Малотравматичная анатомически оптимизированная симпатическая денервация почек для лечения больных резистентной артериальной гипертонией Пекарский Станислав Евгеньевич

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 19

1.1 Необходимость развития новых методов лечения АГ в эру высокоразвитой антигипертензивной фармакотерапии 19

1.1.1. Продолжающаяся эпидемия АГ и ее осложнений 19

1.1.2. Ограниченность антигипертензивной фармакотерапии и резистентная АГ 20

1.1.3 Резистентная АГ как важная социально-экономическая проблема 24

1.2. Интервенционные (эндоваскулярные) технологии как платформа разработки

инновационных методов лечения АГ 26

1.2.1. Сосудистая система - эффективный малоинвазивный доступ к внутренним структурам организма 26

1.2.2. Эндоваскулярная технология как основа для создания методов селективного воздействия на механизмы АГ, не затрагивающего другие органы и системы 27

1.3 Симпатическая система почек - ведущий механизм повышения АД и

развития АГ 28

1.3.1. Физиологическая роль СНС в регуляции сердечно-сосудистой деятельности - мобилизация кровообращения для обеспечения поведенческой активности 28

1.3.2. Мобилизации кровообращения для обеспечения физической и психоэмоциональной активности 29

1.3.3. Мобилизация кровообращения для поддержания специфического для человека типа вертикального кровообращения з

1.4. Развитие идеи эндоваскулярной симпатической денервации почек как избирательного патогенетического лечения АГ 43

1.5. Нерешенные проблемы эндоваскулярной симпатической денервации почек, препятствующие внедрению данного метода в широкую клиническую практику. 1.5.1. Существенные анатомические ограничения для проведении вмешательства из-за высокой травматичности воздействия на артериальную стенку 48

1.5.2. Анатомическая неспецифичность вмешательства, определяющая потенциально низкую эффективность аблации почечных нервов 54

1.5.3. Различия в снижении офисного и амбулаторного АД после вмешательства - невозможность традиционной оценки эффективности 56

1.5.4. Отсутствие предикторов эффективности и невозможность дифференцированного применения 58

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 64

2.1. Общий протокол клинического исследования 64

2.1.1. Процедура отбора пациентов для участия в исследовании 64

2.1.2. Офисное измерение АД и ЧСС 65

2.1.3. Суточное мониторирование АД 66

2.1.4. Клинико-инструментальное обследование для исключения симптоматических форм АГ 77

2.1.5. Оценка и оптимизация проводимого лечения 79

2.1.6. Критерии включения 80

2.1.7. Критерии исключения

2.2. Процедура симпатической денервации почек 81

2.3. Период наблюдения

2.3.1. Эхокардиография 84

2.3.2. Допплерография 84

2.3.3. Суточное мониторирование ЭКГ 85

2.5. Обработка и статистический анализ данных 86

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 88

3.1. Характеристика пациентов, принявших участие в исследовании 88

3.2. Решение проблемы анатомических ограничений симпатической денервации почек (задачи 1-4) 91

3.2.1.Происхождение существующих анатомических ограничений для симпатической денервации почек 91

3.2.2. Электрофизиологические причины существующих анатомических ограничений симпатической денервации почек 92

3.2.3. Использование эндокардиальных электродов с большой площадью поверхности и низкой плотностью тока как способ малотравматичной симпатической денервации почек 101

3.2.4. Доказательство эффективности и безопасности симпатической денервации почек током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов у пациентов с резистентной АГ 107

3.2.5. Сравнение эффективности и безопасности нового метода симпатической денервации почек током низкой плотности со стандартным методом Symplicity 126

3.2.6. Динамика АД в контрольной группе фармакотерапии 139

3.3. Решение проблемы повышения эффективности вмешательства (задачи 5-6) 140

3.3.1. Анализ анатомической адекватности существующей техники СДП как серии секторальных воздействий, равномерно распределенных по длине ствола почечной артерии 140

3.3.2. Анатомически адекватный метод дистальной симпатической денервации почек 151

3.3.3. Доказательство более высокой эффективности дистальной симпатической денервации почек по сравнению с существующей техникой вмешательства 155

3.4. Решение задачи корректной оценки гипотензивной эффективности симпатической денервации почек (задача 7) 166

3.4.1. Существующая оценка эффективности антигипертензивного лечения 167

3.4.2. Причина расхождений в величине снижения амбулаторного и офисного АД после симпатической денервации почек 169

3.4.3. Корректное использование офисного АД для оценки эффективности симпатической денервации почек 173

3.5. Решение проблемы индивидуального прогнозирования эффективности симпатической денервации почек и дифференцированного проведения вмешательства (задачи 8-9) 175

3.5.1. Обратная связь между изменениями АД и активности СНС 175

3.5.2. Моделирование эффектов симпатической денервации почек в системе обратной связью между АД и уровнем активности СНС 179 2.5.3. Низкий уровень активности СНС - парадоксальный предиктор эффективности симпатической денервации почек в системе с отрицательной обратной связью между АД и активностью СНС 180

3.5.3. Доказательство прогностической значимости уровня активности СНС в отношении гипотензивного эффекта симпатической денервации почек 181

3.5.4. Метод индивидуального прогноза результатов симпатической денервации почек 187

Заключение 189

Выводы 204

Практические рекомендации 206

Список сокращений 209

Список литературы

• Продолжающаяся эпидемия АГ и ее осложнений
• Офисное измерение АД и ЧСС
• Электрофизиологические причины существующих анатомических ограничений симпатической денервации почек
• Корректное использование офисного АД для оценки эффективности симпатической денервации почек

Введение к работе

Актуальность темы исследования

По данным ВОЗ Артериальная гипертония (АГ) ответственна за половину всех инсультов мозга и инфарктов миокарда (С. Mathers et al. 2009) и, таким образом, является главной причиной смерти взрослого населения земного шара. Соответствующая высокая концентрация научных ресурсов на данном направлении в конце XX века привела к созданию высокоразвитой фармакотерапии, включающей более 50 оригинальных антигипертензивных препаратов (более 200 торговых названий). Несмотря на это, количество лиц с неконтролируемой АГ увеличилось в этот период с 605 млн. чел. в 1980 г до 978 млн. чел. в 2008 (Danaei G et al. 2011), и при сохранении существующих тенденций достигнет к 2025 г. 1,56 млрд. чел. (Kearney РМ et al, 2005).

