктивных заболеваниях легких. Среди таких механизмов -адренергический дисбаланс, характер применения бронхолитических средств и др. Противоречивые мнения относительно механизмов возникновения аритмий у больных БА могут быть связаны с неоднородностью г рупп обследуемых, разнообразием методических подходов (различная продолжительность времени мониторирования ЭКГ, анализ одиночных ЭКГ, разные типы мониторов и т.д.).
В работе нами были использованы 2 основных метода диагностики аритмий. Всем больным при поступлении регистрировалась электрокардиограмма. Однако в связи с коротким временем регистрации частота выявления аритмий была невысока. С тех пор как Н.Холтер использовал портативное устройство для расширенной записи ЭКГ, развитие компьютерных технологий привело к появлению нового метода регистрации длительных записей ЭКГ — холтеровского мониторирования, позволяющего значительно расширить представление о характере и структуре аритмий. Количество выявляемых экстрасистол находится в нелинейной зависимости от д лительности мониторного наблюдения. Установлено, что наибольшее число желудочковых экстрасистол выявляется в первые 6-12 часов наблюдения. Напротив, такие нарушения сердечного ритма, как желудочковая тахикардия, выявляются при более длительном наблюдении и находятся в линейной зависимости от продолжительности мониторирования. Продолжительность ЭКГ-мониторирования в нашем исследовании составила 24 часа.
В результате исследования было установлено, что наджелудочко-вые аритмии регистрировались у 88,5% больных БА, при этом наибольшая их частота отмечалась у пациентов с тяжелым течением заболевания (98,7%). Наджелудочковая экстрасистолия высоких градаций имела место у 33,9% больных БА, а суправентрикулярная экстрасистолия низких градаций - в 35,9% случаев. Устойчивые пароксизмы наджелудоч-ковых тахиаритмий зарегистрированы у 15,1% больных БА.
Процент больных БА со сложными наджелудочковыми аритмиями возрастал по мере утяжеления течения заболевания. Как следствие этого, среди больных БА легкого течения преобладали пациенты с надже-лудочковой экстрасистолией низких градаций, среди больных со сред-нетяжелой, а тем более с тяжелой БА, соотношение наджелудочковых аритмий резко изменилось. Так, среди больных БА тяжелого течения частота встречаемости наджелудочковой экстрасистолии высоких градаций и пароксизмальных наджелудочковых тахикардий почти в три раза превышала таковую в отношении суправентрикулярной экстрасистолии низких градаций.
Таким образом, по мере утяжеления бронхиальной астмы возрастала частота и тяжесть нарушений сердечного ритма. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными [10, 15, 27].
При анализе желудочковых аритмий установлено, что они имели место у 19,5% больных БА. Экстрасистолия высоких градаций наблюдалась в 27,1%, а низких градаций - в 33,1% случаев. Частота встречаемости желудочковой экстрасистолии низких градаций была наибольшей среди больных с легкой БА и практически в 4 раза превышала частоту выявления экстрасистолии высоких градаций. Частота желудочковой экстрасистолии высоких и низких градаций у больных со среднетяжелой БА была приблизительно равной, в то время как у больных с тяжелой БА преобладала желудочковая экстрасистолия высоких градаций. При этом в 5,2% случаев наблюдались устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии.
Таким образом, отмечалась тенденция к увеличению общего количества желудочковых экстрасистол по мере утяжеления течения БА. Сравнивая общую частоту встречаемости наджелудочковых и желудочковых аритмий у больных БА, следует отметить, что суправентрикуляр-ные нарушения ритма сердца регистрировались достоверно чаще, в структуре их суммарно преобладали экстрасистолии высоких градаций и пароксизмальные формы наджелудочковых тахиаритмий.
Гендерные особенности вариабельности сердечного ритма и дисперсии интервала QT у больных бронхиальной астмой
Общепризнано, что у длинение интервала QT и увеличение его дисперсии - один из неинвазивных маркёров нестабильности электрофизиологических свойств миокарда, предиктор неблагоприятных событий, связанных с повышенным риском развития аритмий [57]. Выявленное при употреблении высоких доз симпатомиметиков и повышении степени тяжести БА увеличение дисперсии интервала QT может считаться маркёром неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и служит ценным дополнительным фактором прогнозирования их возникновения.
