Введение к работе
Актуальность работы
Несмотря на неоспоримые успехи, достигнутые в последние десятилетия в изучении патогенеза бронхиальной астмы (БА) на клеточном и субклеточном уровне, позволившим синтезировать и с успехом применять значительный арсенал лекарств, предупреждающих и купирующих симптомы этого заболевания, следует, к сожалению, сказать, что триумфальные успехи современной фармакологии не гарантируют безопасность жизни пациента. Можно без особого преувеличения сказать, учитывая мировую статистику, свидетельствующую о все большем увеличении смертельных исходов больных БА, растущем удельном весе тяжелых и неподатливых форм течения БА, о назревшей необходимости серьезного и всестороннего изучения причин, определяющих неблагоприятную эволюцию современной БА и ухудшающегося прогноза самих пациентов.
Наметившаяся тупиковая, кризисная ситуация в клинической аллергологии позволяет подойти критически к существующим концептуальным моделям патогенеза БА, большая часть которых основана на изучении и экспериментальном моделировании аллергических и иммунологических механизмов, не выходящих за рамки анафилаксии. Подобный упрощенный подход в отождествлении БА человека и экспериментальных моделей на животных, атопические варианты, на которых воспроизвести пока не удалось ни одному исследователю, не позволили разрешить наиболее кардинальные проблемы этого заболевания несмотря на почти вековой период существования современной иммунологии со времен открытия Шарлем Рише и Р. Портером феномена анафилаксии (1902г.). Несмотря на определенные успехи в изучении иммунологических механизмов аллергического воспаления и гиперреактивности организма больных БА, накопившиеся доказательства участия неиммунологических механизмов в патогенезе БА и триг-герного влияния неспецифических раздражителей вновь заставило пересмотреть иммунологические концепции БА. Создалась очередная кризисная и тупиковая ситуация с необходимостью для пересмотра привычно сложившихся взглядов и убеждений на патогенез и лечебную стратегию современной БА.
Попытки пересмотра основных механизмов гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции и сведение их в упрощенную модель воспаления слизистых шокового органа, предпринятые 30 ведущими специалистами из 12 индустриально-развитых стран мира на Международном Консенсусе Национального института Сердца, Легких и Крови в Бетесде (США) и двух Интернациональных конференций, в т.ч. в Брюсселе (1992), не дают достаточных оснований для признания в качестве новой, логически завершенной теории, ввиду то-
го они не раскрывают определяющих механизмов, ведущих и поддерживающих воспалительные изменения шокового органа.
Подобное упрощение сложного патогенеза БА и не менее упрощенной стратегии лечения с широким использованием арсенала аэрозольных кортикостероидов и противовоспалительных препаратов, устраняющих лишь следствие (воспаление), но не влияющих на причины этого феномена не вызывает особого оптимизма в надежде на улучшение течения БА и витального прогноза больных. Тем не менее, участники консенсуса связывают особые надежды на широкое распространение новой теории и тактики лечения, называя ее терапией будущего. Обещающими аргументами новой теории согласно ее авторов являются: поддержание нормальной физической активности и максимально высокого качества жизни пациентов БА, ее управляемость и избежание побочных эффектов противоастматических препаратов. Ключ к решению проблемы лежит в лучшем понимании воспалительного характера БА и необходимости раннего начала противовоспалительного лечения, что во многом зависит от тесного сотрудничества между врачом и пациентом. План лечения должен быть эффективным, простым и лишенным побочных эффектов. Среди обязательных 6 пунктов Международного консенсуса фигурируют: образование и обучение пациента с установлением партнерства, оценка и мониторное наблюдение за больным, учет и предупреждение причин БА, разработка плана постоянной терапии и предупреждение обострений, обеспечение регулярности и последовательности лечения БА. При всей подкупающей, полной оптимизма и надежд на изменение в лучшую сторону жизненного прогноза пациентов программа Международного Консенсуса практически ничего не внесла нового в понимание истинных причин воспалительных изменений и бронхиальной обструкции у больных БА, смещая фокус внимания на ликвидацию лишь воспаления и улучшение бронхиальной проходимости. Несмотря на определенные новые веяния указанной теории (обучение пациентов, партнерство врача и пациента, необходимость сотрудничества и др.) вряд ли следует рассчитывать на изменение ужасающей своей галопирующей динамикой увеличения летальных исходов больных БА в наши дни. И это при почти вековом изучении и построении иммунологической модели БА и промышленного выпуска целого арсенала лекарств, устраняющих аллергию. Есть все основания для того, чтобы задуматься и практическому врачу, да и самому пациенту, имеющему, в силу необходимости партнерства и сотрудничества с врачом, возможность задать последнему любой неожиданный вопрос.