Неспособность высокоразвитой антигипертензивной фармакотерапии остановить рост эпидемии АГ свидетельствует о фундаментальной ограниченности данного подхода. Главная и неустранимая причина ограниченной эффективности существующей фармакотерапии - это невозможность ее использования в реально эффективных дозах из-за развития побочных эффектов вследствие неизбирательного характера действия. По сути, антигипертензивная фармакотерапия возможна только в небольших дозах и, как результат, с небольшим эффектом. По данным мета-анализа 354 рандомизированных клинический исследований (РКИ) (суммарно 39879 пациентов), средний гипотензивный эффект от назначения 1 препарата в индивидуально переносимой дозе составил -9.1/-5.5 мм рт ст (Bramlage Р et al, 2009) (таблица 1.):

Таблица 1. Среднее снижение офисного АД при антигипертензивной монотерапии

А/Г препарат Снижение АД, мм рт ст

Тиазидные диуретики -8.8/-4.3

Бета-блокаторы -9.2/-6.7

ИАПФ -8.5/-4.7

АРБ -10.3/-5.7

АК -8.8/-5.9

В среднем -9.1/-5.5

В сумме -45.6/-27.3

А при комбинации препаратов их гипотензивные эффекты лишь суммируются без какого-либо взаимного усиления (Wald DS et al, 2009)(таблица 2).

Таблица 2.

Сравнительная эффективность моно- и комбинированной антигипертензивной терапии по
данным мета-анализа 42 РКИ (10968 пациентов)

В соответствии с этими оценками АГ 3-й степени с уровнем АД 180/110 мм рт ст и выше автоматически становится резистентной АГ, исходя из существующего определения данной

формы заболевания, так как при таком уровне АД суммарный эффект 3-х препаратов ^а-30/-15 мм рт ст. в принципе не достаточен для достижения целевых уровней АД: 180/110 - 30/15 = 150/95 мм рт ст.

Как следствие ограниченности эффекта антигипертензивной терапии резистентная АГ имеет большую распространенность - 12-30% (Calhoun DA et al, 2008) и является источником значительной части (до 40%) сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, обусловленной повышенным АД. При этом сегодня отсутствует какое-либо решение данной проблемы в виде альтернативного способа лечения, способного самостоятельно или в комбинации с фармакотерапией обеспечить достижение целевых уровней АД при резистентной АГ.

В последнее время получили интенсивное развитие методы эндоваскулярного вмешательства, представляющие, по сути, технологию использования сосудистой системы как эффективного доступа к различным анатомическим структурам, расположенным глубоко внутри человеческого тела, в том числе, к труднодоступным элементам симпатической нервной системы (СНС), играющей главную роль в регуляции АД и развитии АГ. Это, в свою очередь, обеспечивает возможность избирательного вмешательства в механизмы повышения АД, не затрагивая другие органы и системы, т.е. без побочного действия и связанных с ним ограничений.

Согласно современной физиологии механизмом долгосрочного повышения АД является увеличение наполнения эластической сердечно-сосудистой системы за счет изменения функции почек (Guyton et al, 2006). Перенастройка функции почек на поддержание большего объема циркулирующей жидкости (ОЦЖ) обеспечивает устойчивое повышение АД благодаря закону Франка-Старлинга - автоматического повышения сократительной активности сердца пропорционально увеличению его наполнения (Frank О, 1895; Patterson SW, Starling EH, 1914). Контроль функции почек осуществляется преимущественно через региональную симпатическую систему почек, которая в соответствии с данной задачей представляет собой уникальный механизм управляемой задержки жидкости, реализуемый через специальные рецепторы: альфа-1 а-адренорецепторы вызывают сужение почечных артерий и снижение почечного кровотока; альфа-1б-адренорецепторы повышают реабсорбцию Na и воды в проксимальных канальцах; бета-рецепторы клубочков повышают секрецию ренина и активируют ренин-ангиотензиновую систему, повышающую реабсорбцию Na и воды в дистальных канальцах (Корр UC, 2011).

Поскольку, изменение степени наполнения сосудистой системы, является основным механизмом долгосрочной регуляции АД, то в отсутствие других причин для нарушения функции почек, напр. патологии почек и/или эндокринной системы, устойчивое повышение АД невозможно без участия этого механизма, т.е. повышение активности симпатической системы почек - обязательный механизм в развитии эссенциальной АГ независимо от первопричины данного заболевания. Соответственно, подавление активности симпатической системы почек -это избирательное отключение ведущего механизма данного заболевания. Однако, такое избирательное воздействие на симпатическую систему почек долгое время оставалось невозможным из-за недоступности региональных симпатических структур. Развитие эндоваскулярных технологий предоставило такую возможность. Избыточная симпатическая стимуляция, ответственная за устойчивое повышение АД, проводится к почкам по симпатическим нервам, идущим вблизи почечных артерий так, что катетер, введенный в просвет почечной артерии, оказывается от них на расстоянии 0,5-1 мм, что дает возможность локально воздействовать на эти нервы с помощью различных физических или химических факторов.

