Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Концепция хронической болезни почек 12
1.2. Распространенность маркеров хронической болезни почек 18
1.3. Комбинированная антигипертензивная терапия в лечении артериальной гипертонии .25
1.4. Эффекты и безопасность комбинации азилсартана медоксомил/хлорталидон 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Критерии формирования групп исследования 36
2.2. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование 36
2.3. Методы исследования пациентов 38
2.3.1 Измерение АД и частоты сердечных сокращений 38
2.3.2 Лабораторные методы исследования 38
2.3.3 Оценка функционального состояния почек .39
2.3.4 Оценка комбинированного риска прогрессирования ХБП и развития сердечно – сосудистых осложнений 40
2.4. Клинико – фармакологическое исследование .41
2.5. Статистический анализ результатов исследования 47
Глава 3. Результаты исследования .48
3.1. Изучение частоты сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией .48
3.2. Изучение ассоциаций сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии c демографическими и клинико – лабораторными параметрами у пациентов с артериальной гипертонией 56
3.3. Изучение антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией на основании клинического и амбулаторного измерения периферического АД .62
3.4. Изучение антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией в отношении центрального АД 73
3.5. Изучение переносимости и безопасности, эффектов на скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, экскреции электролитов с мочой, маркеры ренин ангиотензин-альдостероновой системы комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией .75
Глава 4. Обсуждение результатов .88
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Клинические примеры 103
Список сокращений 113
Список литературы 115
- Распространенность маркеров хронической болезни почек
- Изучение частоты сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией
- Изучение антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией на основании клинического и амбулаторного измерения периферического АД
- Изучение переносимости и безопасности, эффектов на скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, экскреции электролитов с мочой, маркеры ренин ангиотензин-альдостероновой системы комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время хроническая болезнь почек (ХБП) является важной медико-социальной проблемой как в Российской Федерации, так и во всем мире, учитывая ее высокую распространенность, частоту осложнений, связанные с ними затраты здравоохранения [Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., 2014; Ефремовцева М.А., 2016; Matsushita K. et al., 2012; et al., 2017]. Ведущими причинами терминальной почечной недостаточности являются артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет (СД), которые и определяют потребность в заместительной почечной терапии [Bansal N. et al., 2014; O’Lone E., 2016].
Согласно рекомендациям НОНР 2012, KDIGO 2012 маркерами ХБП являются стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI, и/или признаки повреждения почек, в том числе альбуминурия (АУ). Даже незначительное снижение СКФ, появление АУ, независимо друг от друга и других факторов сердечнососудистого риска, ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистой, общей смертности и прогрессирования ХБП. Своевременное внедрение кардионефропротективных стратегий способно улучшить прогноз пациентов, в связи с чем особое значение приобретает ранняя диагностика почечной патологии [Go A.S. et al., 2004; Van Biesen W., 2007].
В российской популяции данные о распространенности маркеров ХБП в целом и у пациентов с АГ и СД ограничены, отсутствует единая система регистрации случаев ХБП. В отечественных эпидемиологических исследованиях использовались различные формулы расчета СКФ [Муромцева Г.А., 2014; Ощепкова Е.В., 2015]. Наиболее противоречивы данные о распространенности АУ, что связано с малодоступностью и крайне низкой частотой определения АУ в реальной клинической практике. Немногочисленные публикации основаны на определении АУ методом тест – полосок [Швецов М.Ю., 2013; Нагайцева С.С., 2014].
Достижение и поддержание целевого уровня артериального давления (АД) является ключевой стратегией лечения пациентов с АГ. Неэффективный контроль АД часто ассоциируется с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности и риска развития сердечно-сосудистых осложнений [Mancia G. et al., 2013; Rachman M. et al., 2015]. Для достижения целевого уровня АД наиболее часто используется комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ) [РКО, 2015; ESH, 2013]. В клинических исследованиях продемонстрирована антигипертензивная эффективность различных фиксированных комбинаций. Одной из наиболее рациональных является комбинация блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и тиазидоподобного диуретика [Карпов Ю.А., 2016; Sica D. et al., 2013].
В рандомизированных клинических исследованиях изучены многочисленные клинические и фармакологические эффекты гидрохлортиазида и хлорталидона (ХТД), которые вместе с азилсартаном медоксомил (АЗМ) входят в состав комбинированной АГТ [Ernst M. et al., 2011; Bakris G. et al., 2012]. Эффективность и безопасность тиазидопободного диуретика индапамида-ретард (ИНД-ретард) в комбинации с АЗМ не изучена.
Остается актуальным сравнение эффективности двух стратегий интенсификации комбинированной АГТ – увеличение дозы блокатора РААС против увеличения дозы тиазидоподобного диуретика.
Данные по оценке антигипертензивной эффективности ХТД и ИНД-ретард в комбинации с блокатором РААС в отношении центрального АД ограничены.