Ретроспективное изучение эволюции меняющихся представлений о природе БА убеждает нас в более тонком, проницательном наблюде-
ний более ранних исследователей непосредственно за больным, уважительном отношении их и правильной оценке роли механизмов саморегуляции (feed - back), благодаря которым организм справляется с кризисной ситуацией, за которой следует либо выздоровление, либо ремиссия болезни. Сам основополагающий принцип врачевания "Не вреди" требует достаточного уважения к естественным механизмам саморегуляции и выздоровления. История нас убеждает в справедливости высказывания Гиппократа, что "болезнь излечивается естественными силами, которыми не следует пренебрегать". Это убеждение перекликается с мнением бельгийского физиолога Лесна Фредерика: "У каждого живого существа всякое функциональное нарушение само активирует компенсаторный аппарат, который обезвреживает и восстанавливает поврежденный орган". Другой, не менее известный американский физиолог, основатель учения о гомеостазе человека, Кеннон не без основания утверждал, что "все предусмотрено у человека для его защиты от нападающих животных и микробов". Это так же справедливо и продумано, как и мнение замечательного клинициста С.Залманова, что "обилие литературы и исследований экспериментального плана как и самих лекарств в состоянии задушить клинический разум, а мучительные физиологические опыты над животными нередко ведут к "вымученным" выводам, в связи с чем, по мнению автора, "наука о больном человеке должна прежде всего строиться на наблюдениях за человеком и следует изучать подлинную человеческую физиологию". Трудности врачебного искусства, по словам С.Залманова, "чаще происходят не от недостатка эффективных лекарств, а как раз от их применения".
И если еще первые исследователи аллергий, в том числе автор и первый исследователь самого понятия "аллергического" воспаления Roslle (1933), расценивали его как компенсаторную защитную реакцию, направленную на устранение с током воспалительной жидкости всего чужеродного и растворяющей все болезнетворные агенты, то, как мы теперь уже знаем, усилия современной терапии сфокусированы на подавлении и устранении этой реакции. Более того согласно мнению С.Залманова "аллергия - это способность организма мобилизовать защитные силы для устранения болезни". Аналогичного мнения придерживался и Pirquet (Пирке, 1906), рассматривая аллергию как видоизмененную форму защиты и уж казалось парадоксально для нас звучит утверждение французского дерматолога De Duve (1966) "аллергия - это жизнь". Один из основателей современной иммунологии Doler (1929) объединял в одно понятие иммунитет и повышенную чувствительность (аллергию) и не без основания указывал на тождествен-
ность понятий "иммунизация" и сенсибилизация, так как в том и другом случае имеет место накопление антител.
Нездоровое изобилие фармацевтического арсенала, по мнению С.Залманова, блокирует механизм ауторегуляции, а вредность современной терапии, по его глубокому убеждению, носит название "госпитализация". Возводя Вавилонскую башню, современная терапия вовсе не учитывает "аутофармакологию организма", а диктатура медицинской аппаратуры таит в себе прогрессирующее отупение клинической мысли и размышлений, что так выгодно отличало древних, глубоко убежденных, как Платон, утверждавший: "чтобы понять сущность человека - надо понять сложность сотворения мира". В продолжении целого столетия аллергология и иммунология, перенося полученную информацию с экспериментальной модели животных на человека, а так же из лаборатории пробирки "in vitro", придавали мало значения сложности и существенным отличиям человеческого организма и мира животных. Усилиями целых поколений исследователей было синтезировано огромное количество лекарств, подавляющих симптомы БА, а заодно блокирующих и механизмы саморегуляции. К этим же последствиям ведет и десенсибилизация. На заре зарождения этого направления Williseta (1922) отметил наибольшее поражение при реинфекции к туберкулину именно у десенсибилизированных морских свинок по сравнению с недесенсибилизированными животными.
