Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1 Этиологические факторы, факторы риска и эпидемиологические аспекты папилломатоза гортани .15
1.2 Диагностические критерии постановки диагноза .26
1.3 Обзор существующих методов лечения респираторного папилломатоза 28
1.3.1. Хирургическое лечение папилломатоза гортани .28
1.3.2. Противорецидивное лечение папилломатоза гортани 33
Глава II. Общая характеристика работы, материалы и методы исследования 47
2.1 Сведения о клиническом исследовании 47
2.1.1 Характеристика источников данных о эпидемиологии папилломатоза гортани у жителей Московской области 47
2.1. 2 Общая характеристика пациентов, критерии включения в клиническое исследование и исключения .48
2.1.2.1 Характеристика больных основной группы исследования 51
2.1.2.2 Характеристика больных группы контроля 57
2.1. 3 Дизайн и структура исследования 62
2.2 Методы обследования пациентов 63
2.2.1 Стандартное оториноларингологическое обследование .63
2.2.2 Статистический анализ и представление результатов исследования 68
2.3 Методы лечения пациентов, использованные в работе 69
2.3.1 Способ удаления папилломатозных разрастаний методом холодноплазменной хирургии
2.3.2 Способ хирургического лечения больных папилломатозом гортани с наличием рубцовой мембраны голосового отдела 72
2.3.3 Послеоперационное ведение пациентов с папилломатозом гортани 76
Глава III Результаты исследования наличия впч 6 и 11 типов в слюне и удаленной ткани у пациентов обеих групп на фоне проводимого лечения .77
3.1 Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в слюне исследованных пациентов 77
3.1.1 Данные вирусной нагрузки слюны у основной группы больных в контрольные сроки наблюдения на фоне проводимого лечения 77
3.1.2 Данные вирусной нагрузки слюны у контрольной группы больных в контрольные сроки наблюдения на фоне проводимого лечения 82
3.2 Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у каждой группы больных в контрольные сроки наблюдения 85
3.2.1 Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у основной группы больных в контрольные сроки наблюдения 86
3.2.1.1. Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у 8 пациентов основной группы больных без вирусной нагрузки в слюне 86
3.2.1.2 Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у 17 пациентов основной группы больных с вирусной нагрузкой в слюне 86
3.2.2. Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у контрольной группы больных в контрольные сроки наблюдения .87
3.2.2.1 Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у 3 пациентов контрольной группы без вирусной нагрузки в слюне 87
3.2.2.2 Результаты определения ВПЧ 6 и 11 типов в удаленной ткани у 21 пациента контрольной группы с вирусной нагрузкой в слюне .87
3.3. Результаты гистологического и цитологического исследования пациентов в каждой группе больных 88
Глава IV. Анализ результатов лечения пациентов и определение оптимальной лечебной тактики при респираторном папилломатозе взрослых на основании динамики вирусной нагрузки в слюне 90
4.1 Эпидемиологический подсчет больных респираторным папилломатозом детского и взрослого населения Московской области 90
4.2 Анализ результатов лечения больных обеих групп исследования .97
4.2.1 Переносимость препарата индуктора синтеза эндогенных интерферонов у пациентов основной группы наблюдения .97
4.2.2 Сравнение результатов активности вируса ВПЧ 6 и/или 11 типов у пациентов основной и контрольной групп 97
4.2.3 Сравнение продолжительности межрецидивного периода и кратность повторных операций в обеих группах наблюдения 99
4.2.4 Сравнительная характеристика больных обеих групп наблюдения, у которых не обнаружена ДНК ВПЧ 6 и 11 типов в слюне 112
4.3 Результаты хирургического лечения пациентов обеих групп наблюдения .113
4.4. Особенности хирургического лечения трех пациентов основной группы наблюдения с наличием рубцовой мембраны гортани 118
4.5. Алгоритм выбора лечебной тактики с использованием индуктора синтеза интерферона при папилломатозе гортани у зрослых 119
Заключение и обсуждение результатов 123
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список литературы
- Обзор существующих методов лечения респираторного папилломатоза
- Общая характеристика пациентов, критерии включения в клиническое исследование и исключения
- Данные вирусной нагрузки слюны у основной группы больных в контрольные сроки наблюдения на фоне проводимого лечения
- Сравнение результатов активности вируса ВПЧ 6 и/или 11 типов у пациентов основной и контрольной групп
Введение к работе
Актуальность исследования.
Папилломатоз гортани является одним из наиболее распространенных опухолевых
заболеваний верхних отделов дыхательных путей, морфологическим субстратом
которого являются папилломы, приводящие к хронической обструкции гортани и
охриплости, встречающихся как у детей, так и у взрослых (В.Г.Зенгер, 2000;
Ю.Л.Солдатский, В.И. Киселев, 2006; М. Boston, C.S. Derkay, 2003). Основным
этиологическим фактором ПГ является вирус папилломы человека (ВПЧ; Human papillomavirus).