Степень разработанности темы исследования

Первичная разработка данной идеи была осуществлена специалистами небольшой инновационной компании Ardian, Inc, (США) С 2005 г. по 2011 гг. данная компания разработала и испытала первую систему эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов,

состоящую из тонкого катетера 4 F (1.33 мм) с уменьшенным концевым электродом 1.33 х 1,5 мм и РЧ генератора малой мощности 8 Вт (система Symplicity) (Krum Н et al, 2009; Symplicity HTN-2 Investigators, 2010). Метод получил название симпатическая денервация почек (СДП).

Несмотря на то, что по результатам испытаний данный метод был одобрен для клинического использования, он оказался малоприменимым и недостаточно эффективным. Из-за строгих требований к анатомии почечных артерий - значительная длина (2 см и более) и диаметр (4 мм и более) - данное вмешательство не может проводиться почти у половины пациентов с резистентной AT (Rimoldi SF et al, 2014). Причина этого заключается в высокой травматичности РЧ воздействий для артериальной стенки. В месте контакта электрода со стенкой возникают трансмуральные поражения (Steigerwald К et al, 2012), т.е. сквозные повреждения каркаса артерии, что требует выполнения вмешательства в виде отдельных точек на значительном расстоянии друг от друга - 5 мм и более - для сохранения интактных участков между воздействиями, позволяющих избежать выраженных деформаций просвета артерии.

При финальном тестировании данного метода с помощью рандомизированного контролируемого исследования - Symplicity HTN-3 в 2014 г. его эффективность доказать не удалось (SYMPLICITY HTN-3 Investigators, 2014). Низкая эффективность существующего метода СДП обусловлена анатомической неспецифичностью техники вмешательства -равномерного расположения точек воздействия по длине и периметру артерии без учета фактической анатомии почечного сплетения.

Снижение офисного АД и амбулаторного АД после вмешательства оказались в соотношении 3:1 (Symplicity HTN-2 Investigators, 2010), что означает принципиально различные оценки его эффективности и не дает возможности однозначно судить о результатах лечения.

Доля случаев, когда СДП не оказывает эффекта, колеблется в значительных пределах от 12 до 41% (Davis MI et al, 2013; SYMPLICITY HTN-3 Investigators, 2014), что требует поиска надежных предикторов эффективности вмешательства и дифференцированного применения метода.

Последовавшие разработки других компаний: системы EnligHTN (Saint-Jude), Vessix (Boston Scientific) и др. практически полностью унаследовали данные проблемы.

Таким образом, ряд принципиальных проблем, не решенных при разработке СДП, не позволяет в настоящее время использовать данный метод в клинической практике. СДП остается, по сути, экспериментальным методом лечения и нуждается в дальнейшем развитии. В свою очередь, решение вышеуказанных проблем - уменьшение травматичности и анатомическая оптимизация вмешательства, разработка методов корректной оценки его гипотензивного эффекта, учитывающего выраженные различия в снижении офисного АД и амбулаторного АД, а также способов индивидуального прогнозирования результатов лечения и показаний для его дифференцированного применения в группе пациентов с резистентной АГ -позволит получить на основе этой экспериментальной методики по-настоящему эффективный способ лечения резистентной АГ для широкого применения в клинической практике.

Цель работы:

Разработать и внедрить способ эффективного лечения больных резистентной АГ с помощью малотравматичной анатомически оптимизированной симпатической денервации почек.

Задачи:

1. Разработать теоретические принципы уменьшения травматичности эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов за счет увеличения площади контакта электрода с тканью и снижения плотности тока.

2. Разработать новый метод малотравматичной эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов, позволяющий выполнять данное вмешательство в случаях множественных артерий,

раннего деления на сегментарные ветви и др. необструктивных аномалий, составляющих до половины всех больных резистентной АГ.

3. Оценить гипотензивную и органо-протективную эффективность нового метода малотравматичной эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов.

4. Сравнить эффективность и безопасность нового метода РЧ аблации почечных нервов током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов и существующей симпатической денервации почек с использованием ренальных электродов.

5. Разработать новый анатомически оптимизированный метод симпатической денервации почек.

6. Сравнить безопасность и эффективность нового метода анатомически оптимизированной симпатической денервации почек и существующей техники равномерного воздействия в общем стволе почечной артерии.

7. Исследовать динамику снижения офисного и амбулаторного АД после симпатической денервации почек, определить характер и причины различий между ними. Разработать корректную оценку эффективности вмешательства по уровню снижения офисного АД.

8. Исследовать взаимосвязи показателей активности симпатической нервной системы с развитием гипотензивного эффекта симпатической денервации почек и определить предикторы эффективности вмешательства.

9. Разработать метод индивидуального прогнозирования эффективности вмешательства и показаний для дифференцированного применения симпатической денервации почек у пациентов с резистентной АГ.

Научная новизна.

1. Разработан новый теоретический принцип уменьшения травматичности эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов за счет увеличения площади контакта электрода с артерий и снижения плотности тока.

2. Впервые разработан метод управления мощностью эндоваскулярного РЧ воздействия для компенсации потерь энергии через кровь при использовании электродов с большой площадью поверхности.

3. Разработаны принципы анатомической оптимизации симпатической денервации почек с учетом веерообразной формы почечного сплетения.