Степень разработанности темы
Распространенность маркеров ХБП у пациентов с АГ изучалась в многочисленных зарубежных исследованиях последних лет [Perazella M., 2015; Francis E. et al., 2015; De Nicola L. et al., 2016; Hill N. et al., 2016; Eunhee Ji. et al.,2016; Herrera-Anazco P. et al, 2017; Webster A. et al., 2017]. Противоречивость полученных данных обусловлена различиями в
обследованных популяциях и в выборе методик для оценки маркеров ХБП. По данным
отечественной литературы важно отметить, что в российской популяции отсутствует единая
система регистрации случаев ХБП. В немногочисленных эпидемиологических
исследованиях [Муромцева Г.А., 2014; Ощепкова Е.В., 2015] использовались разные формулы расчета СКФ (клиренс креатинина, MDRD или CKD-EPI), в то время как определение АУ проводилось в основном качественными методами [Шаляпин Ю.Д., 2013; Швецов М.Ю., 2014].
Сравнение антигипертензивной эффективности блокатора РААС – АЗМ с тиазидоподобными диуретиками изучено в рандомизированных клинических исследованиях [Sica D. et al., 2011; Bakris G. et al., 2012; Cushman W. et al., 2012; Weber M. et al., 2014], однако прямых сравнительных исследований АЗМ с ХТД и ИНД-ретард как в России, так и в мире не проводилось.
Цель исследования: изучить распространенность и клинические ассоциации маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией и сравнительные эффекты тиазидоподобных диуретиков в комбинации с блокатором РААС.
Задачи исследования:
В неинтервенционном регистровом исследовании у пациентов с артериальной гипертонией:
-
Изучить частоту сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии
-
Изучить ассоциации сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии c демографическими и клинико-лабораторными параметрами
В открытом рандомизированном сравнительном исследовании терапии комбинацией азилсартана медоксомил c хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией:
-
Изучить антигипертензивную эффективность на основании клинического и амбулаторного измерения периферического АД
-
Изучить антигипертензивную эффективность в отношении центрального АД
-
Изучить переносимость и безопасность, эффекты на скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, экскрецию электролитов с мочой, маркеры РААС
Научная новизна
В реальной практике в регистровом исследовании у 584 пациентов с АГ оценена распространенность маркеров ХБП. Установлена высокая распространенность снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и высокой/очень высокой альбуминурии (31 и 30,5%). Наличие хотя бы одного маркера ХБП выявлено у 45% пациентов.
У пациентов с АГ выявлена сопоставимая частота изолированного снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и изолированной высокой/ очень высокой альбуминурии. Обнаружено нечастое сочетание сниженной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и высокой/ очень высокой альбуминурии – у 16,5% пациентов. Выявлено, что у пациентов с АГ наиболее частыми являются варианты сочетания маркеров ХБП, соответствующие С2А2, С3аА1, С3аА2; 20% пациентов характеризуются высоким/ очень высоким комбинированным риском прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений.
Установлено, что у пациентов с АГ увеличение длительности АГ 10,5 лет, повышение уровня триглицеридов 1,98 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности <0,73 ммоль/л, курение ассоциируются с наличием снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 или повышения альбумин/креатинин в моче 30 мг/г.
В открытом рандомизированном сравнительном исследовании комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард установлена более выраженная антигипертензивная эффективность увеличения дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС в отношении снижения клинического и
амбулаторного периферического АД. Увеличение дозы хлорталидона ассоциировалось с достижением целевого клинического и амбулаторного периферического АД у большей пропорции пациентов (88 против 40%).
Установлено, что комбинированная терапия азилсартаном медоксомил с
хлорталидоном или индапамидом-ретард сопровождалась снижением уровня центрального систолического, диастолического и пульсового АД, при этом различий между группами терапии в степени снижения центрального АД не выявлено.
Установлена хорошая переносимость и безопасность терапии комбинациями азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард. Установлено отсутствие влияния этих комбинаций на параметры липидного, углеводного обмена, электролиты сыворотки крови. Увеличение дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС ассоциировалось с более выраженным и стойким увеличением экскреции натрия и хлора с мочой, концентрации мочевой кислоты и креатинина сыворотки. Показано, что увеличение дозы блокатора РААС сопровождается снижением уровня альбуминурии.
Практическая значимость
В реальной практике у пациентов с АГ на основании расчета СКФ и количественного определения альбуминурии оценена распространенность маркеров ХБП. Выявлено нечастое сочетание снижения СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и увеличения отношения альбумин/креатинин в моче 30 мг/г у пациентов с АГ – 16,5%. Установлено, что наиболее частыми вариантами являются сочетания, соответствующие начальным стадиям ХБП C2А2, C3aA1, C3aA2. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости раннего скрининга пациентов с АГ на ХБП с количественным определением альбуминурии для своевременного проведения нефропротективных стратегий.
У пациентов с АГ установлены ассоциации длительности АГ, липидных параметров, курения с наличием снижения СКФ и/или высокой/ очень высокой альбуминурии, что позволяет стратифицировать пациентов по риску развития ХБП.
При изучении эффектов комбинированной терапии азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой АГ установлена более выраженная эффективность тактики увеличения дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС в снижении клинического и периферического АД при сопоставимом снижении центрального АД. Увеличение дозы хлорталидона ассоциировалось с достижением целевого АД у 80%. Увеличение дозы блокатора РААС сопровождалось нефропротективным эффектом - снижением экскреции альбумина с мочой.
