Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления о причинах и профилактике фибрилляции предсердий после операций аортокоронарного шунтирования 12
1.2. Системные лекарственные препараты в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий 17
1.3. Осложнения, связанные с системным введением амиодарона 21
1.4. Основные направления применения локальной доставки амиодарона на сердце 23
1.5. Области применения гидрогеля 39
Глава II. Материалы и методы исследования 42
А. Материалы и методы экспериментальных исследования 42
2.1 Изготовление гидрогеля амиодарона. 42
2.2. Характеристика лабораторных животных 44
2.3. Анестезиологическое пособие 45
2.4. Хирургическая техника 46
2.5. Лабораторные и инструментальные методы исследования 49
2.6. Морфологические методы 50
2.7. Статистический анализ 52
Б. Материалы и методы клинического исследования 53
Глава III Результаты экспериментальных исследований 59
3.1. Исходные инструментально-лабораторные данные животных 59
3.2 .Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №1 66
3.3. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №2 68
3.4. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №3 71
3.5. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №4 73
3.6. Результаты применения гидрогеля амиодарона в группе №5 75
3.7. Результаты гистологического исследования 78
3.8. Сравнительный анализ групп 80
Глава IV Результаты клинических исследований 86
Глава V Обсуждение результатов собственных исследований 82
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Современные представления о причинах и профилактике фибрилляции предсердий после операций аортокоронарного шунтирования
- Области применения гидрогеля
- Исходные инструментально-лабораторные данные животных
- Обсуждение результатов собственных исследований
Современные представления о причинах и профилактике фибрилляции предсердий после операций аортокоронарного шунтирования
Послеоперационная ФП - это наиболее частое осложнение после вмешательств на открытом сердце. По данным разных авторов послеоперационная ФП зарегистрирована у 30-65% кардиохирургических пациентов. Частота возникновения зависит от исходного состояния пациента, типа хирургического вмешательства, тщательности мониторинга [16,111]. По данным мета-анализа с включением 24 клинических исследований, частота встречаемости этого осложнения составляет 30%. Развитие предсердных аритмий ассоциируется с повышенным риском смертности, удлинением сроков госпитализации, увеличением случаев повторных госпитализаций в отделение интенсивной терапии и повышением стоимости лечения [5,6,7,30].
Наиболее значимыми факторами риска развития послеоперационной ФП являются: пожилой возраст, клапанные пороки сердца, ревматизм, хронические обструктивные заболевания легких, а ртериальная гипертензия, пароксизмы ФП в анамнезе, застойная сердечная недостаточность и длительная искусственная вентиляция ( 24 часов) [69,71].
К факторам, способствующим развитию послеоперационной ФП, относятся: травма сердца, ишемия, гипоксия, ацидоз, нарушение вегетативной регуляции, повышенная продукция катехоламинов, нарушение водно-электролитного баланса и перикардит [74,112,113]. С недавних пор стала более очевидной роль воспалительного процесса в патогенезе послеоперационной ФП. Развитие с индрома системного воспалительного ответа после кардиохирургических операций, особенно после АКШ, имеет высокую частоту. Развитие воспалительной реакции характеризуется повышением уровней молекул адгезии и различных цитокинов в результате активации системы комплемента. Роль Маркеров Воспаления