Существуют данные о том, что латентной ВПЧ-инфекцией поражено около 10-60 % всего населения, о чем свидетельствуют обнаружение ДНК ВПЧ во внешне не измененной слизистой оболочке у 78,5% обследованных (N.K. А 2012). Папилломы составляют 3,5% всех доброкачественных новообразований ЛОР-органов и от 20 до 45% всех доброкачественных опухолей этой локализации. Папилломатоз гортани характеризуется рецидивирующим течением и бурным ростом, что требует многократные хирургические вмешательства (В.Г.Зенгер, 2000; A.S. Carney, 2010). С целью устранения стеноза гортани долгое время практически единственным методом хирургического лечения оставалась трахеотомия (C.S. R.P. В.В. J. L. 2004). Стоит отметить, что около 70% больных имеют часторецидивирующую форму заболевания (C.S. 2004). Поэтому проблема лечения респираторного папилломатоза одна из самых актуальных в современной оториноларингологии и до настоящего времени во многом неразрешимая. Сегодня не существует единого международного стандарта лечения папилломатоза гортани, но достоверно известно, что оно должно быть комплексным.
Цель исследования: Повысить эффективность ведения больных папилломатозом
гортани путем комбинированного лечения в сочетании холодно-плазменного
(коблационного) хирургического воздействия и применения индуктора синтеза эндогенных интерферонов и активатора системы NK-киллеров.
Задачи исследования:
1. Изучить возможности применения индуктора синтеза эндогенных интерферонов и
активатора системы NK-киллеров (препарат Аллокин-альфа) в комбинированном лечении больных папилломатозом гортани взрослого возраста.
2. Оценить особенности ведения больных папилломатозом гортани взрослого возраста при
сочетании холодно-плазменного (коблационного) хирургического воздействия и
использовании индуктора синтеза эндогенных интерферонов и активатор системы NK-
киллеров (препарат Аллокин-альфа)
3. Изучить влияние терапии препаратом Аллокин-альфа на персистенцию хронической
папилломавирусной инфекции в слюне у больных папилломатозом гортани взрослого
возраста путем контроля нагрузки ВПЧ 6 и/или 11 типов, определяемой методом ПЦР, в
контрольные сроки наблюдения.
4. Оценить влияние данного препарата на длительность периода ремиссии и изменение
частоты рецидивов у больных, получавших комбинированное лечение, сочетающее
холодно-плазменное (коблационное) хирургическое воздействие с использованием
индуктора синтеза интерферонов (Аллокин-альфа).
5. На основании результатов клинического исследования разработать алгоритм ведения
больных папилломатозом гортани взрослого возраста в комбинации хирургического
(холодно-плазменного) воздействия и использования индуктора синтеза интерферонов
(препарат Аллокин-альфа).
Научная новизна работы
Впервые показана возможность применения индуктора синтеза эндогенных интерферонов и активатора системы NK-киллеров (препарат Аллокин-альфа) в комбинированном лечении больных папилломатозом гортани взрослого возраста.
Впервые проведена оценка особенностей ведения больных папилломатозом гортани
взрослого возраста при сочетании холодно-плазменного (коблационного)
хирургического воздействия и использовании индуктора синтеза эндогенных интерферонов (препарат Аллокин-альфа).
Впервые выявлено положительное влияние индуктора синтеза интерферонов
(Аллокин-альфа) на динамику вирусной нагрузки в слюне ВПЧ 6 и/или 11 типов при папилломатозе гортани в определенные сроки наблюдения в течение 2 лет.
Впервые показано удлинение периода ремиссии (период без обострений заболевания)
и уменьшение частоты повторных хирургических вмешательств у больных
папилломатозом гортани взрослого возраста, получавших комбинированное лечение с индуктором синтеза интерферонов (Аллокин-альфа) в сравнении с контрольной группой наблюдения.
Практическая значимость работы
Показаны преимущества практического применения комбинированного лечения больных папилломатозом гортани взрослого возраста в сочетании хирургического холодно-плазменного воздействия и применения препарата индуктора синтеза интерферонов.
Разработан алгоритм ведения больных папилломатозом гортани взрослого возраста на основе хирургического лечения с использованием коблации и терапии индуктором синтеза интерферонов (препарат Аллокин-альфа).