Не по этой ли причине Аберхальден (1957) и Claude (1978) не без оснований относят БА к болезням цивилизации с учетом усложняющихся методов лечения этого заболевания, а ухудшение прогноза больных и неблагоприятная эволюция современной БА тесно связана с эволюцией наших взглядов на природу болезни и подтверждает известное высказывание замечательного клинициста Бургаве: "Кто хорошо диагносцируег, тот хорошо лечит" и наоборот.
Цель исследования
Изучить эволюцию современной БА, основные причины неблагоприятного течения и прогноза этого заболевания, а так же новые метаболические модели и взгляды на сущность и лечение БА на биохимическом, клеточном и субклеточном уровнях. Оценить патогенетическую роль креатина, пуринергической системы и ее компонентов (аденозин, АМФ, АДФ, АТФ) тимуса, Са-зависимых механизмов и аминокислот в генезе бронхиальной астмы.
Задачи исследования
I. Изучение эпидемиологии, клиники и летальности БА в климато-географическом регионе Западной Сибири за период 1936-1990 г.г.
Выявить основные причины неблагоприятной эволюции современной БА. Разработать клинико-патофизиологическую классификацию определяющих причин летальности при БА
II. Оценка системы кальциевого гомеостаза
-
Изучение феномена нестабильности кальция и его участие в патогенезе бронхиальной обструкции при БА. Анализ промо-торного влияния гелио-геофизических воздействий на феномен нестабильности кальция. Феномен Бортельса (клинико-экспери-ментальные исследования).
-
Кальциевая модель полипообразования Лор-органов при БА.
3. Роль кальция в поражении респираторного тракта, органов
зрения и реологии мокроты больных БА. Модель стеклования и
сутуризации мокроты, патогенез мукоцилиарного клиренса.
III. Оценка патогенетического участия биохимических механизмов
бронхиальной обструкции и бронхоспазма при БА
-
Анализ обмена креатина. Креатиновая и пуринергическая модели бронхоконстрикции. Оценка аденозинового механизма бронхоспазма (клинико-экспериментальные исследования на изолированном бронхе животных, ингаляционные тесты креатина, аденозина, АМФ. АТФ, АДФ у больных БА, ХБ, здоровых лиц. Бронхолигические и цитологические исследования.
-
Анализ уровня мочевой и щавелевой кислоты при БА. Оценка патогенетического влияния гиперурикемии, оксалемии на гиперреактивность бронхов. Ингаляция мочевой кислоты и оценка ФВД, биомеханики дыхания в группе больных БА, ХБ и здоровых лиц.
-
Анализ влияния креатина, аденозина и пуриновых нуклеотидов (АМФ, АДФ, АТФ) на иммунологические феномены (РБТЛ, РТМЛ, реакция пассивного переноса Праусниц-Кюстнера). Ал-лергологические пробы (внутрикожный, назальный).
-
Оценка влияния креатина, аденозина и пуриновых нуклеотидов на цитогенетические нарушения (микроядерный тест и ДНК-репарацию).
-
Оценка влияния креатина в патогенезе миастенического синдрома у больных Б А (клинико-экспериментальные исследования).
-
Анализ аминокислотного пула (АКП) сыворотки крови больных БА, ХБ и здоровых лиц.
7. Разработка моделей патогенетических связей креатиновой,
кальциевой, циклазной, адренергической и неадренергической
(пуриновой) систем у больных БА.
IV. Разработка левых методов дифференциальной диагностики БА
-
Креатиновый, оксалемический, лантановый, пиррогалоновый тесты.
-
Новые провокационные ингаляционные тесты (креатиновый, пуринергический) в условиях блокады и стимуляции |3-адренерги-ческой системы.
-
Новые аллергологические методы (внутрикожный, назальный тесты с креатином, аденозинам, пуриновыми нуклеотидами). Праусниц-Кюстнера проба.
-
Апробация новых атомно-эмиссионных методов дифференциальной оценки реологии мокроты у больных БА (ЭПР, ИК-спектр, рентгено-структурный анализ).
V. Новые модели и аспекты реабилитации больных БА
-
Оценка протективного эффекта на гиперреактивность бронхов глицина, таурина у больных БА в условиях аденозинового, креатинового и пуринергического бронхоспазма, а также в условиях охлаждения и физической нагрузки.
-
Коррекция обмена креатина, оксалемического синдрома и пуринового метаболизма.