В последние годы все чаще сообщается о повышении уровня лейкоцитов, интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С -реактивного белка (СРБ) в послеоперационном периоде. Тем не менее, з начение элевации данных показателей остается спорным моментом. Нарастание вышеуказанных параметров обычно наблюдается в течение первых 24-72 часов после кардиохирургического вмешательства. Воспалительный ответ , в свою очередь, развивается вследствие активации системы комплемента, что приводит к выбросу таких противовоспалительных медиаторов, как фактор некроза опухолей (ФНО)-а, интерферону, СРБ и ИЛ-6, -8 и -10 [50]. Двумя основными провоспалительными цитокинами у пациентов с послеоперационной ФП, возрастание которых было доказано, являются СРБ и ИЛ-6, хотя их роль по-прежнему остается предметом для дискуссий. [52]
СРБ является первичным острофазовым белком, который продуцируется макрофагами в ответ на воспаление для активации системы комплемента [38]. Он преимущественно синтезируется гепатоцитами в ответ на выброс цитокинов (в основном ИЛ-6). В течение острой фазы воспаления, концентрация СРБ в плазме может значительно возрасти [70]. Так как его сывороточный клиренс одинаков у здоровых людей и у пациентов с воспалительными реакциями, единственной значимой причиной повышения плазменной концентрации СРБ является скорость его синтеза. Поэтому определение уровня СРБ является необходимым объективным анализом, как для острых, так и для хронических воспалительных заболеваний [84]. СРБ -это широко использующийся маркер воспаления в ревматологии (артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, ревматическая полимиалгия), гастроэнтерологии (болезнь Крона, панкреатит), инфекционных заболеваниях (сепсис) и кардиологии (острый ин фаркт миокарда, перикардит) [31, 32, 46,72,81]. В то же время, у пациентов с фульминантным течением заболеваний печени, повышение СРБ не всегда связано с наличием воспаления [88]. В этом случае его использование у таких пациентов в качестве маркера восп аления нежелательно, однако СРБ по-прежнему остается прогностически значимым индикатором воспаления у пациентов с циррозом [22].
В качестве предвестников развития послеоперационной ФП рассмотрены другие сывороточные воспалительные биомаркеры, включая ИЛ-6,-8,-10 и -12. Наиболее изученным является ИЛ-6, полифункциональный цитокин, продуцируемый в месте воспаления. Выброс ИЛ-6 осуществляется в ответ на действие ИЛ-1b, ФНО-a и эндотоксинов, а его действие протекает во взаимодействии с другими цитокинами [76]. Биологическое действие ИЛ-6 заключается в стимуляции синтеза иммуноглобулинов В -клетками, роста В- и Т-клеток, дифференциации Т-клеток и макрофагов, а также в инициации синтеза острофазовых белков , таких как СРБ. Степень повышения уровней острофазовых белков отражает интенсивность воспаления. Кроме того, стимуляция Т - и В-клеток приводит к развитию и распространению хронического воспаления [34].
У кардиохирургических пациентов послеоперационное повышение уровня СРБ может отражать развитие системного воспалительного процесса с источником в перикардиальном пространстве. В поэтапном многофакторном анализе развития послеоперационной ФП у 315 пациентов, периоперационно оценены возможные факторы риска, при этом у 66 (21%) из них развилась послеоперационная ФП. Высокие значения СРБ перед пароксизмом аритмии (отношения шансов [OШ] 1.06, 95% доверительный интервал [CI] 1.01—1.11, p=0.018) - независимый пре диктор послеоперационной ФП [27]. В исследовании Cardiovascular Health при оценке данных 5806 пациентов выявлено, что не только повышение уровня СРБ, но и наличие в анамнезе хотя бы одного пароксизма ФП также является предиктором развития послеоперационной аритмии в будущем [15]. Из 5491 включенного пациента, без наличия ФП в анамнезе, у 897 (16%) в последующем развилось данное нарушение ритма. Более вероятным было развитие ФП у пациентов с повышенным значением СРБ, чем у пациентов с его нормальными значениями. Авторы показали, что высокий базовый уровень СРБ (среднее± SD 3.65 ± 6.31 мг/л) и его продолжающееся повышение с течением времени являются надежными предикторами развития ФП.