Даны конкретные рекомендации по использованию препарата индуктора синтеза интерферонов (Аллокин-альфа) при папилломатозе гортани у пациентов взрослого возраста согласно результатам вирусной нагрузки ВПЧ 6 и/или 11 типов в слюне, частоте рецидивирования процесса и длительности межрецидивного периода.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Индуктор синтеза эндогенных интерферонов и активатор системы NK-киллеров
(препарат Аллокин-альфа) может быть эффективно использован в комбинированном
лечении больных папилломатозом гортани взрослого возраста.
-
Включение к комплексную терапию индуктора синтеза интерферонов (препарат Аллокин-альфа) приводит к уменьшению вирусной нагрузки в слюне у данной группы пациентов.
-
Сочетание хирургического холодно-плазменного воздействия и применение индуктора синтеза интерферонов (Аллокин-альфа) у больных папилломатозом гортани взрослого возраста приводит к удлинению межрецидивного периода и уменьшению количества
повторных вмешательств в сравнении с контрольной группой, где проводилось только хирургическое лечение.
Внедрение в практику результатов исследования
Предложенная методика лечения респираторного папилломатоза используется у больных, подписавших информированное согласие и включенных в клиническое исследование, с 2013 г в оториноларингологическом отделении Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского и оториноларингологических отделения (1-е и 2-е) Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Результаты исследований включены в учебную программу дисциплины по выбору для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов, курсантов кафедры болезней уха, горла и носа лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации изложены в виде научных докладов на XXVII Congress of the Union of the European Phoniatricians (Москва, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в оториноларингологии» (г. Омск, 2014); XIII Российском конгрессе оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, ноябрь 20114), конкурсе молодых ученых в рамках конференции «Междисциплинарные вопросы пульмонологии, оториноларингологии, аллергологии» (Красноярск, 2014), Московском областном обществе оториноларингологов (Москва, 2014), 62-я научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (грамота I степени), (г Санкт-Петербург, 2015 год), X Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Диплом I степени) (Москва, 2015), IV Петербургском форуме оториноларингологов России (г. Санкт-Петербург, 2015), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Медицинская весна 2015» (диплом I степени),(Москва. 2015), III междициплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2015), 3rd Congress of European ORL-HNS (Prague, Czech Republic, 2015), конференции оториноларингологов Центрального ФО (Воронеж, 2015), Московском обществе оториноларингологов
(Москва, 2016). Апробация диссертации состоялась 13 мая 2016 г. на заседании кафедры болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М Сеченова.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. В печатных работах, выполненных в соавторстве, лично проведены аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, из них 4 - в ведущих рецензируемых журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования материалов научных исследований, получен патент на изобретение [№2600661, дата регистрации 03.10.16].
Объем и структура работы
Обзор существующих методов лечения респираторного папилломатоза
Папилломатоз гортани (ПГ)- доброкачественное новообразование гортани, морфологической единицей которого является папиллома, развивающаяся из клеток плоского или переходного эпителия [7,10, 12, 19,143]. Папилломатоз известен с античных времен, еще римские врачи описывали эпителиальные разрастаниях в области ануса, напоминающих плоды фигового дерева. Упоминание о данном заболевании в литературных источниках средних веков не встречается. [121, 137,143]. Только в XVII в Marcellus Donalus ввел термин «warts in the throat»- «бородавки гортани» для обозначения гиперпластических процессов в гортани. Термин «папиллома» предложил английский врач-оториноларинголог S.Morell MacKenzie в 1871 г, впервые описав данную патологию в своем труде «Заболевания глотки, гортани и трахеи» [6].
В это же время появились попытки выявить причинные факторы заболевания. В 1853 г Вирхов выдвинул теорию «раздражения гортани», которое развивается при перенапряжении голосовых складок, крике, сухом кашеле. [7, 8]. В 1867 В.В. Лихденбаум в докторской диссертации «О новообразованиях гортани» в числе предрасполагающих моментов в возникновении папиллом главную роль отводит катарам верхних дыхательных путей. [7, 19]. И.М.Мечников одним из первых еще в 1910 предположил вирусную природу данного заболевания. [7].
В 1924-1931 годах А.И.Фельдман, Н.В.Богомильский и Н.К.Трутнев, проведя ряд исследований, предположили возможную связь образования папиллом с туберкулезным процессом. [7].
В 1941 г А.Р. Ханамиров, указывая на роль раздражения в возникновении папилломатоза, попытался объяснить механизм развития образования. Он высказал предположение, что при длительном воспалительном процессе экссудат и увеличенное количество капилляров в слизистой оболочке гортани при определенных общих и местных иммунобиологических свойствах организма приводит к метаплазии и реактивной гиперплазии покровного эпителия. У некоторых больных при продолжающемся механическом раздражении (кашель, крик, длительные голосовые нагрузки) или травме эти изменения, которые автор называет предпапилломатозными, в наиболее травмированных местах приводят к дальнейшему образованию соединительнотканных сосочков и массивного утолщения эпителия [7].