-
Разработка моделей реабилитации миастенического синдрома, бронхиальной обструкции.
-
Новые модели немедикаментозной стимуляции иммунной системы у больных БА (стимуляция интердином печени и селезенки).
Научная новизна исследования
1. На основании изучения 200 аутопсий больных БА разработана
клинико-патофизиологическая классификация причин и условий ле
тальности пациентов
Приведены доказательства увеличения сочетания БА и онкологических заболеваний.
2. Открыт и подробно изучен феномен нестабильности кальциево
го гомеостаза у больных БА - переход ионизированного кальция в
кристаллические формы, накопление их и элиминация в системе орга
нов дыхания.
Выявлены и изучены механизмы повреждающего эффекта преципитатов кальция на респираторный тракт, генезис полипообразования бронхиальной обструкции и нарушения мукоцилиарного клиренса с использованием поляризационной микроскопии, гистохимических методов (Касса, Липли, Пирса, Мак-Ги-Рассела), а также атомно-эмиссионных способов исследования (ЭПР, ИК-спектр, рентгено-структурный анализ - ДРОН УМ-1).
3. Впервые открыт и изучен дефект метаболизма креатина при БА
(креатинурия, гиперкреатинурия, угнетение активности фермента креа-
тинкиназы). Получены доказательства бронхоконстриктивного эффекта микромолярных концентраций (10" , 10" М) креатина у больных БА (клинико-экспериментальные исследования), получены доказательства сенсибилизирующего влияния креатина, наличие антител к креатину (морфологические исследования, бронхологические исследования, реакция пассивного переноса Праусниц-Кюстнера, внутрикожные пробы, назальный тест).
-
Получены доказательства бронхоконстриктивного эффекта АТФ, АДФ, АМФ при БА. Выявлен аллергизирующий эффект и наличие антител к указанным пуринергическим компонентам (внутрикожный, назальный тест, реакция Праусниц-Кюстнера, исследование функции внешнего дыхания и биомеханики дыхания). Разработаны модели креа-тинового бронхоспазма и его связь с пуринергической, циклазной и адренергической системами.
-
Впервые выявлены у больных БА наличие высокого уровня щавелевой кислоты и оксалурии, а также получены доказательства присутствия в свободном состоянии в сыворотке и моче предшественника щавелевой кислоты - глиоксиловой кислоты (пирогаллоловый тест). Разработаны модели желатирующего эффекта щавелевой кислоты (in vitro) на ионизированную фракцию кальция (Са ).
-
Получены доказательства протективного эффекта глицина, тау-рина и их сочетаний с Вб на бронхоспазм, индуцируемый креатином, аденозином, физической нагрузкой и охлаждением.
-
Получены клинико-экспериментальные доказательства наличия у больных БА миастенического синдрома (клинико-экспериментальные исследования: электромиография скелетных мышц больных БА в разные фазы заболевания, длительном приеме кортикостероидов, нервно-мышечном препарате лягушки). Изучено состояние тимуса (пневмомедиастинография) у больных БА, приведены наблюдения сочетания патологии тимуса у больных прогрессивно-мышечной дистрофии (ПМД) Дюшена, Эрба и БА, и исчезновения БА у данных больных после тимэктомии. Разработана иммунобиохимическая модель БА на клеточно-биохимическом уровне и отдельные ее патогенетические звенья. Сформулирована новая концепция БА, дана оценка метаболическим нарушениям в патогенезе БА, прогнозе болезни и тактике лечения больных.
Основные положения, выносимые на защиту
1. За период изучения БА в г.Томске (Западная Сибирь) с 1936 по 1990 годы по материалам клиник Сибирского медицинского университета, лечебных учреждений города, станции скорой помощи выявлена неблагоприятная эволюция БА, ухудшился прогноз больных,
увеличилась летальность пациентов во время обострения БА и астматических состояний. Среди причин, определяющих повышение уровня заболеваемости БА (на тысячу населения) увеличение удельного веса больных с тяжелым течением БА, роста неблагоприятных исходов болезни, следует выделить, помимо экологических условий проживания населения в указанном географическом регионе Западной Сибири, также широкое использование препаратов, обладающих аллергизирующим влиянием (антибактериальнаятерапия), неконтролируемый приемаэро-зольных симпатомиметиков, отсутствие единого подхода в рекомендации стероидных препаратов. На основании изучения аутопсий больных, страдавших прижизненно БА, разработана клинико-патофи-зиологическая классификация причин летальности БА.