В одном из исследований сообщалось о значительном повышении концентрации ИЛ-6 после операций с искусственным кровообращением, с первым пиком элевации течение 6 часов. Второй пик возникает одновременно с повышением значений СРБ, на вторые или третьи послеоперационные сутки [98]. Очевидно, что повышение данных провоспалительных цитокинов значимо коррелирует с пиком инцидентности послеоперационной ФП у кардиохирургических пациентов. В исследовании, включившем в себя 49 пациентов после аортокоронарного шунтирования, у 14 (29%) развилась послеоперационная ФП. У сех из них отмечено значительное повышение концентраций ИЛ-6 и СРБ, чо также было ассоциировано более длительным нахождением на ИВЛ. В другом исследовании изучали биомаркеры после кардиохирургических операций. По данным анализа 253 пациентов, у 67 из них (26%) отмечалась послеоперационная ФП [82]. Значения ИЛ-6 оказались существенно выше после операций с искусственным кровообращением, у пациентов с развившейся послеоперационной ФП, чем группы пациентов без нарушений ритма (среднее ± SD 380.6 ± 151.1 пг/мл против 174.8 ± 16.9 пг/мл, p=0.014).
Тем не менее, не во всех исследованиях продемонстрирована корреля ция между повышением плазменных концентраций СРБ ИЛ-6 возникновением послеоперационной ФП. Например, в исследовании [26], изучавшем уровни различных селектинов и цитокинов среди трех разных групп пациентов: пациенты без ФП как до, так и после операции, пациенты с исходным синусовым ритмом, у которых развилась послеоперационная ФП, и пациенты с ФП в пред- и п ослеоперационном периодах. Во всех трех группах послеоперационные уровни как ИЛ-6, так и СРБ оказались значительно выше по сравнению с дооперационными показателями, а повышение концентрации цитокинов не было связано с наличием ФП. В результате чего авторы пришли к заключению, что данные провоспалительные маркеры не являются надежными индикаторами развития послеоперационной ФП.
В одном из ретроспективных анализов с участием 2214 пациентов мужского пола изучалась роль метаболического синдрома у пациентов с вновь развившейся послеоперационной ФП [35]. При этом выявлено, что ни повышение СРБ ( 1.5 мг/л), ни ИЛ-6 ( 2.2 пг/мл) не являлись значимыми независимыми факторами риска послеоперационной ФП. Тем не менее, пациенты с увеличением окружности талии ( 102 см) и повышением уровня СРБ имели значимо более высокий риск развития послеоперационной ФП. Такие же результаты получены и в группе с увеличением окружности талии и нарастанием концентрации ИЛ-6. Известно, что абдоминальное ожирение является независимым фактором риска возникновения послеоперационной ФП. В другом исследовании, авторы оценили элевацию уровней СРБ и ИЛ-6 в периферической крови и в перикардиальной полости у 100 пациентов после аортокоронарного шунтирования [55]. Авторами не обнаружено значимых различий в развитии послеоперационной ФП среди пациентов с высокими значениями СРБ и ИЛ-6 в периферической крови. Вместе с тем, у больных с послеоперационной ФП, определялись более высокие концентрации ИЛ-6 и СРБ в полости перикарда, в сравнении с пациентами с синусовым ритмом. Это указывает на более высокое прогностическое значение интракар-диальных воспалительных маркеров.
Области применения гидрогеля
Исследования, проведенные ООО «Колетекс», помогли разработать особую технологию п олучения текстильных материалов – салфеток «Колетекс» – с нанесенной на их поверхность полимерной композицией с лекарственным препаратом, а также гелей «Колегель», состоящих из полимера-загустителя (в основном альгината натрия) с введенными в него лекарственными препаратами. Полимер выступает в качестве загустителя лечебной композиции и за счет своих свойств (антиоксидантные, гемостатические и т.д.) как пролекарства [12].
«Колегель» представляет собой гидрогелевый материал на основе биополимера альгината натрия с лекарственным препаратом (вязкость полимерной композиции 4500 сП при скорости 20 об /мин.; показатель консистенции 27310 сП; предел текучести -110,5 D/cml).
Из-за использования в нём в качестве загустителя альгината натрия, получаемого из морских водорослей [1] и являющегося хорошим источником роста и размножения бактерий, он подлежит обязательной радиационной стерилизации - в дозе не более 6 КГр [8], а изготовленная из него продукция – микробиологическому контролю.
Колегель широко применяется в лечении инфекционных и онкологических заболеваний, а также в качестве системы местной доставки лекарственного препарата.
