Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.2. Введение обзора литературы 9
1.2. Вязкость цельной крови, фибриноген и гематокрит 11
1.3. Факторы свертывания крови и Д-димер 18
1.4. Активность тромбоцитов 23
1.5. Факторы фибринолитической системы 27
1.6. Заключение 34
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1. Материал исследования 35
2.2. Методы обследования 37
2.2.1. Общеклинические методы 37
2.2.2. Диагностика дыхательных расстройств 38
2.2.3. Лабораторные исследования 39
2.2.4. Характеристика методов лечения 42
2.2.5. Статистический анализ данных 43
Глава 3. Результаты исследования 44
3.1. Исходная характеристика участников исследования 44
3.2. Результаты стандартных лабораторных анализов крови 48
3.3. Исходные уровни показателей системы гемостаза и вязкости цельной крови 51
3.4. Приверженность и эффективность СИПАП-терапии 64
3.5. Динамика показателей системы гемостаза и параметров вязкости цельной крови на фоне краткосрочной СИПАП-терапии 65
3.6. Динамика показателей системы гемостаза и параметров вязкости цельной крови на фоне долгосрочной СИПАП-терапии 68
3.7. Клинический пример 72
Глава 4. Обсуждение 76
Выводы 91
Практические рекомендации 92
Список литературы 93
- Вязкость цельной крови, фибриноген и гематокрит
- Исходная характеристика участников исследования
- Динамика показателей системы гемостаза и параметров вязкости цельной крови на фоне долгосрочной СИПАП-терапии
- Клинический пример
Вязкость цельной крови, фибриноген и гематокрит
Кровь представляет собой неоднородную суспензию из плазмы и форменных элементов крови со сложными реологическими свойствами, таким образом, она имеет свойства типичной неньютоновской жидкости. Это значит, что вследствие различных градиентов скорости, её вязкость в различных участках сосудистой системы может меняться.
Основными параметрами, влияющими на вязкость крови являются: макрореологические факторы (гематокрит, вязкость плазмы, фибриноген), микрореологические факторы (агрегация и деформируемость эритроцитов, активность тромбоцитов), а также температура, площадь поперечного сечения сосуда и скорость сдвига (рисунок 1).
-Вязкость цельной крови
Повышение вязкости цельной крови и плазмы, способствуя снижению скорости кровотока, является одним из ведущих звеньев тромбогенеза как в артериальном, так и в венозном русле.
Steiner S. и соавт. выявили у больных СОАС более высокую вязкость плазмы по сравнению с исследуемыми без СОАС [41]. При этом наиболее вязкую плазму крови демонстрировали больные с СОАС и сопутствующими АГ и/или ИБС. Наличие СОАС было ассоциировано с более высокими уровнями фибриногена плазмы (353±83 мг/дл против 317±62 мг/дл, р=0,015). Также была выявлена достоверная корреляционная связь фибриногена с индексом апноэ-гипопноэ (ИАГ) (r=0,297, р=0,001) и минимумом насыщения крови кислородом (SpO2) в течение ночи (r=-0275, р=0,0036). В дальнейшем 3 независимых исследования (Nobili L., Reinhart W.H., Digmenoglu N. и соавт.) получили схожие результаты - у больных c СОАС выявлялось повышение вязкости цельной крови и фибриногена с прямой корреляцией с тяжестью СОАС и минимальным уровнем SpO2 [42-44].
Возможной причиной повышенной вязкости цельной крови и плазмы у больных СОАС являются повышение гематокрита и фибриногена, которые могут влиять на вязкость крови независимо от сердечно-сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертензия.
Полученные результаты о влиянии СИПАП-терапии на вязкость крови не однозначны. По данным наблюдений уровни вязкости цельной крови и фибриногена оставались выше нормальных значений даже после шести месяцев СИПАП-терапии [43]. После одной ночи без СИПАП-терапии достоверных изменений в реологии цельной крови также не было выявлено. Необходимо отметить, что в данной работе не была оценена приверженность к СИПАП-терапии. Противоположные результаты получили Tazbirek M. и Guardiola J.J.и соавт. [45-46]. Больные СОАС на длительной СИПАП-терапии показывали более низкие уровни вязкости цельной крови в утреннее и вечернее время чем не леченные больные. У пациентов с СОАС вязкость крови была исходно на 18,6% выше чем в контрольной группе без СОАС. Тем не менее одна ночь СИПАП-терапии не повлияла на вязкость цельной крови, тогда как после пяти ночей СИПАП-терапии вязкость крови снизилась в среднем на 10,5%. Аналогичные результаты получены в отношении вязкости плазмы, пациенты с СОАС продемонстрировали повышенную в среднем на 7,2% вязкость плазмы по сравнению с контрольной группой, которая снизилась на 4,1% после пяти ночей СИПАП-терапии. Схожие данные были получены в исследовании с проведением тромбоэластографии больным тяжелой степенью СОАС. На фоне 2-недельной СИПАП-терапии достоверно снизились показатели прочности сгустка крови (р=0,019) и индекс свертываемости (р=0,014) [47].