4. Впервые продемонстрирована более высокая эффективность анатомически специфичной эндоваскулярной РЧ аблации почечных нервов в дистальной части почечной артерии по сравнению с существующей техникой равномерного распределения воздействий в стволе почечной артерии.

5. Установлены новые научные факты наличия выраженного эффекта «белого халата» у больных резистентной АГ и уникального действия симпатической денервации почек в виде его полного устранения, что имеет важное значение для корректной оценки эффективности вмешательства.

6. Установлен новый научный факт специфической обратной связи между гипотензивным действием симпатической денервации почек и уровнем симпатической активности.

7. Разработана количественная модель зависимости эффективности симпатической денервации почек от исходного уровня симпатической активности, позволяющей прогнозировать эффективность вмешательства.

Практическая значимость.

8. Разработан и внедрен в клиническую практику новый метод малотравматичной эндоваскулярной симпатической денервации почек током низкой плотности с использованием эндокардиальных электродов, позволяющий преодолеть существующие значительные анатомические ограничения для данного типа вмешательства и безопасно выполнять его в случаях множественных и дополнительных артерий, а также других необструктивных аномалий почечных артерий, составляющих до половины всех случаев резистентной АГ. Данный метод допускает частичное импортозамещение -использование отечественных генераторов РЧ энергии.

9. Разработан и внедрен в клиническую практику анатомически специфичный метод дистальной симпатической денервации почек, учитывающий фактическую анатомию почечного сплетения.

10. Разработан практический метод корректной количественной оценки гипотензивной эффективности симпатической денервации почек по данным офисных измерений АД.

11. Определены предикторы гипотензивного действия симпатической денервации почек по данным спектрального анализа вариабельности сердечного ритма.

12. Разработан метод прогнозирования индивидуальной эффективности симпатической денервации почек и показания для дифференцированного применения данного способа лечения у пациентов с резистентной АГ.

Положения, выносимые на защиту

13. Эндоваскулярная РЧ аблация почечных нервов с использованием эндокардиальных электродов, обладающих большой поверхностью и создающих вследствие этого низкую плотность тока, является малотравматичным способом симпатической денервации почек, позволяющим преодолеть существующие анатомические ограничения метода и выполнять вмешательство, в том числе в случаях множественных и дополнительных артерий, а также др. необструктивных аномалиях, составляющих до половины всех больных резистентной АГ.

14. Низкая эффективность симпатической денервации почек в настоящее время обусловлена анатомической неспецифичностью вмешательства - равномерным воздействием в стволе почечной артерии, не учитывающим фактическую веерообразную форму почечного сплетения с дистальной концентрацией волокон. Перераспределение воздействия в дистальную часть почечной артерии позволяет значительно увеличить эффективность симпатической денервации почек.

15. Существенные различия в степени снижения офисного и амбулаторного АД в результате симпатической денервации почек обусловлены уникальной для данного метода, способностью полностью устранять эффект «белого халата», что может иметь дополнительные преимущества и должно учитываться при оценке эффективности вмешательства.

16. Уровень симпатической активности по данным спектрального анализа ВСР является предиктором гипотензивного эффекта симпатической денервации почек и позволяет дифференцировано применять данный метод лечения у пациентов с резистентной АГ.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием современных количественных методов исследования, соответствием дизайна исследований, поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, полностью

основаны на фактических данных, полученных в исследовании. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные положения работы доложены и обсуждены на IV Российском съезде интервенционных кардиоангиологов - Москва 2011, Отчетной научной сессии ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН (Томск 2012), V Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Барнаул 2013), Российских Национальных Конгрессах Кардиологов (Санкт-Петербург 2013, Казань 2014), Международном Конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург 2014), Конгрессе Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (Кемерово 2015), Конгрессе «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург 2015), Семинарах TRENDS (Transcatheter Renal Denervation and Neurohumoral Stimulation) (Франкфурт 2012, Дармштадт 2013), Съезде Европейского Общества по Чрезкожным вмешательствам EuroPCR (Париж 2012), Конгрессе Европейского Общества Кардиологов ESC Congress (Амстердам 2013), 22-м, 23-м, 24-м, 25-м Съезде Европейского Общества по Артериальной Гипертонии (Лондон 2012, Милан 2013, Афины 2014, Милан 2015)

Материалы и результаты исследования представлены в 51 научных изданиях, в том числе в 17-ти статьях, опубликованных в определенных ВАК РФ ведущих рецензируемых научных изданиях. Получено три патента на изобретения.

Внедрение результатов

Разработанные в рамках диссертационного исследования новые способы симпатической денервации почек внедрены в качестве новых медицинских технологий «РЕНАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ КАТЕТЕРОВ» в 2013 г. и «ДИСТАЛЬНАЯ РЕНАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ» в 2014 г. в федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» г. Томск

Личное участие

Личное участие автора заключалось в планировании, организации и координации исследований, анализе литературы по теме диссертации и формулировании исследовательских гипотез, выборе соответствующего дизайна и разработке протокола исследований, отборе пациентов для исследований, выполнении РЧ аблаций почечных нервов, обработке и хранении данных исследования, статистической обработке материала и его анализе, подготовке публикаций и презентации результатов исследования на ведущих российских и зарубежных кардиологических конференциях и конгрессах, внедрении в практику результатов диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Продолжающаяся эпидемия АГ и ее осложнений