В 1933 году Shope удалось получить экспериментальную папиллому у диких и домашних кроликов перевиванием от дикого кролика бесклеточных фильтратов из свежих или консервированыых папиллом. В дальнейшем из папиллом кроликов был выделен патогенный агент. В середине 1960-х годов И.С. Шустов и Н.А. Киселев повторили опыт и провели электронную микроскопию срезов ткани. Им удалось обнаружить вирусоподобные глобулярные включения, имеющие средний диаметр 33 ммк. Данные включения начинали формироваться в ядрах эпителиальных клеток, затем распространялись по всему ядру и цитоплазме. Количество предполагаемых вирусов в клетках нарастало по мере удаления их от базального слоя, особенно много их было выявлено в кератинизированных клетках [7, 27].
Аналогичные вирусоподобные включения (по данным Balo, Korpassy, 1936г) были обнаружены в папилломах слизистых оболочек собак и крупного рогатого скота. Эти включения обнаруживаются в бесклеточном фильтрате папиллом, по своим свойствам они относятся к вирусам и обладают устойчивостью к низкой температуре и глицерину [7, 27].
Однако до открытия электронной микроскопии в 1931 году все эти версии не были подтверждены. В 1949 г Strauss M.J. и соавторы, используя электронный микроскоп, констатировали наличие фрагментов вируса папилломы человека (ВПЧ) в ядре клетки слизистой оболочки гортани. Метод электронной микроскопии позволил обнаружить ВПЧ также в папилломах с ранее не доказанной вирусной этиологией [27].
В 1948 г Л.А. Зильбуру и его сотрудникам удалось реакцией анафилаксии с десенсебилизацией обнаружить во многих опухолях человека и животных специфические антигены нуклеопротеиновой природы, не содержащихся в тканях соответствующих здоровых органов. Такой специфический антиген был выявлен, в частности, Д.М. Левиновой (1952) в папилломах мочевого пузыря человека. Авторы считали, что специфические антигенные свойства исследуемых опухолей обусловлены присутствием в них чужеродного белка вирусной природы. Результаты этих исследований дали основание предположить возможность создания искусственного иммунитета к образованию опухолей. Вскоре эти предположения были подтверждены исследованиями А.В. Вадовой и З.Л. Байдаковой (1952г), которые доказали, что при помощи антигенов, полученных из кроличьей папилломы, удается выработать иммунитет у животных к последующему заражению активным папилломатозным материалом [27].
Gissmann L. выделил соответственно в 1979 г ВПЧ-6 из папилломатозной ткани гортани и в 1981г ВПЧ- 11 из ювенильных папиллом гортани человека, которые сейчас признаны основным этиологическим фактором происхождения папиллом данной локализации[80, 81, 140, 156].
Имеющиеся к настоящему моменту данные о заболеваемости респираторным папилломатозом свидетельствуют о его относительной редкости. Так, в США регистрируют от 1500 до 2500 вновь заболевших ежегодно [117]. Уровень распространенности среди детей оценивают в 4,3 на 100000, среди взрослых – 1,8 [100, 113, 117]. Данные регистров заболеваемости Дании несколько отличны: 3,62 на 100,000 детей и 3,94 на 100,000 взрослых [122]. Достоверной тенденции к росту или снижению вышеуказанных показателей не наблюдается. В некоторых странах, включая РФ, респираторный папилломатоз не подлежит обязательному учёту, поэтому соответствующие цифры отсутствуют. Анализ статистических данных заболеваемости папилломатозом гортани в России и отдельно по регионам позволит понять распространенность и, возможно, пересмотреть стандарты лечения и профилактики данного заболевания.
Единая классификация респираторного папилломатоза (РП) по тяжести течения, локализации и распространенности процесса к настоящему моменту не разработана. Наиболее известной, хоть и не универсальной, является классификация по Derkay [77, 78]. В ней учитываются следующие признаки: выраженность голосовых и дыхательных расстройств, наличие показаний к экстренному вмешательству, а также поражение тех или иных анатомических зон. Отдельно описывается поражение гортани, трахеи и других органов (носовая полость, легкие и т.д.), причем каждая анатомическая зона разделена на подзоны. Каждый признак оценивается по балльной шкале, в т.ч. поражение отдельных анатомических зон (папиллома соответствующей локализации добавляет к сумме баллов от 1 до 3 в зависимости от выраженности опухоли). Полученные баллы складываются в общую величину, которую авторы предложили использовать в качестве стандартизованного коэффициента для прогноза течения, необходимости в хирургическом вмешательстве и адъювантной терапии. Так, сумма, превышающая 20 баллов, рассматривается в качестве абсолютного показания к вмешательству, хотя обычно необходимость в последнем возникает гораздо раньше. Ряд авторов в небольших по масштабу исследованиях оценили возможность влияния субъективных факторов на общий балл и прогностическую мощность предлагаемой шкалы. По мнению исследователей, использование данной шкалы может позволить специалистам из разных медицинских центров использовать клинические данные без повторного осмотра пациента и систематизировать имеющиеся результаты наблюдений и исследований таких больных.