Несомненно, вязкость цельной крови и плазмы повышается при СОАС. Большинство исследований показывает положительное влияние СИПАП-терапии на данные параметры реологии крови, однако продолжительность СИПАП-терапии должна быть не менее 5 ночей.
-Фибриноген
Фибриноген является белком острой фазы воспаления и независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [48, 49]. Фибриноген, преобразовываясь в нерастворимый фибрин, участвует в III этапе образования тромба, а также влияет на агрегацию эритроцитов и реологию крови [50].
Исследования, изучавшие возможную связь между СОАС и повышением фибриногена получили довольно противоречивые результаты. Nobili L. и Steiner S. в двух проспективных работах, охвативших 160 пациентов, обнаружили повышенные уровни фибриногена у пациентов с СОАС [41, 42]. В другом исследовании Wessendorf T.E. и соавт. провели ПСГ 113 пациентам (82 мужчины, 31 женщина в возрасте 58±11,1 лет), перенесшим острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу [51]. СОАС отсутствовал у 44 больных, 42 имели СОАС легкой степени тяжести (5ИАГ 15) и 27 имели среднюю и тяжелую степень СОАС (ИАГ15). Уровни фибриногена положительно коррелировали с индексом десатурации (ИД) (r=0,24, р= 0,007), максимальной длительностью апноэ (r=0,18, р=0,049) и отрицательно коррелировали со средней минимальной SpO2 (r= -0,41, р 0,001). Коэффициенты корреляции были несколько выше при исключении пациентов с инсультом кардио-эмболического происхождения. По данным множественной линейной регрессии минимальная средняя SpO2 и пол являлись независимыми предикторами уровня фибриногена. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни фибриногена могут быть патофизиологическим звеном между СОАС и развитием инсульта. Однако в двух других рандомизированных исследованиях Robinson G.V. и Saletu M. и соавт. выявили, что уровни фибриногена у пациентов с СОАС были в пределах нормальных значений и СИПАП-терапия не оказала на них значимого влияния [52, 53].
Только два исследования выявили снижение уровня фибриногена на фоне СИПАП-терапии, другие работы не обнаружили никаких изменений после четырех недель, двух месяцев и шести месяцев лечения [40, 52, 54-56].
Данные неоднозначные результаты могут быть связаны с малыми размерами и неоднородностью выборок исследуемых, различием в тяжести СОАС и степенях гипоксемии, сопутствующими заболеваниями у обследуемых, а также с недостаточным контролем приверженности больных к СИПАП-терапии. В целом, большинство исследований продемонстрировало увеличение уровня фибриногена у пациентов с СОАС, однако по эффектам СИПАП-терапии результаты противоречивы.
-Гематокрит
Гематокрит играет важную роль в системе гемостаза, влияя на вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Повышенный уровень гематокрита часто выявляется у людей, живущих в условиях высокогорья [57]. Связано это с адаптационным механизмом, компенсирующим снижение парциального давления кислорода повышенным уровнем гематокрита.
Choi J.B. и соавт. отобрали 263 пациента (189 мужчин и 74 женщины) с подозрением на СОАС и провели полисомнографическое исследование [58]. Было выявлено, что больные с СОАС тяжёлой степени имели значительно более высокие значения гематокрита, чем пациенты со средней, легкой степенью СОАС и отсутствием СОАС. Тем не менее только один пациент с тяжелым СОАС имел уровень гематокрита, соответствующий диагнозу полицитемии. Уровни гематокрита достоверно коррелировали с индексом массы тела (ИМТ), АД, ИАГ, процентом времени при SpO2 ниже 90% и со средним значением SpO2. Множественный линейный регрессионный анализ показал, что уровень SpO2, ИАГ и процент времени при SpO2 ниже 90% были значимыми предикторами уровня гематокрита. В другой работе Hoffstein V. и соавт. выявили прямую корреляцию между степенью тяжести СОАС и уровнем гематокрита [59]. Подобные результаты были получены и в ряде менее масштабных исследований, однако, развития клинической полицитемии при СОАС не было выявлено ни в одной из этих работ [42, 60, 62].