В открытом сравнительном исследовании установлена хорошая переносимость и безопасность терапии комбинациями азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард при отсутствии влияния на параметры липидного и углеводного обмена, электролиты крови. Увеличение дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС сопровождалось более выраженным и стойким увеличением экскреции натрия и хлора с мочой, увеличением содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.
Положения, выносимые на защиту
-
В реальной амбулаторной практике распространенность маркеров ХБП у пациентов с АГ составляет 45%, изолированное снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и высокая/ очень высокая альбуминурия встречается в 14,5 и 14%, сочетание сниженной СКФ и А/Кр30 мг/г - в 16,5%. Наиболее частыми вариантами является сочетание маркеров ХБП, соответствующее C2А2, C3aA1, C3aA2. Высоким/ очень высоким комбинированным риском прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений характеризуются 20% пациентов с АГ.
-
У пациентов с АГ длительность АГ 10,5 лет, уровень триглицеридов 1,98 ммоль/л, холестерина липопротеидов высокой плотности <0,73 ммоль/л, курение
ассоциированы со снижением СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и/или высокой/ очень высокой альбуминурией.
-
При лечении азилсартаном медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард пациентов с неконтролируемой АГ увеличение дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС эффективнее снижает клиническое и среднесуточное АД, что сопровождается достижением целевого уровня АД у большего количества пациентов (88 и 72%). Снижение центрального АД сопоставимо в обеих группах лечения.
-
Комбинированная антигипертензивная терапия азилсартаном медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард не оказывает влияния на электролиты сыворотки крови, параметры углеводного и жирового обмена, ассоциируется с увеличением экскреции натрия и хлора с мочой, повышением креатинина сыворотки и мочевой кислоты, более выраженным и стойким – при увеличении дозы хлорталидона по сравнению с увеличением дозы блокатора РААС.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», также в практическую работу терапевтического и кардиологических отделений ГБУЗ ГКБ имени В.В. Виноградова ДЗМ г. Москва.
Апробация работы проведена 31 августа 2017 г. (протокол № 1) на расширенном заседании кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и сотрудников ГБУЗ ГКБ имени В.В. Виноградова ДЗМ.
Основные материалы диссертации доложены на XXVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2017); Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Париж, 2017); V и VI Всероссийских конференциях с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2016, 2017); IV и V Евразийских конгрессах кардиологов (Ереван, 2016, Бишкек, 2017); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2017); VIII Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH (Москва, 2017).
Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 16 работ, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 152 литературных источника, в том числе 33 отечественных и 119 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 36 рисунками, 2 клиническими примерами.
Распространенность маркеров хронической болезни почек
Распространенность ХБП в мире [69, 80, 107, 138] варьируется от 6,5 до 18,7%.
Распространенность почечной патологии в Европе, США и Японии составляет 10-15%, увеличивается до 20-35% у людей старше 60 лет и достигает более высоких значений в группах высокого и очень высокого риска развития ССО [48, 51, 52, 87, 106, 108, 122, 125, 147].
В Нидерландах (исследование PREVEND, 2005) распространенность ХБП 1-5 стадий составила 17,6%; в Норвегии (исследование HUNT, 1995-1997 гг.) частота ХБП 1-4 стадий составила 10,2%; в Японии (Imai et al., 2007) ХБП 3-5 стадий встречалась у 18,7% [78, 149].
В США по данным регистра NHANES (1999-2006 гг.) 3-5 стадии ХБП встречались у 8,1%, в Китае (Beijing study, 2008) у 6,5%, в Конго (Kinshasa study, 2009) у 8%; в Австралии (AusDiab, 2008) у 7,7 % соответственно. По данным исследования EPIRCE (2005), проведенного в Испании, частота ХБП 1-5 стадии составила 12,7% [55, 149].
По данным популяционных регистров распространенность почечной дисфункции в отсутствие сердечно – сосудистой патологии и СД составляет 6,8%, при наличии АГ – 15,2%, а при сочетании АГ и СД возрастает до 43% [32, 33, 36, 140, 143].
По результатам ретроспективного вторичного анализа базы данных Центра медицинской помощи Перу [45, 63, 64, 75, 77] (обследовано 1211 человек, 41% мужчин, средний возраст 65,8±12,7 лет, частота АГ 54,5%, СД 2 типа 8,7%), распространенность ХБП, диагностированная по снижению СКФCKD-EPI 60 мл/мин/1,73 м2 и АУ 30 мг/г, составила 18%, при этом у пациентов с АГ – 20,2% (95% ДИ 17,6-22,8), у пациентов с СД – 23,9% (95% ДИ 19,4-28,4), без анамнеза АГ и СД – 9,3% (95% ДИ 5,3-13,3).
Наиболее часто встречались 1 и 2 стадии ХБП – 41,5 % и 48% соответственно.
Корреляционно – регрессионный анализ выявил ассоциации маркеров ХБП с возрастом (ОШ=1,03, 95% ДИ 1,01-1,04), наличием в анамнезе СД 2 типа (ОШ=3,37, 95% ДИ 1,09-10,39), длительностью АГ и СД 2 типа (ОШ=3,9 95% ДИ 1,54-9,88) и уровнем мочевой кислоты более 5 мг/дл (ОШ=5,19, 95% ДИ 3,332-8,11) [75].