2. Феномен нестабильности кальциевого гомеостаза - переход ио
низированного кальция в кристаллические преципитаты с накоплени
ем их в трахеобронхиальном содержимом, мокроте, определяемом
слизистых вазомоторной жидкости (методы Косса, Пирса, Липли,
Мак-Ги-Рассела, поляризационная микроскопия).
а) Промоторное влияние на феномен кристаллизации кальция гелио-
геофизичеких факторов (клинико-экспериментальные исследования).
Феномен Бортельса.
б) Модели повреждающего эффекта кристаллических форм кальция
на слизистые Лор-органов (гистохимические исследования, поляри
зационная микроскопия). Доказательства участия кристаллов кальция в
генезе роста полипов носоглотки у больных БА.
в) Модель реологических особенностей мокроты и патогенеза на
рушения мукоцилиарного клиренса у больных БА с использованием
атомно-эмиссионных исследований (ЭПР, ИК-спектр, рентгено-стру-
ктурный анализ).
-
Наличие глубоких нарушений обмена вещества креатинурия, ги-перкреагинемия, угнетение активности креагинкиназы, гиперурикемия, урикозурия, оксалемия, оксалурия, доказано присутствие в организме больных БА предшественника щавелевой кислоты - глиоксиловая кислота (пирогаллоловый тест).
-
Модель креатинового бронхоспазма (экспериментальные исследования на изолированном бронхе животных, клинические данные изучения функции внешнего дыхания и биомеханики дыхания при ингаляции микромолярных концентраций креатина больными БА, ХБ, здоровыми лицами).
-
Бронхоконстриктивное влияние пуринергических компонентов (аденозин, АМФ, АФ, АТФ) в эксперименте на изолированном бронхе животных и ингаляционном тесте у больных БА, отсутствие указанного феномена у больных ХБ, здоровых лиц. Аллергизирующее
влияние креатина, компонентов пуринергической системы на организм животных и человека (данные биопсии слизистых, назальный тесг, внутрикожные пробы, морфология шокового органа легких у животных).
-
Ингибирующий эффект креатина и пуриновых компонентов (аденозин, АМФ, АФ, АТФ) на иммунологию (феномены РБТЛ, РТМЛ), наличие антител к креатину и пуриновым производным (реакция пассивного переноса Праусниц-Кюстнера). Мутагенный эффект креатина и пуринергических компонентов (микроядерный тест, ДНК-репарация).
-
При анализе аминокислотного пула (АКП) сыворотка крови у больных БА, ХБ и здоровых лиц выявлены существенные различия АКП в изучаемых группах. Констатирован дефицит глицина, пролина и цистеина у больных БА, а также повышение пула свободных неиспользованных АК.
-
Протективное влияния глицина, таурина на бронхоспазм, индуцированный охлаждением, физической нагрузкой, креатином и пурино-выми компонентами (аденозин, АМФ, АТФ, АДФ).
-
Иммуно-биохимическая модель БА, модели и схемы патогенетических связей кальциевой, циклазной, креатиновой, пуринергической и адренергической систем при БА.
Апробация работы
Основные положения диссертации опубликованы в материалах и тезисах на 1-ом, 2-ом, 3-ем, 4-ом и 5-ом Национальных конгрессах по заболеваниям органов дыхания (Киев, Москва, Санкт-Петербург, 1990, 1991, 1993 гг.), Международном конгрессе по патофизиологии (Москва, 1991), 2-м Международном конгрессе (Рим, 1992), 4-м Международном конгрессе (Флоренция, 1993), Международном симпозиуме (Бельгия, 1993), 8-м Международном конгрессе "Генетика человека" (Вашингтон, 1991). Европейский конгресс (Ницца, 1994), Всемирный конгресс, 28 Международная конференция (Майнц, 1994), Всемирный конгресс (Париж, 1995)
Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 монографии, 93 статьи, в т.ч. 25 в зарубежных изданиях.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 411 страницах машинописного текста, состоит из введения, девяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Она иллюстрирована 35 таблицами и 72 рисунками. Список используемой литературы включает 526 работ, из них иностранных 243.