На основе тех же природных полимеров с содержащимися в них лечебными веществами, с озданы два вида гелевых депо-материалов «Колегель»:
- Гидрогель определенной концентрации и вязкости, содержащий различные лекарственные препараты. Он используются для введения во внутренние полости организма с помощью клизмы, шприца и пр . лекарственных препаратов с последующим их высвобождением.
- Высокоструктурированные гидрогелевые диски (таблетки), обладающие заданной тиксотропностью с содержанием лекарственных веществ. Такая форма необходима при необходимости минимизировать травматические ощущения с одновременной существенной пролонгацией терапевтического эффекта (например, при поражении ожогами полости рта, поражений вагины).
В перечисленных депо-материалах при их использовании происходит высвобождение и транспорт лекарств в пораженный орган или ткани с необходимой концентрацией вещества. Это позволяет достичь высокий лечебный эффект депо-материалов «Колетекс» и «Колегель», что подтверждено результатами исследований в различных ведущих медицинских учреждениях РФ [11].
Применение материалов «Колегель» экономически выгодно, т.к. сокращает время пребывания пациентов (в частности, онкологических, получающих курс лучевой терапии) в стационаре, снижает время перехода на амбулаторное лечение и уменьшает расход различных вспомогательных препаратов.
Важно то, что «Колегель» способствует улучшению качества жизни пациентов, напр., у онкобольных – за счет сокращения использования онкологических препаратов с повышенной токсичностью, помогает добиться максимальной защиты здоровых тканей [10]. Препарат помогает повысить эффективность лечения онкобольных за счет подведения к опухоли веществ, способных усилить воздействие облучения. Гидрогелевые материалы «Колегель» с цитостатиком 5-фторурацил, радиосенсибилизатором, метронидазолом помогают доставить данные вещества непосредственно в полость в очаг поражения, а для защиты здоровых тканей при лучевой терапии применяются материалы с деринатом, диоксидином, лидокаином, димексидом и т.д. [9].
Достоверно доказано, что при использовании гелей «Колегель» концентрация лекарственных препаратов в опухолевых тканях соответствует получаемой при системном инъекционном и пероральном введении, при этом за счет точной направленности препарата токсикация организма значительно снижается. Поэтому сегодня наиболее важным направлением в использовании материалов «Колетекс» и «Колегель» является онкология (радиология и химиотерапия).
Следует отметить, что м атериалы «Колетекс» и «Колегель» получают с использованием только отечественного сырья, их выпускают в стерильных тубах, ламинированных саше-пакетах и в шприцах применения, помимо онкологии, в гинекологии, проктологии, урологии при заболеваниях мочевого пузыря и простаты [13].
Мы рассмотрели возможность применения гидрогеля «Колегель» в кардиохирургии в виде локального эпикардиального применения с амиодароном.
В данной работе одной из задач является разработка и апробация методики локального эпикардиального применения амиодарона в виде гидрогелевого материала «Колегель» в разных дозировках по сравнению с контрольной группой у беспородных кроликов.
Несмотря на преимущества и недостатки каждого из методов, в настоящее время не разработан оптимальный метод местной доставки препаратов на сердце. Данные методики требуют более тщательного и масштабного исследования, для адекватной оценки оптимальной доставки препаратов на сердце.
Исходные инструментально-лабораторные данные животных
В данной главе будут представлены результаты проведенной работы. Оценка результатов исследования проводилась с помощью электрокардиографии, лабораторных и гистологических методов.
В таблице 4 представлены исходные инструментально-лабораторные показатели всех 46 наблюдаемых животных. Исходно, средняя ЧСС составила 153,1±16,4 уд/мин. После проведения атропиновой пробы средняя ЧСС значимо увеличилась по всей выборке до 168±16,1 уд/мин. Показатели АСТ и АЛТ составили 33(30;38) и 32(29;37) Е/л, соответственно. Длительность интервалов PQ, QRS, Qt составили 70(60;80) мс, 60(50;60) мс и 140(130;150) мс соответственно. Данные показатели находились в пределах нормальных значений.