В трех исследованиях, изучавших на 99 пациентах с СОАС динамику гематокрита на фоне СИПАП-терапии одна ночь эффективной СИПАП-терапии достоверно снизила уровень гематокрита в среднем на 1,9% [60-62]. Более выраженное снижение гематокрита продемонстрировали исследования с увеличением продолжительности СИПАП-терапии на один месяц (с 59,1±4,2% до 44,0±4,8%) и три месяца (с 46,2±2% до 43±3%) [54, 63]. Однако Tazbirek M. и Reinhart W.H. и соавт. в двух исследованиях достоверной динамики гематокрита на фоне СИПАП-терапии не выявили [43, 45]. Стоит отметить, что в вышеописанных работах было включено ограниченное число неоднородных по возрасту, массе тела и наличию сопутствующих заболеваний пациентов.
Исходная характеристика участников исследования
В исследование были включены 96 мужчин, проходивших обследование в отделе гипертонии НИИ Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ, в период с 2013 по 2016 гг. Средний возраст исследуемых составил 48 [40; 55] лет. Вес 99,5 [88,0; 112,5] кг. Все исследуемые имели избыточную массу тела, либо ожирение той или иной степени. Средний ИМТ составил 30,7 [27,7; 36,1] кг/м2. Протокол исследования подразумевал включение больных артериальной гипертонией с достижением целевых уровней АД, средняя длительность АГ составила 8 [5; 10] лет. Все исследуемые находились на стандартной гипотензивной терапии препаратами первой линии терапии АГ (согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению АГ) [121].
Все пациенты заполняли анкету (Stradling J.R. [123]), модифицированную в отделе артериальной гипертонии в ФГБУ РКНПК МЗ РФ [124]. При подозрении на нарушения дыхания во сне проводилась длительная ночная пульсоксиметрия, при выявлении повторяющихся эпизодов десатурации кислорода в крови проводилась РМ или КРМ. По результатам данного обследования степень нарушений дыхания во время сна (по показателю ИАГ) была использована как основной критерий тяжести для разделения пациентов на 4 группы:
Группа I - 23 больных с АГ и без СОАС (ИАГ 5);
Группа II - 16 больных с АГ и СОАС легкой ст. тяжести (5ИАГ 15);
Группа III - 11 больных с АГ и СОАС средней ст. тяжести (15ИАГ 30);
Группа IV - 46 больных с АГ и тяжелой степенью СОАС (ИАГ30).
В таблицах 5 и 6 представлена исходная характеристика пациентов.
У больных с тяжелой степенью СОАС в сравнении с группой без СОАС отмечались достоверно более высокие уровни ИМТ и возраста. Показатели АД и длительности АГ во всех группах значимо не отличались. На фоне стандартной антигипертензивной терапии во всех группах были достигнуты целевые значения клинического АД, кроме группы II с СОАС легкой степени, в которой средняя величина САД была 140[130;145].
ИАГ составил 3[1,9;4,2] соб./ч. в I группе, 8,3[6,8;11,4] соб./ч. во II группе, 20,9[17,8;23,2] соб./час в III группе и 50,9[37,8;75,2] соб./ч. в IV группе. Показатели ИД имели сходную картину: ИД составил 3[1,9;4,4] соб./ч. в I группе, 8,4[6,1;11,3] соб./ч. во II группе, 21[17,1;22,1] соб./ч. в III группе и 47,1[37,8;75,2] соб./ч. в IV группе; Минимальный уровень насыщения крови кислородом (SpO2) – 87%, 87,5%, 82%, 72% соответственно. Статистически достоверная разница данных параметров отмечалась между всеми группами.
После проведения корреляционного анализа антропометрических показателей с ИАГ были выявлены следующие взаимосвязи (таблица 7).
Были выявлены достоверные корреляционные связи между показателями тяжести СОАС и ИМТ и возрастом. Наиболее сильные положительные корреляционные зависимости отмечались между ИАГ и ИМТ (r=0,53, p=0,002), ИД и ИМТ (r=0,51, p=0,001). Также выявлена отрицательная корреляция мин. SpO2 c ИМТ, что логично подтверждает зависимость нарастания тяжести СОАС с увеличением массы тела больных.
Динамика показателей системы гемостаза и параметров вязкости цельной крови на фоне долгосрочной СИПАП-терапии
23 пациента из группы СОАС тяжелой степени находились на эффективной СИПАП-терапии в течение 3 месяцев. В конце наблюдения были выполнены все лабораторные анализы, взятые в начале исследования.
В таблицах 24 и 25 представлены показатели общеклинического, биохимического анализов крови и стандартной коагулограммы в группе с тяжелой степенью СОАС исходно и после 3 месяцев СИПАП-терапии.