Общая характеристика пациентов, критерии включения в клиническое исследование и исключения
Папилломатоз гортани не подлежит обязательному учету, поэтому с целью изучения современной эпидемиологической ситуации в отношении данной патологии нами на основе медицинской документации Московского областного научно-исследовательского клинического института имени М.Ф. Владимирского был проведен ретроспективный анализ распространенности папилломатоза гортани в общей популяции у жителей Московской области за 5 лет (2009 – 2014гг).
Абсолютное большинство пациентов из Московской области с неопластическими процессами в гортани наблюдаются в МОНИКИ. Жители Московской области, у которых по месту жительства было впервые выявлено новообразованием гортани, направлялись на консультацию к ЛОР-врачу клинико диагностического отделения МО МОНИКИ. Определённая часть больных из Московской области была по неотложным показаниям госпитализирована в ЛОР отделение МОНИКИ с явлениями нарастающего стеноза гортани на фоне новообразования, другая часть-для планового проведения биопсии и хирургического лечения. Все это определило выбор медицинского учреждения, архивные данные которого использовались для эпидемиологического исследования.
На первом этапе нами были проанализированы и отобраны на основе историй болезни данные всех пациентов с верифицированным папилломатозом гортани, находивщихся в ЛОР-отделении МОНИКИ с 2008 по 2013 гг. Всего было выявлено 175 таких больных. Вторым этапом проведен анализ жалоб, анамнеза, характера течения патологического процесса и лечения пациентов с папилломатозом гортани и после статистической обработки полученных сведений (с помощью программы SPSS - Statistical Package for the Social Sciences) сформирована соответствующая база данных.
В настоящее исследование вошли 50 больных, находившихся на стационарном лечении в клинике болезней уха, горла и носа Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и в оториноларингологическом отделении МОНИКИ имени М.Ф. Владимирского по поводу папилломатоза гортани с 2013 по 2016гг. После выписки из стационара все пациенты продолжали наблюдаться в вышеуказанных медицинских учреждениях амбулаторно, общий срок наблюдения составил 2 года. Набор клинического материала проводился с сентября 2013 по май 2016 годов. Выборка пациентов была сплошной – в исследование включались все пациенты, соответствующие критериям включения и исключения.
Критерии включения больных в настоящее исследование: 1. Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании; 2. Возраст старше 18 лет; 3. Ранее установленный диагноз папилломатоз гортани, подтвержденный гистологическими результатами (на основании выписки или патогистологического заключения); 4. Комплаентность пациентов. Критерии исключения: 1. Папилломатоз, распространяющийся за пределы гортани (распространенный папилломатоз); 2. Отсутствие репликации вирусов ВПЧ в слюне пациента и/или в удаленной ткани, установленное методом ПЦР; 3. Беременность или период лактации; 4. Наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации или острых состояний, способных повлиять на результаты исследования; 5. Наличие у пациента аутоиммунные заболевания с системным поражением соединительной ткани; 6. Наличие острой и хронической почечной и/или печеночной недостаточности; 7. Пациенты, получающие противовирусную и иммуномодулирующую терапию за последние 3 месяца; 8. Больные, получающие иммуносупрессивную терапию; 9. Наличие гепатита В и/или С, ВИЧ-инфекции, в том числе носительство; 10. Участие в каком-либо другом клиническом испытании за последние 3 месяца. В наше исследование не включены пациенты с хроническим канюленосительством, т.к. все они имели распространенную форму папилломатоза (папилломатоз подскладочного отдела гортани, трахеи, легких, подтвержденный осмотром и данными КТ). Критерии вывода пациентов из исследования в процессе наблюдения: 1. Появление в процессе исследования критериев исключения; 2. Индивидуальная непереносимость лечения в ходе исследования; 3. Несоблюдение режима лечения; 4. Злоупотребление алкоголем и/или наркотическими средствами в процессе наблюдения; 5. Наносимый продолжением исследования предполагаемый вред пациенту по мнению исследователя; 6. Возникновение нежелательных явлений, которые могут быть расценены как обусловленные проводимым лечением; 7. Решение пациента прекратить участие в исследовании. Методом случайных чисел пациенты, включённые в исследование, были разделены на 2 сопоставимые по всем признакам группы – основную и контрольную. Распределение по полу и возрасту представлены в таблице 1 и в таблице 2
Данные вирусной нагрузки слюны у основной группы больных в контрольные сроки наблюдения на фоне проводимого лечения
Протокол исследования был одобрен комитетом по этике ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова до начала этапа набора больных.