Длительность оперативного вмешательства составила 43±2,5 мин, а длительность ИВЛ - 34,9±2,7 мин. Стоит отметить, что время аппликации гидрогеля амиодарона занимало 2-3 минуты, и значимо не удлиняла операцию. Технических сложностей во время аппликации не отмечено.
При групповом сравнении также важно подчеркнуть, что группы были исходно сопоставимы всем изучаемым инструментальным лабораторным параметрам, а также по длительности операции и ИВЛ (таблица 5).
В предоперационном периоде во всех группах проводился мониторинг длительности интервалов ЭКГ. На рисунке № 9 представлено распределение длительности интервалов PQ, QRS, QT (мс) по группам. Минимальное значение длительности интервала PQ отмечено в группе №2 (70±9 мс), максимальное значение наблюдали в группе № 5 (11 ±9 мс). Однако данные отличия не имели статистической значимости (р-0,801).
Значение медианы длительности интервалов QRS во 2 и 3 группе составило 50(50;75) мс и 50(50;70) мс соответственно. Самые широкие желудочковые комплексы отмечены в 5 группе (62±9мс). При сравнении длительности интервалов QT до операции по группам статистически значимых отличий не выявлено. Данный параметр играл важную роль в оценке влияния препарата на желудочки.
При анализе исходных данных отмечено, что средние значения АСТ до операции во второй и четвертой группах оказались одинаковыми и составили 36±6 Ед/л. В остальных исследуемых группах величина АСТ оказалась ниже, однако, как отмечено выше, статистической значимости в этих расхождениях не наблюдалось.
При анализе дооперационных показателей АСТ, их средняя величина оказалась одинакова в группах 2, 3, 4 и составила 34 ±7,1,6 (Ед/л) соответственно.
Исходный уровень лейкоцитов до операции был сопоставим во всех группах. Максимальное значение уровня лейкоцитов представлено в 5 группе, при этом медиана значений составила 6,4 (5,4;6,7). При групповом сравнении р составила 0.518.
На рисунке № 12 представлено распределение длительностей искусственной вентиляции легких и операции. Как видно из рисунка, максимальная длительность ИВЛ наблюдалась в 3 группе, составив 40 минут, при средней длительности ИВЛ 34,9 ±2,7 минут во всей выборке и 35±3,9 минут в группе. Минимальное значение длительности ИВЛ отмечено во второй группе (32 минуты) при среднем значении 33±2 минуты. При групповом сравнении данные отличия не носили статистической значимости (р-0,085).
Динамика средней ЧСС по группам представлена в таблице 13. Исходная средняя ЧСС по группам также статистически значимо не отличалась (р=0,443). В первой группе исходная ЧСС составила 145±8 ударов в минуту, а после проведения атропиновой пробы этот показатель увеличился до 157,6±6,2 уд/мин. (р-0,01).
Во второй группе величина ЧСС до операции в среднем составила 158±16 уд/минуту, а после проведения атропиновой пробы - 170±13 уд/мин. В остальных исследуемых группах также наблюдалось статистически значимое увеличение средней ЧСС после проведения атропиновой пробы.
При анализе данных, статистически значимых отличий между группами в отношении средней ЧСС после проведения атропиновой пробы не выявлено (р=0,285). После вмешательства во всех группах наблюдались статистически значимые отличия показателя ЧСС. Эти изменения мы рассмотрим в каждой группе отдельно.
Обсуждение результатов собственных исследований
Послеоперационная ФП - это наиболее частое осложнение после вмешательств на открытом сердце. По данным разных авторов, послеоперационная ФП зарегистрирована у 30-65% кардиохирургических пациентов. Частота возникновения зависит от исходного состояния пациента, типа хирургического вмешательства, тщательности мониторинга [16,111].
С учетом недостаточной эффективности использования пероральных и парентеральных форм лекарственных препаратов (низкая биодоступность, высокая частота побочных эффектов), в настоящее время, все большую распространенность получает методика их местного применения (система локальной доставки), в частности, локальная доставка амиодарона [18,41].