В показателях общеклинического анализа крови после 3 месяцев эффективной СИПАП-терапии в группе с тяжелой степенью СОАС отмечается снижение гемоглобина на -5,1[-6,8;0,5]%, и эритроцитов на -5,0[-7,7;-1,5]%. Уровни тромбоцитов и тромбокрита остались без статистически значимых сдвигов. Наблюдаемая динамика может отражать положительный эффект СИПАП-терапии в устранении хронической ночной гипоксемии, которая приводила к компенсаторному увеличению эритрогенеза и повышению гемоглобина в крови.
После 3 месяцев СИПАП-терапии в изученных показателях биохимического анализа крови у больных с тяжелой степенью СОАС достоверной динамики не было выявлено.
В динамике стандартной коагулограммы больных с тяжелой степенью СОАС после 3 месяцев СИПАП-терапии статистически значимых изменений не выявлено.
В таблицах 27 и 28 представлены маркеры активации системы гемостаза и параметры вязкости крови в группе с тяжелой степенью СОАС исходно, и после 3 месяцев эффективной СИПАП-терапии.
В группе с тяжелой степенью СОАС отмечалось превышение нормальных значений комплекса ТАП-ИАП-1, что отражает ингибирование фибринолитической активности у данных пациентов. После 3 месяцев СИПАП-терапии было выявлено достоверное снижение уровней комплекса ТАП-ИАП-1 в среднем на -37,3[-57,0; -14,5]% и достижение его нормальных уровней. Вместе с тем зафиксировано значимое повышение уровня Д-димера в среднем на 28,3[2,9;78,2]%. Необходимо отметить, что его уровень при этом остался в пределах нормальных значений. Изменения других показателей не было статистически значимым.
После 3 месяцев СИПАП-терапии у больных с тяжелой степенью СОАС отмечалось достоверное снижение вязкости крови при высоких скоростях сдвига в среднем на -5,24[-11,1; -2,7]% и гематокрита в среднем на -4,5[-8,6;1,4]%. В отношении остальных показателей статистической достоверности не было выявлено. Стоит отметить, что гематокрит достиг нормальных показателей как и в случае с краткосрочной СИПАП-терапией. В то же время параметры вязкости цельной крови и агрегации эритроцитов снизились, но остались выше нормальных значений.
Клинический пример
Больной Т. 39 лет, страдает артериальной гипертонией около 5 лет. Данные осмотра: рост=1,77м, вес=117кг, ИМТ=37,8, АД=130/80 мм.рт.ст. Принимает постоянную гипотензивную терапию: периндоприл 10 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут. В последние 5 лет отмечает увеличение массы тела на 15-20 кг, выраженную дневную сонливость, громкий прерывистый храп во время сна.
По данным КРМ (рисунки 15, 16) выявлена тяжелая степень СОАС с ИАГ=94,8 соб./ч., 642 эпизодами апноэ, 110 эпизодами гипопноэ, число эпизодов десатурации составило 712, индекс десатурации 89,8 соб./ч., минимальный уровень сатурации кислорода – 71%. Примечание к рисунку: SpO2 – насыщение крови кислородом; ЧСС – частота сердечных сокращений; красным цветом выделены эпизоды апноэ, розовым – эпизоды десатурации кислорода.
Больному была подобрана СИПАП-терапия прибором Somnobalance e (Loewenstein Medical/Германия) в режиме авто-СИПАП. После 96 дней терапии были проанализированы данные по приверженности и эффективности СИПАП-терапии из памяти устройства (таблица 29).
На фоне СИПАП-терапии средний индекс дыхательный нарушений снизился до 2,8 соб./ч. при среднем терапевтическом давлении 9,5 гПа и средней утечке 0,2%, что соответствует критериям эффективной СИПАП-терапии [5].
В таблицах 30 и 31 представлены результаты анализов крови пациента Т. исходно и на фоне СИПАП-терапии.
Уже через 3 ночи эффективной СИПАП-терапии отмечено значительное снижение всех изученных параметров вязкости цельной крови, тем не менее, все они оставались выше нормальных показателей кроме вязкости плазмы крови. После 3 месяцев терапии положительная тенденция к снижению вязкости крови сохранилась, гематокрит достиг нормального уровня (с 60% до 52,9%). Тем не менее показатели вязкости крови и агрегации эритроцитов остались выше нормы.
Краткосрочная СИПАП-терапия в течение 3 ночей значительного влияния на показатели системы гемостаза не оказала, кроме выраженного снижения комплекса ПАП (с 217 до 45 нг/мл), который исходно был в пределах нормальных значений. После 3 месяцев терапии отмечено понижение уровней фибриногена (с 3,23 до 2,93 г/л) и комплекса ПАП (с 217 до 20 нг/мл), а комплекс ТАП-ИАП-1 снизился до нормальных показателей (с 21,1 до 17,5 нг/мл).