По данным поперечного исследования пятого национального регистра здоровья Кореи (2011 – 2012 гг.) было обследовано 10 636 человек, из них 52,6% мужчин, медиана среднего возраста 45,8 (45,2;46,3) лет, САД 118 (117;119) / ДАД 76 (76;77) мм рт.ст., креатинина сыворотки 0,86 (0,85;0,86) мг/дл, ОХС 190 (188;191) мг/дл, ХС-ЛВП 49 (49;50) мг/дл, ХС-ЛНП 114 (113-115) мг/дл, ТГ 136 (133;139) мг/дл; АГ 27,8%, СД 9,3% частота ХБП, диагностированная по снижению СКФCKD-EPI 60 мл/мин/1,73 м2 и АУ 30 мг/г в утренней порции мочи, выявлена у 7,9% (7,8 % в 2011 г. и 8,0% в 2012 г., p=0,77) [62, 118]. Снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 2,2%, АУ 30 мг/г – у 6,5% (причем А2 – 5,6%, А3 – 0,9%).
Распространенность АУ 30 мг/г у лиц с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 достигла 5,7%, причем А2 – 5,1%, А3 – 0,6%. Комбинированный риск прогрессирования ХБП и развития ССО составил 92% (низкий), 6,3% (умеренный), 1,1% (высокий) и 0,6% (очень высокий).
Корреляционно – регрессионный анализ выявил следующие ассоциации маркеров ХБП: возраст 19 лет, ИМТ 25 кг/м2, длительность АГ и СД, наличие дислипидемии в анамнезе (p 0,001 для всех показателей) [62]. В другом поперечном исследовании, выполненном в Китае [109, 146] (всего 47 204 человек, 42,7% мужчин, средний возраст 49,6±15,2 лет, 23,5% курильщиков, 7,4% имели в анамнезе СД, 23,1% – АГ), распространенность маркеров ХБП (СКФMDRD 60 мл/мин/1,73 м2 и/или АУ 30 мг/г в утренней порции мочи) составила 10,8% (95% ДИ 10,2-11,3). Снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 1,7% (95% ДИ 1,5-1,9), АУ 30 мг/г – 9,4% (95% ДИ 8,9-10,0).
Наиболее часто ХБП встречалась у жителей северного (16,9%) и юго-западного (18,3%) Китая по сравнению с другими регионами.
Логистический анализ выявил прямые корреляции маркеров ХБП с полом, возрастом, наличием в анамнезе АГ, СД, ССЗ, повышенным уровнем мочевой кислоты, географией места жительства и уровнем экономического статуса (p 0,001 для всех показателей) [109].
Данные о распространенности маркеров ХБП в российской популяции в целом и у пациентов с АГ и СД немногочисленны.
В эпидемиологическом исследовании ЭССЕ-РФ (случайная популяционная выборка мужского и женского взрослого населения 25 – 64 лет из 10 городов России) изучена распространенность нарушения функции почек, ее связь с АГ и метаболическими факторами риска в общей популяции [23].
Снижение СКФCKD-EPI 90 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 76,8% женщин и 23,2% мужчин. Снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 1,1%.
Доля лиц со снижением СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 среди пациентов с АГ составила 1,8%, без АГ – 0,43%. Стадия 3а была выявлена у 1,48% пациентов с АГ и у 0,32% пациентов без АГ, стадия 3б – у 0,13% лиц с АГ и у 0,03% без АГ, стадия 4 – у 0,09% пациентов с АГ и у 0,03% без АГ, 5 стадия – у 0,1% пациентов с АГ и у 0,05% без АГ.
СКФ в диапазоне 60-90 мл/мин/1,73 м2 в два раза чаще встречалась у пациентов с АГ (34,8%), чем у пациентов без АГ (16,2%), что свидетельствовало о высоком риске поражения почек [23]. Целевой уровень АД не достигли 41,4% пациентов с АГ и нормальной функцией почек, 32,6% пациентов с АГ и незначительно сниженной СКФ и 22,5% пациентов с АГ и СКФ 60 мл/мин/1,73 м2. Более высокая частота сниженной СКФ обнаружена у пациентов с АГ и нарушениями углеводного обмена или СД (41,04%) по сравнению с пациентами с АГ (3,6%).
Ограничениями исследования были возрастной диапазон (25 – 64 лет), одномоментный характер исследования и отсутствие определения АУ как одного из важных маркеров диагностики ХБП.
Среди пациентов трудоспособного возраста Коломенской ЦРБ (885 пациентов, 69% женщин, средний возраст 59,5±13,9 лет), с хроническими не нефрологическими заболеваниями и ранее не наблюдавшиеся нефрологом, частота ХБП, диагностированная только по снижению СКФCKD-EPI 60 мл/мин/1,73 м2, составила 16% у лиц без анамнеза ССЗ, а у лиц, страдающих ССЗ – 26% [31].