Поскольку сосудистая система представляет собой единую сеть, канализирующую весь организм и проникающую во все его органы и ткани, то ее просвет представляет собой эффективный доступ ко всем структурам человеческого тела, в том числе расположенным глубоко внутри и трудно доступным для открытой хирургии. Такой эндоваскулярный доступ к различным частям человеческого тела в отличие от традиционного хирургического не сопровождается тяжелой операционной травмой и кровопотерей, нарушением нормальной анатомии органов, не требует ИВЛ, ингаляционного наркоза, заживления значительных разрезов и повреждений тканей, послеоперационной обработки ран и, таким образом, длительной реабилитации, так что лечение может проводиться амбулаторно, в значительно более короткие сроки и с меньшей стоимостью. Принципиальной основой эндоваскулярной технологии является создание малотравматичного чрезкожного пункционного доступа к просвету сосудистой системы в местах, где магистральные сосуды располагаются близко к поверхности тела. Специфическая манипуляция с использованием специальных наборов из игл, металлических проводников, катетеров с клапанами и портами для введения лекарственных растворов, а также др. дополнительного инструментария позволяет создать стабильный герметичный доступ в просвет сосудистой системы при минимальной локальной травме. Перемещение внутри сосудистой сети обеспечивается специфическими инструментами: проводниками и катетерами различных размеров и формы для разных сегментов сосудистой сети. Контроль за перемещением и манипуляциями внутри сосудов обеспечивается высокотехнологическими системами визуализации, главным образом, контрастной рентгеноскопией, динамической рентгенографией (киноангиографией) и внутрисосудистым ультразвуковым изображением, а с недавнего времени внутрисосудистой оптокогерентной томографией.

Эндоваскулярная технология как основа для создания методов селективного воздействия на механизмы АГ, не затрагивающего другие органы и системы.

Принципиальным преимуществом данной технологии является то, что она предоставляет возможность избирательного локального доступа к различным анатомическим структурам, расположенным глубоко внутри человеческого тела, в том числе, к труднодоступным элементам симпатической нервной системы (СНС), играющей главную роль в регуляции АД и развитии АГ. Это, в свою очередь, обеспечивает принципиальную возможность высоко избирательного воздействия на механизмы заболевания, не затрагивая другие органы и системы, т.е. без развития серьезных побочных эффектов, свойственных системной фармакотерапии.

С позиций современной физиологии кровообращения в качестве такой локальной симпатической структуры, играющей ключевую роль в регуляции АД и развитии АГ, которая, таким образом, может быть целью избирательного эндоваскулярного вмешательства, рассматривается региональная симпатическая система почек. 1.3 Симпатическая система почек - ведущий механизм повышения АД и развития АГ

Физиологическая роль СНС в регуляции сердечно-сосудистой деятельности - мобилизация кровообращения для обеспечения поведенческой активности.

Стимулирующее влияние СНС на кровообращение было обнаружено достаточно давно. Впервые влияние СНС на сосудистую систему заметил Francois Pourfois du Petit 1727 г., когда он описал дилатацию коньюнктивальных артерий после пересечения шейных симпатических нервов у собак. Позднее Brown-Sequard в 1852 и Waller (Professor of Physiology in Birmingham, UK) в 1854 описали те же эффекты пересечения шейных симпатических нервов, а также обратимость этих эффектов при стимуляции пересеченных концов электрическим током [12]. В это же время 1851-1852 Claude Bernard сделал чрезвычайно важное в контексте изучения механизмов АГ открытие - он обнаружил, что пересечение чревного нерва вызывает усиление диуреза и экскреции натрия почкой на стороне поражения, т.е. симпатический контроль функции поддержания водно-электролитного баланса в почках (степени наполнения сосудистой системы), что как оказалось, и является ведущим механизмом долгосрочной регуляции уровня АД и развития АГ [13].

Последующее изучение функции эфферентных симпатических рецепторов в тканях сердца и сосудов позволило определить роль симпатической системы в организме в целом и регуляции кровообращения в частности. Эта роль заключается в мобилизации органов и систем при переходе из состояния покоя в состояние психической и физической активности, обеспечивая поведенческие реакции типа "fight or flight" - «сражаться или бежать». Для сердечно-сосудистой системы она заключается в мобилизации кровообращения для обеспечения активной работы органов при переходе от покоя к активности, а для человека -обеспечивает еще и специфическую задачу поддержания кровообращения в вертикальном положении тела (фактически обеспечение особого типа вертикального кровообращения).

Активация альфаіа- адренорецепторов вызывает сокращение гладкомышечных клеток в стенках сосудов и, таким образом, сужение их просвета -вазоконстрикцию, что приводит к снижению емкости периферического сосудистого русла и ускорению кровотока (в соответствии с законом Бернулли). Активация альфа2-адренорецепторов вызывает расширение артерий в работающих органах и перераспределение системного кровотока в пользу активно работающих органов.

Активация бета-адренорецепторов в тканях сердца обеспечивает усиление работы сердца через 3 основных эффекта 1) положительное хронотропное действие - ускорение ЧСС 2) положительное инотропное действие - усиление сократимости 3) положительное дромотропное действие - ускорение проводимости (необходимо для увеличения частоты и силы сокращений сердца) Таким образом, симпатическая нервная система оказывает универсально стимулирующее действие на сердечно-сосудистую систему, обеспечивая ее эффективное напряжение во время поведенческой активности.

Офисное измерение АД и ЧСС

Измерение АД выполнялось лечащим врачом с помощью ртутного манометра компании Riester (Германия) в положении больного сидя в удобной позе за столом после 10 мин отдыха, при этом рука, на которой производилось измерение, располагалась на столе так чтобы центр накладываемой на плечо манжеты находился на уровне середины грудины - при необходимости использовалась подставка под руку. Пациенту заранее давались рекомендации исключить физические нагрузки употребление кофе и крепкого чая в течение 1 часа перед исследованием; не курить в течение 30 минут до измерения АД; отменялся прием симпатомиметиков, включая назальные и глазные капли. Размер манжеты выбирался по следующим правилам: резиновая раздуваемая часть манжеты должна охватывать не менее 80% окружности плеча; для взрослых лиц в большинстве случаев использовалась манжета длиной 30-35 см (средний размер).