Большинство сравнительных клинических и сследований демонстрируют высокую прогностическую значимость увеличенной дисперсии QT интервала в отношении желудочковых аритмий, а также общей смертности и ВСС. Прогностическое значение этого показателя является самостоятельным, независимым от других маркеров фатальных событий, таких как удлинение интервала QT, высокая ЧСС, гипертрофия левого желудочка, снижение фракции выброса, изменения при коронарной ангиографии.
Таким образом, на основании результатов нашего исследования можно сделать заключение, что основными факторами аритмогенеза у больных БА молодого и среднего возраста в период обострения заболевания являются употребление ингаляционных симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические, и вегетативный дисбаланс.
Нами впервые в литературе оценивались гендерные различия ч а-стоты встречаемости аритмий у пациентов молодого возраста с бронхиальной астмой в стадии обострения, дисперсии интервала QTc и степени снижения показателей вариабельности сердечного ритма при применении симпатомиметиков в дозах, превышающих среднетерапевтические. В то время как значимых различий по частоте различных видов аритмий и дисперсии интервала QT между пациентами мужского и женского пола найдено не было, доказано статистически значимое снижение вр е-менных показателей ВСР SDNN и pNN50%, характеризующих тонус вегетативной нервной системы, у пациентов мужского пола, применявших ингаляционные симпатомиметики в дозах, превышающих среднетера-певтические. Данный факт свидетельствует о большей предрасположенности мужчин из указанной категории к развитию серьёзных нарушений ритма. Полученные нами данные частично не согласуются с результатами M.Lutfi, который исследовал популяцию больных БА, сравнимую по возрасту с изученной нами, и выявил, что все временные показатели ВСР (особенно RMSSD) были выше у мужчин в возрасте 20-40 лет [98]. Следует отметить, что M.Lutfi не исследовал взаимосвязь применения бета-агонистов в дозах, превышающих терапевтические, с показателями вариабельности сердечного ритма и не разделял пациентов на группы в соответствии со степенью тяжести заболевания. Также в его результаатх не сообщается о том, были ли пациенты, получающие высокие дозы ингаляционных симпатомиметиков, включены в исследование.
В качестве иллюстрации важности определения параметров вариабельности сердечного ритма у пациентов с бронхиальной астмой в стадии обострения приводим клинический случай.
Пациент С., 36 лет, поступил в приёмное отделение ГКБ №61 23.04.2013 года с жалобами на некупирующийся приступ удушья, ощущение сердцебиения, головокружение, «предобморочное» состояние. Больной по профессии менеджер крупной торговой сети, образование высшее, живёт в отдельной квартире. Женат, имеет дочь. Курение и злоупотребление алкоголем отрицает. Оперативные вмешательства, серьёзные инфекционные заболевания отрицает. Родители живы, стр а-дают гипертонической болезнью, матери в детстве ставился диагноз «бронхита с астматическим компонентом».
Диагноз бронхиальной астмы был поставлен пациенту 8 лет назад. В детстве отмечает частые эпизоды аллергических реакций на пищевые продукты в виде кожных высыпаний, хронический полипозный риноси-нусит, рецидивирующие вирусные инфекции верхних дыхательных путей с развитием свистящих хрипов, которые трактовались педиатрами как «обструктивный бронхит». Приступы удушья с дистанционными сухими хрипами появились в возрасте 28 лет, были связаны с вирусными инфекциями верхних дыхательных путей и употреблением в пищу морских продуктов (ракообразных, моллюсков). Проводились кожные ска-рификационные пробы, выявлены высокая степень сенсибилизации к аллергенам домашней пыли (+++), шерсти собаки (+++), пыльце деревьев (++), ракообразным (++). Диагноз эндо- и экзогенной БА был по д-тверждён с помощью исследования ФВД, в том числе пробы с бета-симпатомиметиком.
Обострения заболевания отмечаются 3-4 раза в год, преимущественно в холодное время года. В качестве базисной терапии пациент получал вначале форадил (формотерол) и флутиказон, затем симбикорт. Проводилось несколько кратковременных курсов стероидной терапии (преднизолон перорально 40 мг с отменой через неделю).