В другом исследовании, проведенном в 2012 – 2013 гг.[20], пациентам (всего 1623 человека, 24% мужчин, средний возраст 46±16 лет), обратившимся в центры здоровья Московской области, проводили оценку АУ методом тест – полосок с целью раннего выявления ХБП. Включали лиц, ранее не наблюдавшихся у нефролога и обратившихся в центры здоровья Московской области для составления индивидуального плана по укреплению здоровья и рекомендаций по коррекции факторов риска. Анализы мочи проводили с помощью тест – полосок МикроАльбуфан. Исследовали разовую порцию мочи. Уровень АУ оценивали по следующей шкале: нормоальбуминурия 10 мг/л, начальная АУ (11 – 30 мг/л), выраженная АУ (31 – 300 мг/л), очень высокая АУ ( 300 мг/л) [27].
По результатам исследования высокая/ очень высокая экскреция альбумина была выявлена у 42% обследованных. Частота выявления АУ 30 мг/л у мужчин и женщин была одинаковой (43 и 41%). У лиц более старшего возраста АУ 30 мг/л встречалась значительно чаще, чем у лиц молодого и среднего возраста (48 и 39% соответственно). У пациентов с СД или наличием повышения уровня глюкозы плазмы в прошлом частота выявления АУ 30 мг/л составила 65,5%.
Среди пожилых лиц старше 60 лет (1000 человек, 21,1% мужчин, средний возраст 69±7 лет, в анамнезе АГ у 50,7%, СД у 19,2%, ИБС у 67,2%), обратившихся в городскую поликлинику г. Москвы, изучалась распространенность ХБП и оценка связи поражения почек с возрастом и кардиоваскулярной патологией [2]. Критериями ХБП являлись протеинурия и/или микрогематурия в утренней порции мочи, изменение структурного состояния почек по данным УЗИ и/или снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2.
По результатам исследования ХБП диагностирована у 57,9%: 1 стадия – 8,4%, 2 стадия – 15,4%, стадия 3a – 23,3%, стадия 3б – 7,5%, 4 стадия – 3,3% пациентов.
Частота и стадия ХБП коррелировали с возрастом: в диапазоне 60–69 лет ХБП выявлялась у 49,5%, 70–79 лет – у 66,3%, 80–89 лет – у 77,1%. Снижение СКФ 45 мл/мин/1,73 м2 (стадии 3а, 3б и 4) выявлено у 6,5%, 12,7% и 31,3% соответственно [2].
Регрессионно – логистический анализ выявил прямые корреляции частоты ХБП с наличием АГ, СД, ОНМК и ИБС в анамнезе (p 0,05 для всех показателей).
По данным регистра пожилых пациентов кардиологического профиля г. Ставрополя [1] изучена распространенность ХБП в терапевтическом стационаре (всего 603 человека, 65,1% старше 60 лет, средний возраст 72,2±3,6 лет) и в амбулаторно – поликлиническом звене (всего 4965 человек, из них 2584 на первичном приеме). Среди всех пациентов была выделена группа пожилого и старческого возраста (1859 человек старше 60 лет) как лица, имеющие наибольшее количество факторов риска развития кардиоренальной патологии (СД 2 типа, АГ, атеросклероз). На первичный прием обратились 1 120 человек (60%), средний возраст 75,3±4,1 лет, из них 637 человек с анамнезом АГ.
Всем пациентам был выполнен скрининг: общий анализ мочи с расчетом экскреции альбумина, определение креатинина и мочевины сыворотки, расчет СКФ, УЗИ почек.
Изучение частоты сниженной скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией
У 325 (55%) не выявлено снижения СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 или А/Кр 30 мг/г.
Снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 181 (31%) пациентов, при этом большинство из них характеризовалось умеренно сниженной и существенно сниженной СКФ (С3a-C3б) (N=169 или 93% от числа всех пациентов с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2) (рис. 3).
Высокая и очень высокая АУ (A2 и A3) выявлена у 164 (30,5%) пациентов, при этом преобладали пациенты с высокой АУ (N=150 или 91% от числа всех пациентов с А/Кр 30 мг/г) (рис. 4).
Снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 и/или А/Кр 30 мг/г (маркеры ХБП) были выявлены у 259 (45%) пациентов. Снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 без АУ составило 14,5% пациентов, изолированная (без снижения СКФ 60 мл/мин/1,73 м2) высокая/ очень высокая АУ была выявлена у 14% пациентов, сочетание снижения СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 и высокой/очень высокой АУ выявлено у 16,5% пациентов.
Распространенность маркеров ХБП
Распространенность маркеров ХБП (снижение СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 и/или А/Кр 30 мг/г) у пациентов с АГ представлена на рис.5.
Распределение пациентов с АГ в зависимости от сочетания сниженной СКФ ( 60 мл/мин/1,73м2) и высокой/очень высокой АУ ( 30 мг/г) представлено на рис.6.
Оценка комбинированного риска прогрессирования ХБП и развития сердечно – сосудистых осложнений
Комбинированный риск прогрессирования ХБП и развития ССО в зависимости от категории СКФ и выраженности АУ оценивался на основании национальных рекомендаций [17], где учитывались СКФCKD-EPI и АУ (по отношению А/Кр в разовой утренней порции мочи).
У пациентов с АГ высокий/ очень высокий комбинированный риск составил 20% (рис.7).
Характеристика пациентов с АГ по наиболее частым вариантам сочетания маркеров и оценке комбинированного риска прогрессирования ХБП и развития ССО представлена в таб. 8.