Для оценки уровня АД на каждой руке выполнялось по 3 измерения с интервалом 1-2 мин, за конечное (регистрируемое) значение принималось среднее значение из 3-х измерений. После каждого измерения АД подсчитывалась частота сердечных сокращений по пульсу на лучевой артерии. За конечное (регистрируемое) значение ЧСС также принималось среднее значение из 3-х измерений.

Использовалась следующая техника измерения АД: воздух быстро накачивался в манжету до уровня давления на 20 мм рт ст превышающего САД (по исчезновению пульса); затем давление в манжете снижалось со скоростью примерно 2 мм рт ст в секунду. Уровень давления, при котором появлялся 1-й тон, (1 фаза тонов Короткова) принимался за значение САД; уровень давления, при котором происходило исчезновение тонов (5 фаза тонов Короткова) принимался за значение ДАД. При невозможности определить 5 фазу, определялась 4 фаза тонов Короткова, которая характеризуется значительным ослаблением тонов; АД измерялось с точностью до 2 мм рт ст.

Для проведения суточного мониторирования АД использовалась система АВРМ-04 производства компании Medtiech, Венгрия. Подготовка к проведению исследования. Подготовка и фиксация системы Использовались 4 одноразовых элемента питания по 1,5 V или 4 аккумулятора по 1,2 V стандарта АА. Заряд аккумуляторов производилась с помощью соответствующего зарядного устройства в течение 8-24 часов в зависимости от типа зарядного устройства (силы тока заряда).

Для предупреждения проблемы «эффекта памяти», возникающего вследствие укрупнения кристаллов никель-содержащего активного материала выполнялись следующие действия: 1) Несколько циклов полной разрядки и зарядки никель-содержащих аккумуляторов. Использовались зарядные устройства, имеющие функцию предварительного разряда «no memory effect» на упаковке. 2) Зарядка аккумуляторов не более суток или, в качестве альтернативы использование зарядных устройств с маркировкой «smart». 3) не допускалась подзарядка аккумуляторов перед использованием в простых зарядных устройствах, не имеющих функции «smart».

Манжета подбиралась в соответствии с окружностью плеча так, чтобы резиновая груша была не менее 80% этой окружности. Фиксация манжеты на плече с помощью специального зажима для одежды обеспечивала возможность точного автоматического измерения артериального давления на всем протяжении исследования. Монитор помещался в чехол и фиксировался на теле пациента таким образом, чтобы возможность его смещения была максимально ограничена, а соединительный шланг отходил кверху, огибал шею пациента и спускался по противоположной стороне.

Контроль точности автоматических измерений.

После установки системы мониторирования на пациенте, ее работа проверялась с помощью нескольких ручных запусков автоматической процедуры измерения и сравнения результатов автоматического измерения артериального давления с контрольными измерениями на той же руке. Сначала запускалось измерение монитором, а затем, не меняя положения тела и руки, выполнялось ручное измерение. Проверка точности измерений имеет важнейшее значение для обеспечения точности и значимости результатов мониторирования, поскольку в 15% случаев может возникать значительная систематическая ошибка измерений на 10 и более мм рт ст, и результаты мониторирования могут быть полностью неадекватны. При отключенной индикации результатов тестирование может быть выполнено следующим образом. В ходе измерения дисплей показывает последовательно нарастающие значения давления в пневматической системе вследствие работы компрессора, а затем последовательно снижающиеся значения в фазу декомпрессии. После окончания измерения дисплей показывает цифры артериального давления и пульса или код ошибки в случае нарушения в ходе процедуры измерения артериального давления. Необходимо установить мембрану фонендоскопа в локтевую ямку и во время фазы декомпрессии отметить значения на дисплее в моменты появления и исчезновения тонов. Точность такого измерения ниже, поскольку интервал между соседними значениями давления в манжете, появляющимися на дисплее большой 5-8 мм, однако для выявления грубой ошибки в 10-15 мм рт ст этого достаточно. После окончания мониторирования тестовые измерения повторялись. Контроль выполнения заданной программы.

При отсутствии сбоев и ошибок в работе монитора, а также приемлемой точности измерений, проводился контроль соответствия работы прибора заданному протоколу - то есть, проверка включения автоматической процедуры измерений через заданный интервал.

Электрофизиологические причины существующих анатомических ограничений симпатической денервации почек

Теоретическое моделирование электрофизических процессов при симпатической денервации почек позволяет понять причины данных анатомических ограничений и найти эффективные способы их преодоления.

Физический принцип РЧ аблации (деструкции) - это термическое воздействие переменного тока на биологические ткани. При прохождении электрического тока через проводящую среду, обладающую сопротивлением, электрическая энергия преобразуется в тепловую. Выделение энергии происходит пропорционально величине сопротивления. Чем больше сопротивление - тем больше выделяется тепла. Биологические ткани (за исключением жидких ионных сред, напр. крови) имеют высокое сопротивление, что приводит к их интенсивному нагреву при прохождении тока. Это явление имеет название резистивного нагрева от английского термина resistance (сопротивление). Повышение температуры ткани более 50 С приводит к денатурации белков, повреждению клеточных структур и нарушению специфических функций ткани, например проведения нервных импульсов. При более высокой температуре может происходить коагуляция тканей, повреждение и деформация соединительнотканного каркаса ткани.