У всех 50 пациентов, включённых в исследование, были проанализированы клинические проявления заболевания, анамнез, оценена эффективность применяемого метода лечения, частота рецидивов и повторных хирургических вмешательств, учитывая титры ВПЧ 6 и 11 типов.
Все полученные в ходе исследований сведения и результаты применения диагностических методов у пациентов в разные сроки наблюдения заносились в индивидуальную регистрационную карту пациента (ИРК). Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось эндоларингеальное микрохирургическое вмешательство с применением метода коблации. В основной группе пациенты дополнительно получали противорецидивное лечение- индуктором синтеза эндогенных интерферонов (препарат Аллокин-альфа) по схеме, указанной в протоколе исследования. Каждый больной получил 6 инъекций препарата в разовой дозе 1 мг подкожно, интервал между введением препарата - 2 суток. До хирургического вмешательства проводилось 2 инъекции, третья – в день операции, остальные в послеоперационном периоде. Данная схема назначалась согласно инструции по применению.
В контрольной группе на фоне аналогичного хирургического вмешательства медикаментозная терапия не проводилась.
Непосредственно перед операцией, а также через 3, 6, 12 и 24 месяца всем пациентам обеих групп были выполнены фибро- или стробоскопическое исследование гортани и забор слюны с целью определения вирусной нагрузки. Полученный во время хирургического вмешательства материал был во всех клинических случаях отправлен на гистологическое и цитологическое исследование и на определение вирусной нагрузки в ткани методом ПЦР. Полученные методом ПЦР данные служили лишь подтверждением диагноза и не учитывались при анализе и обработке результатов исследования. При повторных вмешательствах удаленная ткань также подвергалась гистологическому и цитологическому исследованию.
На догоспитальном этапе всем пациентам с папилломатозом гортани проводился тщательный сбор жалоб и анамнеза, оториноларингологический осмотр, лабораторно-инструментальные исследования, консультация терапевта, получение письменного информированного согласия.
Стандартный осмотр ЛОР-органов включал в себя переднюю и заднюю риноскопию, фарингоскопию, непрямую ларингоскопию, отоскопию; обязательно осуществлялась пальпация регионарных лимфоузлов. Дополнительно всем больным проводился осмотр гортани с помощью фиброскопии или стробоскопии. Результаты эндоскопического исследования записывались на цифровые носители.
Лабораторное обследование больных в соответствии с медико экономическим стандартом и заключалось в проведении общего анализа крови и мочи, биохимического исследования крови, коагулограммы, определении группы крови и резус-фактора, исследования крови на эпидгруппу (вирус гепатита В, вирус гепатита С, ВИЧ-инфекция, сифилис), обследование на хронические заболевания (сахарный диабет, бронхиальная астма и др). При наличии сопутствующей хронической патологии, выполнялась консультация соответствующего специалиста. Все пациенты осматривались терапевтом и стоматологом, проводилась термометрия, измерение частоты пульса и дыхания, артериального давления. Анализ сопутствующих заболеваний каждой группы больных представлены в таблице 9. Таблица 9 Анализ наличия сопутствующих заболеваний в обоих группах исследования (n=50) Основная группа (n=25) Контрольная группа (n=25) Сахарный диабет 0 1 Хронический гастрит, стадия ремиссии 2 3 Артериальная гипертензия 1-2 ст 3 1 Искривление перегородки носа 8 7 Гранулезный фарингит 2 0 Нет сопутствующих заболеваний 10 13 ВСЕГО 25 25 Всем пациентам выполнялось стробоскопическое или фиброларингоскопическое исследование гортани до операции и во все контрольные сроки исследования.
Стробоскопия выполнялась с использованием стробоскопа Xion medical Matrix DS Germany. При выраженном рвотном рефлексе предварительно проводилось аппликация задней стенки глотки 1 - 2 мл 10% раствора Лидокаина. Осмотр проводился при спокойном дыхании и при фонации. При выполнении фиброскопии использовали фиброларингоскоп марки Karl Storz с длиной рабочей части 34 см и наружным диаметром дистального конца 3,7 мм, проводимый через полость носа. При данном исследовании использовалась местная аппликационная анестезия с Sol. Lidocaini 10%.