Выявлено, что наиболее частыми являются варианты сочетания маркеров, соответствующие начальным стадиям ХБП С2А2; С3аА1; С3аА2.
Достижение целевого АД
Антигипертензивную терапию (рис.8) получали 91,8%, из них комбинированную АГТ получали 100%. Пациенты с АГ чаще получали диуретики, иАПФ и ББ, реже БРА и АК.
Средние значения целевого АД ( 140/ 90 мм рт.ст.) в группе пациентов с АГ составили 139±17/85±10 мм рт.ст.
Целевого АД у пациентов с АГ достигло 45,8% пациентов (рис. 9).
Таким образом, была изучена распространенность маркеров ХБП в зависимости от уровня АД, не выявлено достоверных различий, что может быть связано с исходными невысокими цифрами АД, находящимися в целевом диапазоне.
Из сопутствующей терапии пациенты с АГ чаще получали статины, реже аспирин и оральные антикоагулянты (рис.10). 0,5% пациентов получали фибраты и 0,2% эзетимиб.
Изучение антигипертензивной эффективности комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией на основании клинического и амбулаторного измерения периферического АД
В открытое рандомизированное сравнительное исследование 12-недельной терапии комбинациями АЗМ/ХТД и АЗМ + ИНД-ретард было включено 50 пациентов с неконтролируемой АГ 2 степени.
Методом простых конвертов пациенты были рандомизированы на две группы.
Пациенты обеих групп были сопоставимы по всем параметрам, включая исходную АГТ.
Пациентам первой группы (N=25) была назначена стартовая терапия комбинацией АЗМ/ХТД 40/12,5 мг 1 р/сут в течение 4 недель. Пациентам второй группы (N=25) была назначена стартовая терапия комбинацией АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг 1 р/сут в течение 4 недель.
Всем участникам исследования было рекомендовано принимать исследуемое лекарственное средство один раз в день утром вне зависимости от приема пищи.
Целевой уровень клинического АД для пациентов с АГ составил 140 / 90 мм рт.cт.[6,7,14,15,17,34].
С 4 недели для пациентов, не достигших целевого уровня АД, были разработаны две стратегии комбинированной АГТ:
в первой группе (N=10) - увеличение дозы тиазидоподобного диуретика: переход с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг на АЗМ/ХТД 40/25 мг;
во второй группе (N=12) - увеличение дозы БРА: переход с АЗМ 40 мг + ИНД 1,5 мг до АЗМ 80 мг + ИНД 1,5 мг. Динамика клинического САД по сравнению с исходными значениями в зависимости от АГТ
Пациенты как первой, так и второй группы были сопоставимы по исходному уровню клинического САД.
Через 1 неделю АГТ клиническое САД у пациентов обеих групп достоверно снизилось: в группе АЗМ/ХТД – со 163±11 мм рт.ст. до 151±18 мм рт.ст. (p 0,001), в группе АЗМ + ИНД-ретард – со 163±12 мм рт.ст. до 158±18 мм рт.ст. (p 0,05).
Через 4 недели АГТ наблюдалось дальнейшее снижение клинического САД в обеих группах: у пациентов первой группы – до 140±14 мм рт.ст. (p 0,001), у пациентов второй группы – до 143±14 мм рт.ст. (p 0,01) (рис. 12).
С 4 недели пациентам, не достигшим целевого уровня клинического АД, была интенсифицирована АГТ согласно следующим стратегиям: в первой группе (N=10) – увеличена доза ХТД до 25 мг (АЗМ/ХТД 40/25 мг); во второй группе (N=12) – увеличена доза АЗМ до 80 мг (АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг).
Через 12 недель АГТ клиническое САД у пациентов первой и второй групп снизилось до 126±11 мм рт.ст. (p 0,001) и 128±9 мм рт.ст. (p 0,01) соответственно (рис. 12).
После интенсификации АГТ с 4 недели (10 пациентам первой группы и 12 пациентам второй группы) продолжала сохраняться тенденция достоверного снижения клинического САД при использовании БРА как с ХТД, так и с ИНД-ретард: со 140±14 до 126±11 мм рт.ст. (p 0,001) и со 143±14 до 128±9 мм рт.ст. (p 0,01).
Сравнение абсолютного снижения САД между группами.
У пациентов первой группы к концу 1 недели АГТ наблюдалась более выраженная степень снижения САД по сравнению с пациентами второй группы (-12,5 против -8,9 мм рт.ст., p 0,05). Через 4 недели АГТ сохранялась тенденция снижения клинического САД у пациентов первой группы (-23,4 против -19,8 мм рт.ст., p 0,05). Через 12 недель АГТ степень снижения клинического САД в группе АЗМ/ХТД была достоверно выше по сравнению с группой АЗМ+ИНД-ретард (-37,5 против -31,2 мм рт.ст., p 0,05) (рис.12).
После смены стратегии АГТ с 4 недели (в первой группе – увеличение дозы тиазидоподобного диуретика – ХТД до 25 мг, во второй группе – увеличение дозы БРА – АЗМ до 80 мг) продолжала сохраняться выраженная степень снижения клинического САД у пациентов первой группы (-14,1 против -13,1 мм рт.ст., p 0,001).