Интенсивность резистивного нагрева тканей быстро падает при увеличении расстояния от электрода. Выделение тепла обратно пропорционально 4-й степени расстояния от электрода. Н - р І2/(16 тг2 г4), (5) где р - удельное сопротивление ткани, I - общий ток, г- расстояние от центра электрода.

В этом уравнении р /(16 7Г2 г4) - сопротивление ткани. Из этого определения становится очевидным, что практически все сопротивление ткани внешнему току сосредоточено в поверхностном слое. Это имеет важное последствие -резистивный нагрев ткани происходит преимущественно в поверхностном слое -степень выделения тепла падает пропорционально четвертой степени расстояния от источника энергии.

Однако целью воздействия является нагрев глубоких слоев тканей за пределами интимо-медиального слоя - окружающей жировой ткани (адвентиции), где проходят симпатические нервы.

Нагрев глубоких слоев происходит, главным образом, за счет пассивной передачи тепла от нагретого поверхностного слоя. Уравнение передачи тепла в условиях равновесия имеет следующий вид Р = k A (Tn - Tr)/d, (6) Где Р - мощность передачи энергии в ватах, которая в данном случае приблизительно равна подаваемой мощности электрического тока (за минусом неизбежных потерь), к - коэффициент теплопроводности тканей, А - площадь поверхности, d - глубина, в нашем случае 1-2 мм, Тп - температура поверхностного слоя и Тг - температура глубокого слоя, в нашем случае - 50С, необходимые для деструкции нервных волокон. Преобразуя это уравнение относительно Тп, получаем Тп= (P d)/(k A)+Tr (7) Теперь можно рассчитать уровень температуры поверхностного слоя, необходимый для нагрева ткани на глубине 1-2 мм до 50 С. При площади поверхности сферической части ренального электрода в 2,8 кв. мм для нагрева ткани до 50 С на глубине 2 мм, поверхностный слой должен быть нагрет не менее, чем Тп = (8 2)/(0,258 2,8)+50 = 72,1 (градусов Цельсия) (8)

То есть, для эффективного повреждения периартериальных симпатических нервов, проходящих на глубине 1-2 мм, температура поверхностного слоя 0-1 мм должна быть нагрета до 70-75 С. Поэтому, в отличие от эндокардиальных систем, использующих температурный порог 50 С, системы ренальной денервации запрограммированы на использование более высокого порога температуры 70-75 С, позволяющего обеспечить такой эффективный нагрев глубоких слоев в режиме контроля температуры.

Режим контроля температуры - специальный алгоритм управления мощностью подаваемой энергии, обеспечивающий безопасность как внутрисердечной РЧ аблации, так и СДП. В этом режиме температура концевого электрода непрерывно мониторируется, и в случае превышения заданного предела, напр. 50 С генератор автоматически снижает мощность, пока температура электрода не упадет ниже этого предела. Использование более высокого порога позволяет увеличить мощность воздействия на более глубокие слои. Однако, это имеет свою цену в виде избыточного нагрева поверхностного слоя, контактирующего с электродом.

При выполнении эндоваскулярной аблации в почечной артерии в область данного поверхностного слоя 0-1 мм, подвергающегося избыточному нагреву полностью попадает не только интима, но и медиальная стенка артерии (в совокупности толщиной 0,6 мм), обеспечивающая механический каркас артерии и ее физические свойства. Интенсивный нагрев и коагуляция медиального слоя ведет разрушению коллагенового скелета стенки артерии и ее деформации в месте аблации. Как было показано в Главе 1. РЧ воздействие на стенку почечной артерии при использовании системы Symplicity вызывает значительное - 3-4 мм -коагуляционное повреждение медиальной стенки артерии с инвагинацией в ее просвет. Такая высокая травматичность воздействия является первичной причиной значительных анатомических ограничений при применении вмешательства у пациентов с резистентной АГ, поскольку требует соблюдения достаточных участков интактного каркаса стенки между воздействиями для сохранения формы и пропускной способности артерии. Выполнение воздействий на значительном расстоянии друг от друга возможно только в крупных и достаточно длинных артериях - не менее 2 см в длину и 4 мм в диаметре.

Однако физические параметры процесса РЧ воздействия, сильно зависят от размеров и геометрии электрода.

Из этого следует, что чем меньше электрод и, соответственно, площадь контакта, тем больше плотность тока, и, следовательно, интенсивность резистивного нагрева ткани.

В сравнении с родительскими системами эндокардиальной аблации (конструктивно система Symplicity - это модификация соответствующей системы внутрисердечной аблации компании Medtronic) ренальный аблационный электрод имеет значительно меньшие размеры. Такой дизайн - очевидное следствие простой логики, что если просвет артерии существенно меньше просвета предсердий и желудочков сердца (где выполняются аблации эндокардиальным электродом), то и размер ренального электрода должен быть пропорционально меньше, чтобы обеспечить легкую манипуляцию в почечной артерии.

Однако из-за малого размера электрода образуется малая площадь контакта со стенкой артерии и, соответственно, возникает большая плотность тока с пропорционально более высокой температурой резистивного нагрева ткани и степенью повреждения ткани.

В частности, у катетера Symplicity аблационный электрод имеет диаметр 4 F или 1,33 мм (традиционная единица измерения диаметра в ангиологии 1 French = 1/3 мм) и длину 1,5 мм, что значительно меньше, чем у самого малого эндокардиального катетера MarinR 5 F, имеющего диаметр 1,66 мм и длину 4 мм.