При стробоскопии и фиброларингоскопии оценивался цвет слизистой оболочки, состояние всех отделов гортани и начальных отделов трахеи, ширину голосовой щели при дыхании, подвижность гортани и голосовых складок при фонации. При выявлении новообразований гортани оценивался их общий вид (поверхность, цвет, размер), локализация, степень обтурации ими дыхательной щели, флотирование при дыхании.
Забор слюны проводился с целью определения вирусной нагрузки. За 12 часов до сбора слюны исключался прием пищи, алкоголя и лекарственных препаратов, непосредственно перед исключалось использование зубной пасты и при наличии снимались зубные протезы. Перед взятием биоматериала пациенты чистили зубы без зубной пасты и тщательно прополаскивали рот без использования раздражающих средств. Пациент собирал слюну в пробирку типа эппендорф (рис 5). Слюна хранилась в холодильнике (+4...6С) не более 12 часов, транспортировка в лабораторию осуществлялась без охлаждения.
Сравнение результатов активности вируса ВПЧ 6 и/или 11 типов у пациентов основной и контрольной групп
Актуальность проблемы ПГ, вне зависимости от уровня поражения, обусловлена частым рецидивированием, бурным ростом и склонностью к малигнизации, что приводит к повторным госпитализациям, многократным хирургическим вмешательствам и необходимости проведения длительной противорецидивной терапии. Это в свою очередь вызывает снижение уровня качества жизни, развитие социальной дезадаптации пациентов и требует определенной психологической коррекции. Также огромное значение имеет увеличение случаев временной нетрудоспособности и инвалидизации среди работоспособного населения, страдающего ПГ. Лечение и реабилитация таких больных являются одной из важнейших медико-биологических и социально-экономических проблем [30].
ПГ может возникать как в детском, так и во взрослом возрасте: в литературе есть сведения о врожденном ПГ [6,7] и о дебюте заболевания в возрасте 84 лет [57, 58].
Папилломатозом гортани дети обоих полов страдают с одинаковой частотой. Более чем у 75% больных симптомы возникают до 5-летнего возраста, а пик заболеваемости приходится на детей первого (22,8%) и второго (23,6%) годов жизни [124, 166]. У взрослых пик заболеваемости приходится на возраст 20-30 лет [113]. В течение многих десятилетий этой проблеме уделяется пристальное внимание со стороны оториноларингологов всего мира. Истинная заболеваемость остается неизвестной. При исследовании частоты развития ПГ в Дании (охвачено около 50% населения) было обнаружено, что частота ПГ составляет 3,84 наблюдения на 100 000 всего населения, среди детей частота ПГ составляла 3,62 на 100 000, а среди взрослых 3,94 на 100 000 [122]. Заболеваемость ПГ среди детей 0-14 лет в Дании составляет 0,7; в Японии -0,1; на Кубе - 1,2; Таиланде - 2,8 на 100 000 [117]. Распространенность ПГ в США составляет 4,3 на 100 000 детей (2400 новых случаев в год) и 1,8 на 100 000 взрослых, в Германии 3,62 на 100 000 детей и 3,94 на 100 000 взрослых [117].
Актуальные эпидемиологические данные о распространенности ПГ в Российской Федерации отсутствуют. В тоже время данная информация представляет научный интерес и имеет практическое значение в связи с наблюдающимся в последнее время ростом заболеваемости ПГ у детей и у взрослых. Это объясняется высокой контагиозностью штаммов вируса папилломы человека и способностью некоторых типов вирусов инициировать предопухолевые и злокачественные процессы в органах-мишенях.
В данной работе был проведен статистический анализ заболеваемости папилломатозом на уровне одного региона - Московской области. По данным правительства Московской области, на сентябрь 2014 года население региона составляет 7133620 человек.
Вначале были проанализированы архивные данные за последние 5 лет (с 2009 по 2014 гг) по пациентам, поступившим в МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, с диагнозом Новообразование гортани. Мы выбрали именно это учреждение, т.к МОНИКИ является крупнейшей структурой здравоохранения Московской области и выполняет функции регионального многопрофильного центра по оказанию высококвалифицированной лечебной, диагностической и консультативной помощи населению Подмосковья. Все пациенты, у которых первично выявилось новообразование гортани на уровне поликлиники, направляются в КДО МО МОНИКИ, где затем им предлагается госпитализация в стационар.
За указанное время (2009-2014гг) в оториноларингологическое отделение МОНИКИ поступило 499 пациентов с диагнозом Новообразование гортани, из них 199 (40% от всех пациентов с новообразованием) пациентов с диагнозом ПГ (как первичный, так и рецидивирующий). Распределение по возрасту больных ПГ было следующее. Пациентов старше 18 лет было 68 человек (34,17%), из которых 38 женщин (55,9%) и 30 (44,1%) мужчин. Возраст взрослых больных был от 18 до 71 года (средний возраст 37,4 года). Детей наблюдалось 131 (65,82% от общего количества с респираторным папилломатозом) от 1 года до 18 лет (рис. 17).