Таким образом, степень снижения клинического САД в группе пациентов, получавших БРА в комбинации с ХТД была достоверно выше по сравнению с группой пациентов, получавших БРА в комбинации с ИНД-ретард на всех визитах: через 1, 4 и 12 недель наблюдения (p 0,05), а также после смены стратегии АГТ.
С 4 недели АГТ после увеличении дозы ХТД до 25 мг пациентам первой группы (АЗМ/ХТД 40/25 мг) и АЗМ до 80 мг пациентам второй группы (АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) в обеих группах наблюдалось достоверное снижение клинического ДАД: с 86±6 мм рт.ст. до 75±5 мм рт.ст. (p 0,01) и с 87±6 мм рт.ст. до 79±4 мм рт.ст. (p 0,05) соответственно (рис. 13).
Сравнение абсолютного снижения ДАД между группами.
У пациентов как первой, так и второй группы к концу 1 недели АГТ степень снижения клинического ДАД была недостоверной (-1,4 против -1,3, p 0,05). Через 4 недели АГТ сохранялась тенденция недостоверного снижения клинического ДАД у пациентов обеих групп (-2,3 против -1,6 мм рт.ст., p 0,05) (рис. 15).
Через 12 недель АГТ степень снижения клинического ДАД в группе АЗМ/ХТД была достоверно выше по сравнению с группой АЗМ+ИНД-ретард (-10,8 против -9,1 мм рт.ст., p 0,05) (рис. 13).
После смены стратегии АГТ с 4 недели (в первой группе – увеличение дозы тиазидоподобного диуретика – ХТД до 25 мг, во второй группе – увеличение дозы БРА – АЗМ до 80 мг) продолжала сохраняться выраженная степень снижения клинического ДАД у пациентов первой группы (-8,4 против -7,4 мм рт.ст., p 0,001).
Таким образом, степень снижения клинического ДАД в группе пациентов, получавших БРА в комбинации с ХТД была достоверно выше по сравнению с группой пациентов, получавших БРА в комбинации с ИНД-ретард к 12 недели (p 0,05), а также после смены стратегии АГТ.
Достижение целевого клинического АД ( 140/ 90 мм рт.cт.) через 1, 4 и 12 недель АГТ (первичная переменная интереса)
Через 1 неделю АГТ целевого клинического АД достигли 32% пациентов первой группы и 28% пациентов второй группы (2=9,8, p 0,05).
Через 4 недели АГТ в обеих группах пропорция пациентов, достигших целевого АД увеличилась до 60% в первой группе и до 52% во второй группе (2=12,9, p 0,05).
С 4 недели после смены стратегии АГТ (в первой группе – увеличение дозы ХТД до 25 мг (с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг до АЗМ/ХТД 40/25 мг), во второй – увеличение дозы БРА (с АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг до АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) 88% пациентов, получавших комбинацию АЗМ/ХТД и 72% пациентов, получавших комбинацию АЗМ+ИНД-ретард достигли целевого уровня клинического АД (2=15,7, p 0,05).
Различия в первичной переменной интереса между группами были достоверными (рис. 14).
Изучение переносимости и безопасности, эффектов на скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, экскреции электролитов с мочой, маркеры ренин ангиотензин-альдостероновой системы комбинации азилсартана медоксомил с хлорталидоном или индапамидом-ретард у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией
Изучение динамики креатинина сыворотки
Через 1 неделю АГТ у пациентов обеих групп наблюдалось достоверное повышение уровня креатинина сыворотки на 4,1 и 5,9 мкмоль/л (p 0,05) (таб. 18), при этом в группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ/ХТД, у 2 пациентов максимальное повышение уровня креатинина составило 20%, а в группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ + ИНД-ретард, у 3 пациентов – 25% (рис.21).
Через 4 недели АГТ сохранялась тенденция дальнейшего повышения уровня креатинина сыворотки в обеих группах: у пациентов первой группы на 6,1 мкмоль/л (p 0,001), у пациентов второй группы – на 10,9 мкмоль/л (p 0,001).
Следует отметить, что степень повышения СКр в группе пациентов, получавших АЗМ + ИНД-ретард, была достоверно выше (p 0,05), чем в группе пациентов, получавших АЗМ/ХТД (таб. 18). При этом в группе пациентов, получавших БРА в комбинации с ХТД, у 1 пациента максимальное повышение СКр составило 25%, а в группе пациентов, получавших ИНД-ретард, у 1 пациента – 22% (рис.22).
С 4 недели после смены стратегии АГТ: у пациентов первой группы – увеличение дозы ХТД до 25 мг (с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг до АЗМ/ХТД 40/25 мг), у пациентов второй группы – увеличение дозы БРА (с АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг до АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) наблюдалось достоверное повышение СКр у пациентов, получавших комбинацию АЗМ/ХТД 40/25 мг, при этом у 2 пациентов выявлено максимальное повышение уровня креатинина сыворотки на 20%, а у пациентов, получавших комбинацию АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг, у 3 пациентов установлено максимальное повышение СКр на 12% (рис.23).