Площадь поверхности концевого электрода, представляющего собой цилиндр со сферическим концом, определяется следующей формулой S=L 2 7t (D/2) + 4 7t (D/2)2, (12) где L - длина, a D - диаметр цилиндрической части электрода (первая половина формулы - это площадь цилиндра, вторая - площадь концевой полусферы). Для электрода MarinR 5F эта формула дает площадь поверхности - 29,5 кв. мм. Для ренального электрода Symplicity - 11,8 кв. мм, т.е. почти в 2,5 раза меньше (Рисунок 5).

Корректное использование офисного АД для оценки эффективности симпатической денервации почек

Эти исследования проводились в 20-50-х годах XX века и были посвящены эффективности и безопасности хирургической денервации почек для лечения ряда урологических и нефрологических заболеваний, в первую очередь, гидронефротических болей, а также гломерулонефрита и некоторых других заболеваний. Причем эта была не просто симпатэктомия подобно той, которая примерно в это же время использовалась для лечения АГ, а селективная эксцизия участков симпатических нервов в области почечной ножки. После выведения почки в операционную рану жировая ткань аккуратно удалялась с почечной ножки в направлении от аорты к воротам почки, симпатические нервы маркировались с помощью 10% раствора фенола, под действием которого они белеют и становятся более видимыми, затем проксимально нервы выделялись на диссекторе или крючке и пересекались. Пересеченные концы захватывались щипцами и аккуратно отслаивались от артерии в направлении ворот почки, где затем пересекались дистально и удалялись.

В 1950 г. на собрании Королевского Колледжа Хирургов Англии J. В. Oldham, V.R.D., F.R.C.S. представил анализ более, чем 100 случаев селективной симпатической денервации почек. В своем анализе он описывает анатомию почечных нервов следующим образом:

«The plexus arises by numerous small roots coming from the semilunar, superior mesenteric, and aortico-renal ganglia, direct from the lesser splanchnic and from the least splanchnic nerve, if it is present, and occasionally direct from the greater splanchnic.... The various roots from which the plexus arises are collected together in three bundles - superior, inferior, and posterior. The superior renal nerves - the largest bundle - consist of eight to ten nerves arising mainly from the superior mesenteric ganglion. They are at first about one centimeter above the renal artery, towards which they run obliquely downwards and outwards joining it usually over its outer third on the right side and over its middle on the left side and running along its upper surface. The inferior renal nerves, four to six in number, arise mainly from the aortico-renal ganglion and run along the inferior surface of the artery. The posterior nerves arise mainly from branches coming from the lesser or least splanchnic nerves; they are present only over the outer twohirds of the artery and generally communicate with the first lumbar sympathetic ganglion.

It should be noted that the renal nerves do not form a network around the artery, but run parallel to it.... Over the outer part of the artery, as it divides, the nerves criss-cross in front and behind it to form a network around its branches. ... every artery, normal or abnormal, has its own plexus».

«Сплетение образуется из множества небольших ветвей берущих начало от полулунного, верхне-брыжеечного и аортико-ренального узлов, напрямую от малого и наименьшего чревного нервов (если последний существует) и реже от большого чревного нерва. Эти различные ветви собираются в три пучка - верхний, нижний и задний. Верхний пучок ренальных нервов -наибольший - состоит из 8-10 нервов, берущих начало, главным образом, от верхне-брыжеечного узла. Вначале эти нервы располагаются на 1 см выше почечной артерии, по отношению к которой они идут косо вниз и латерально, присоединяясь к артерии в области дистальной трети справа и средней трети слева, и затем идут по ее верхней стенке. Нижний пучок содержит от 4 до 6 нервов, начинающихся в основном от аортико-ренального узла и идущих вдоль нижней стенки артерии. Задний пучок формируется из нервов, идущих от малого и наименьшего чревного нервов, они присутствуют только в области средней и дистальной трети длины артерии и часто отдают ветви к первому брюшному ганглию симпатического ствола.

Следует отметить, что почечные нервы не образуют сети вокруг артерии, а идут параллельно ей. В дистальной части артерии, где она разделяется на (сегментарные) ветви, нервы пересекаются спереди и сзади, формирую сеть вокруг ветвей... каждая артерия нормальная или аномальная имеет свое собственное сплетение» (перевод автора).

Таким образом, данные хирургических наблюдений опровергают представление о симпатических нервах как равномерной коаксиальной сети волокон, плотно облегающей почечную артерию от начала и до конца, и указывают на неравномерное распределение нервов вдоль артерии с наименьшей концентрацией в проксимальной части и максимальной - в дистальной части артерии.

Новые анатомические подтверждения веерообразной формы почечного сплетения, сходящегося в дистальной части почечной артерии. В 2011 г на фоне уже широкого использования СДП в клинической практике были опубликованы результаты первого специального количественного анатомического исследования почечных нервов Atherton с соавт. В рамках этого небольшого исследования было изучено 9 препаратов почечных артерий с окружающими тканями от 5 умерших человек [76]. Авторы утверждают в своей статье, что такое исследование проведено впервые, свидетельствуя тем самым, что в период разработки метода симпатической денервации почек такие данные отсутствовали. В разделе «обсуждение» данной статьи указывается, что дизайн данного анатомического исследования и характер измерений был специально разработан для того, чтобы обосновать анатомическую адекватность метода Symplicity, т.е. доказать, что все или эффективное большинство почечных нервов находится в пределах РЧ воздействия, равномерно распределенного в стволе почечной артерии. Поэтому в рамках данного исследования не проводилось подробного исследования того, как и из каких источников формируется почечное нервное сплетение, что могло бы дать представление о проксимальном ходе почечных нервов. В соответствии с заявленной целью были сделаны серии поперечных срезов для определения расстояния между нервами и просветом артерии.