Методики локального применения широко используются в онкологии, дерматологии, травматологии. В современной кардиохирургии, подобное применение лекарственных препаратов больше носит экспериментальный характер.
Безусловно, в настоящее время, вопрос профилактики послеоперационной фибрилляции предсердий остается нерешенным. Применение препаратов системного действия не обладает высокой эффективностью, что продемонстрировано в большом числе проведенных исследований, имеет ряд недостатков, которые, как правило, утяжеляют состояние пациентов с развитием фибрилляции предсердий в послеоперационном периоде.
Применение интраперикардиальной инфузии препарата сопряжено с техническим сложностями и большим количеством осложнений, что требует тщательной подготовки кардиохирурга к выполнению методики и дополнительного контроля после проведения.
Методика применения дисков с антиаритмическим препаратом ограничена временем экспозиции препарата. Так, уменьшение продолжительности экспозиции приводит к снижению длительности антиаритмического действия.
Эпикардиальная аппликация адгезивного гидрогеля с амиодароном -это малоинвазивный, хорошо переносимый, быстро выполняемый и эффективный терапевтический метод для профилактики послеоперационной ФП. Представленные результаты указывают на то, что данная методика является многообещающей в качестве профилактики послеоперационной ФП, сопряжена с низким риском желудочковых аритмий, а также системных побочных эффектов по сравнению с внутривенным и пероральным применением амиодарона.
Группой авторов под руководством Wang W., в первые транслирована экспериментальная работа по биатриальному эпикардиальному применению лекарственного гидрогеля, котор ая демонстрирует более локализованную (таргетную) доставку лекарственного препарата [107]. При такой системе локальной доставки концентрация амиодарона в области миокарда обоих предсердий остается очень высокой. Авторами использовалась дозировка амиодарона из расчета 1 мг на кг массы тела . Исследователями получены убедительные результаты в отношении профилактики послеоперационной фибрилляции предсердий [89,90].
В НМИЦССХ им. А.Н. Бакулева Минздрава России проводилось экспериментальное исследование с методикой местного применения с интересным, на наш взгляд, дизайном: моделирование послеоперационного перикардита и оценка эффективности биодеградируемых пленок на основе желатина с колхицином для профилактики спаечного процесса (экспериментальное исследование). Однако методик по локальному применению антиаритмических препаратов в литературе мы не обнаружили.
Нерешенными вопросами применения препаратов с местной доставкой является длительность их действия, токсичность, сохранение терапевтического эффекта препарата, путь элиминации. Особую важность эти вопросы приобретают именно в кардиохирургической практике, в связи с тем, что любые токсические воздействия на сердце могут привести к констриктивным изменениям миокарда, инфекционно-воспалительным осложнениям, экссудативным перикардитам и т. д. [17,18]. В представленной работе, одной из задач является разработка и апробация методики локального эпикардиального применения амиодарона в виде гидрогелевого материала в разных дозировках по сравнению с контрольной группой у беспородных кроликов. Несмотря на преимущества и недостатки каждого из методов, в настоящее время, не разработан оптимальный способ местной доставки препаратов к сердцу, виду чего, анные методики требуют олее тщательного и масштабного исследования.
Технических сложностей в выполнении данной манипуляции по применению гидрогеля амиодарона в нашем исследовании не возникло. Вся процедура введения гидрогеля занимала всего несколько минут, что позволяет значимо не удлинять длительность основного этапа оперативного вмешательства. Доступ к сердцу осуществляли через боковую торакотомию слева по 4-5-му межреберью. Далее выполняли перикардиотомию размером 1-2 мм в проекции предсердий. С помощью шприца проводили аппликацию гидрогеля амиодарона в объеме 2 мл (в 4-х концентрациях) на поверхность обоих предсердий. После процедуры аппликации гидрогель не стекал на другие поверхности сердца и локализовался строго на предсердиях, что, собственно, и явилось одной из главных задач. Данный эффект достигался вязкостью и составом гидрогеля.