Также следует отметить, что степень повышения уровня креатинина сыворотки после смены стратегии АГТ с 4 недели превалировала в группе пациентов, получавших АЗМ/ХТД (p 0,05) по сравнению с группой пациентов, получавших АЗМ + ИНД-ретард (таб. 18). Изучение динамики мочевины сыворотки
Через 1 неделю АГТ у пациентов, получавших как комбинацию АЗМ/ХТД, так и комбинацию АЗМ + ИНД-ретард не наблюдалось статистически достоверных изменений уровня мочевины сыворотки (таб. 19).
Через 4 недели АГТ у пациентов первой и второй групп также не наблюдалось достоверных изменений уровня мочевины сыворотки.
С 4 недели после смены стратегии АГТ (в первой группе – увеличение дозы ХТД до 25 мг (с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг до АЗМ/ХТД 40/25 мг), во второй – увеличение дозы БРА (с АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг до АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) также не было установлено статистически достоверного повышения или снижения уровня мочевины сыворотки (таб. 19).
Изучение динамики СКФ
Через 1 неделю АГТ у пациентов обеих групп наблюдалось достоверное снижение СКФ на 7,9 и 6,1 мл/мин/1,73 м2 (p 0,05) (таб. 20), при этом в группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ/ХТД, у 2 пациентов максимальное снижение СКФ составило 25%, а в группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ + ИНД-ретард, у 3 пациентов – 18% (рис.24).
Через 4 недели АГТ сохранялась тенденция дальнейшего снижения СКФ в обеих группах: у пациентов первой группы на 8,9 мл/мин/1,73 м2 (p 0,001), у пациентов второй группы – на 7,1 мкмоль/л (p 0,001). Следует отметить, что степень повышения СКФ в группе пациентов, получавших АЗМ/ХТД, была достоверно выше (p 0,05), чем в группе пациентов, получавших АЗМ + ИНД-ретард (таб. 20).
При этом в группе пациентов, получавших БРА в комбинации с ХТД, у 1 пациента максимальное снижение СКФ составило 25%, а в группе пациентов, получавших ИНД-ретард, у 2 пациентов – 18% (рис.25).
С 4 недели после смены стратегии АГТ: у пациентов первой группы – увеличение дозы ХТД до 25 мг (с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг до АЗМ/ХТД 40/25 мг), у пациентов второй группы – увеличение дозы БРА (с АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг до АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) наблюдалось статистически достоверное снижение СКФ у пациентов, получавших комбинацию АЗМ/ХТД 40/25 мг, при этом у 4 пациентов выявлено максимальное снижение СКФ на 20%.
В группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг, не было выявлено достоверного снижения СКФ, при этом у 4 пациентов установлено максимальное снижение СКФ на 8% (рис.26).
Также следует отметить, что степень снижения СКФ после смены стратегии АГТ с 4 недели превалировала в группе пациентов, получавших АЗМ/ХТД (p 0,05) по сравнению с группой пациентов, получавших АЗМ + ИНД-ретард (таб. 20).
Изучение динамики электролитов сыворотки
Через 1 неделю АГТ у пациентов обеих групп не наблюдалось достоверных изменений уровней электролитов сыворотки (натрия, калия и хлора) (таб. 21).
Через 4 недели АГТ у пациентов, получавших БРА в комбинации как с ХТД, так и с ИНД-ретард также не наблюдалось статистически достоверных изменений уровней натрия, калия и хлора сыворотки.
С 4 недели после смены стратегии АГТ (в первой группе – увеличение дозы ХТД до 25 мг (с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг до АЗМ/ХТД 40/25 мг), во второй – увеличение дозы БРА (с АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг до АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) также не было установлено статистически достоверного повышения или снижения уровней калия, натрия и хлора сыворотки (таб. 21). Изучение динамики экскреции электролитов с мочой
У пациентов, получавших комбинацию как АЗМ/ХТД, так и АЗМ+ИНД-ретард не выявлено статистически достоверных изменений уровня калия мочи (повышения или снижения) через 1,4 недели терапии, а также после смены стратегии АГТ с 4 недели.
Через 1 неделю АГТ у пациентов первой и второй групп выявлено статистически достоверное повышение экскреции натрия и хлора с мочой: на 22 и 19% (p 0,05) в группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ/ХТД; на 15 и 20% (p 0,01) в группе пациентов, получавших комбинацию АЗМ + ИНД-ретард соответственно (таб. 22).
Через 4 недели АГТ у пациентов, получавших комбинацию БРА с ХТД сохранялась тенденция повышения экскреции натрия и хлора с мочой на 19 и 15% (p 0,01), а у пациентов, получавших комбинацию БРА с ИНД-ретард, на 7 и 15% (p 0,05) (таб.22).
С 4 недели после смены стратегии АГТ: у пациентов первой группы – увеличение дозы ХТД до 25 мг (переход с АЗМ/ХТД 40/12,5 мг на АЗМ/ХТД 40/25 мг) – продолжало сохраняться стойкое повышение экскреции натрия и хлора с мочой (p 0,01) (таб.22).
У пациентов второй группы, которым была увеличена доза БРА (переход с АЗМ 40 мг + ИНД-ретард 1,5 мг на АЗМ 80 мг + ИНД-ретард 1,5 мг) – повышение экскреции натрия и хлора с мочой носило транзиторный характер и далее наблюдалось снижение экскреции электролитов на 6 и 11,5% с 4 недели АГТ (p 0,05) (таб.22).