Основными жалобами пациентов были охриплость, кашель и затруднение дыхания при физической нагрузке (ускоренная походка), 15% больных имели трахеостомическую трубку (сопутствующий диагноз хроническое канюленосительство). 27% пациентов поступили в экстренном порядке с явлениями острого стеноза гортани I-II степени и предъявляли жалобу на одышку в покое.
У подавляющего большинства пациентов (86%) начало заболевания отмечалось в раннем детстве, средний возраст был от 1,5 лет до 4 лет. У 10% пациентов впервые диагноз поставлен в возрасте от 17 до 27 лет, у 4% начало заболевания приходится на возраст старше 40 лет. Не встречались больные, у которых заболевание дебютировало в возрасте от 5 до 17 лет. (рис. 18) старше 40 лет от 17 до 27 лет от 1,5 до 4 лет 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 старше 40 лет от 17 до 27 лет от 1,5 до 4 лет Рис.18 Распределение пациентов по возрасту выявления дебюта заболевания У 14% пациентов за период заболевания было не более 5 операций по поводу ПГ, у 55% около 20 операций, у 2 пациентов более 250 операций.
При изучении времени рецидивирования было отмечено, что быстрорастущие и быстрорецидивирующие папилломы (рецидивы более 4 раз в год) наблюдаются у больных, страдающих заболеванием с раннего детства. У таких пациентов рецидив одиночных папиллом наблюдался уже через 2-3 мес. после удаления. Однако быстрорецидивирующий ПГ отмечался и у нескольких пациентов, у которых первое хирургическое вмешательство было в возрасте 21-27 лет. Среди больных второй группы с медленным ростом и рецидивированием папиллом начало заболевания отмечалось во взрослом возрасте или патологический процесс характеризовался довольно спокойным течением в детстве.
По распространенности папиллом чаще всего наблюдалось поражение одной или двух голосовых складок (35%), голосовых складок с переходом на переднюю комиссуру (47%), разрастание на вестибулярных складках и подголосовом отделе (15%). Также отмечался распространенный вариант, т.е. поражение голосовых, вестибулярных складок, передней комиссуры и трахеи одновременно (3%).
На основании анализа полученных данных, можно утверждать, что папилломатоз гортани - это заболевание пациентов преимущественно трудоспособного возраста. Так, в связи с практически всегда развивающейся охриплостью, многим пациентам приходится менять профессию или вообще оставаться без работы. По нашим данным корреляции между профессией и заболеванием не выявлено. Пациенты в нашем исследовании представляли самые различные сферы- учащиеся, менеджеры, банковские служащие, сотрудники охраны, педагоги, строители, медицинские работники. С ежедневной большой голосовой нагрузкой сталкивались лишь 11% пациентов, что говорит об отсутствии четкой связи заболевания с постоянной голосовой нагрузкой.
Утверждение, что курение является фактором риска образования папиллом гортани является дискутабельным. В подавляющем большинстве клинические случаи папилломы впервые возникают в раннем возрасте, многократное хирургическое лечение, перенесенное в детстве, не способствует пристрастию к табакокурению. По нашим данным 3 пациента с ПГ взрослого типа имели эту вредную привычку. Всем пациентам, находившимся в ЛОР-отделении ГБУЗ МО МОНИКИ им.
М.Ф. Владимирского с диагнозом ПГ, было проведено хирургическое лечение: прямая микроларингоскопия с удалением папиллом с использованием холодноплазменной, лазерной или радиоволновой хирургии. Все операции начинались с забора ткани (биопсии) для гистологического исследования. За период наблюдения не было наложено ни одной трахеостомы, поэтому количество хронических канюленосителей не увеличилось. Что касается противорецидивной терапии в раннем послеоперационном периоде применялись самые разнообразные противовирусные и иммуномодулирующие препараты. Большинство врачей, занимающихся проблемой ПГ, считают папиллому облигатным предраковым состоянием, и этому утверждению есть определенные доказательства. Частота злокачественного перерождения папиллом гортани при длительном течении заболевания (от 2 до 12 лет) колеблется от 8 до 28%. Среди наблюдаемых нами больных за указанной период малигнизация опухоли наблюдалась у 3 взрослых, что составила 4,4% среди взрослых пациентов. У остальных больных данные гистологического исследования были следующие - 93% плоскоклеточная папиллома, переходноклеточные у 7%.