В группе с внутривенным применением амиодарона отмечено статистически значимое повышение уровня ферментов печени. Вероятно, данные изменения обусловлены системным эффектом препарата, который существенно уменьшается при локальном эпикардиальном применении. При внутривенном введении препарата ЧСС значимо снижается во все исследуемые периоды. На 1 сутки ЧСС составила 152±9 у уд/мин, а на 3 -151±12 у/мин. Уменьшение средней ЧСС группе с внутривенным введением амиодарона также имело статистическую значимость (р-0,001). Тем не менее, возникли нарушения проводимости сердца, а также удлинение интервала QT.
При изучении группы № 4 отмечено, что воздействие гидрогелем на сердце сопровождалось повышением уровня лейкоцитов, однако при сравнении группой внутривенным введением, данное повышение статистически не отличалось. В этой группе отмечено значимое повышение ЧСС на всех контрольных точках. Через два часа после аппликации -151(147;160) уд/мин, на первые сутки - 167±19 уд/мин и на 3 сутки ЧСС составила 162±17 уд/мин (р-0,001). Подобное увеличение ЧСС, по-видимому, обусловлено проводимой хирургической манипуляцией. С учетом данных изменений, а также патоморфологического исследования можно сделать вывод, что гидрогель не является агрессивным инфекционным агентом, несмотря на непосредственный его контакт с эпикардом.
В группе №3, концентрация амиодарона до начала эксперимента считалась токсической (6 мг), учитывая предыдущий опыт исследователей в этой области. Мы отметили ожидаемое увеличение развитий нарушений проводимости сердца (до 70%) после аппликации. При мониторировании ЧСС мы наблюдали резкое снижение значений сразу после аппликации (ЧСС-90(80;100) д/мин). Воздействие атропином не риводило увеличению ЧСС (ЧСС-95(83;105) уд/мин.). С течением времени отмечалось усиление эффекта. Снижение ЧСС на всех контрольных точках имело статистическую значимость. Кроме того, мы наблюдали значимое повышение уровней АСТ и АЛТ, обусловленное снижением артериального давления на фоне эпизодов атриовентрикулярной блокады. Данная группа играла важную роль для определения токсической концентрации амиодарона в геле при эпикардиальном ее применении.
В группе с применения гидрогеля амиодарона в дозе 3 мг, мы определили безопасную и эффективную концентрацию амиодарона. Стоит отметить, что сразу после аппликации, не наблюдалось динамики изменения ЧСС (сразу после операции ЧСС - 157±19 уд/мин). Через два часа после аппликации отмечается тенденция снижению средней ЧСС (138±12 уд/мин). Усиление эффекта гидрогеля амиодарона нами отмечено на 1 и 3 сутки после операции. Несмотря на замедление атриовентрикулярной проводимости, в данной группе не выявлены эпизоды атриовентрикулярных и внутрипредсердных блокад, а ширина желудочковых комплексов оставалась прежней.
В группе № 1 применялся гидрогель с дозировкой амиодарона 1 мг.
Средняя ЧСС увеличилась сразу после операции и после проведения атропиновой пробы составила152(145;162) д/мин, при исходных значениях 145±8 уд/мин. В дальнейшем, отмечалось умеренное снижение ЧСС с последующим ее увеличением на 1 (150±21 уд/мин) и 3 (147±18 уд/мин) сутки после аппликации. При сравнении средней ЧСС всех контрольных точек, статистически значимых отличий не получено (р-0,05). Данная группа не имела отличительных особенностей. Концентрация амиодарона оказалась недостаточно эффективной в отношении влияния на проводящую систему сердца.
Результаты исследования подтверждают высокую степень эффективности локального эпикардиального рименения гидрогеля амиодарона в снижении ЧСС. Опасение вызывала именно безопасность применения методики. В этой связи, мы акцентировали исследование на безвредности применения гидрогеля. В данной работе проводился контроль безопасности препарата с помощью ЭКГ, лабораторных, гистологических и функциональных методов исследования. По результатам работы стоит признать, что методика имеет достаточный профиль безопасности.