Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 14
1.1 Эпидемиология и социальная значимость когнитивных расстройств 14
1.2 Основные причины и факторы риска когнитивных расстройств 15
1.3 Диагностика когнитивных расстройств 18
1.4 Артериальная гипертензия как фактор риска когнитивных расстройств 21
1.5 Абдоминальное ожирение как фактор риска когнитивных расстройств 23
1.6 Метаболический синдром как фактор риска когнитивных расстройств 26
1.7 Структура и функции эндоканнабиноидной системы 27
1.7.1 Компоненты эндоканнабиноидной системы 27
1.7.2 Потенциальная роль эндоканнабиноидной системы в формировании когнитивных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми факторами риска 29
1.7.3 Механизмы гиперактивации эндоканнабиноидной системы 33
Глава 2 Материал и методы исследования 35
2.1 Критерии включения в исследование 35
2.2 Методика клинического исследования 38
2.3 Методики лабораторных исследований 40
2.4 Общая характеристика обследованных 42
2.5 Методики оценки когнитивных функций 46
2.6 Методы ультразвукового исследования сердца и сонных артерий 49
2.7 Метод статистического анализа 50
Глава 3 Результаты исследования 52
3.1 Когнитивные расстройства и степень их выраженности у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 52
3.1.1 Когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 52
3.1.2 Степень выраженности расстройств когнитивных функций у больных артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 54
3.1.3 Когнитивные функции у пациентов с метаболическим синдромом 57
3.1.4 Частота и тяжесть расстройств когнитивных функций у пациентов с метаболическим синдромом 61
3.1.5 Когнитивные вызванные потенциалы (Р300) у больных с сердечно-сосудистыми факторами риска 62
3.2 Циркулирующие эндогенные каннабиноиды у пациентов с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом 63
3.2.1 Уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерола у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 63
3.2.2 Уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерола у пациентов с метаболическим синдромом 65
3.2.3 Уровни эндоканнабиноидов у обследованных с расстройствами когнитивных функций 67
3.2.4 Уровни эндоканнабиноидов у обследованных с разной степенью выраженности нарушений когнитивных функций 70
3.2.5 Корреляционные связи между уровнями эндоканнабиноидов и результатами нейропсихологического тестирования пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 71
3.2.6 Взаимосвязь уровней эндоканнабиноидов и антропометрических, биохимических параметров, структурно-функциональных параметров сердца, структурных параметров сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 72
3.2.7 Факторы риска формирования расстройств когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 77
3.2.7.1 Основные факторы риска развития расстройств когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 77
3.2.7.2 Прогностическое значение уровней эндоканнабиноидов в развитии расстройств когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением 85
Заключение 88
Выводы 94
Практические рекомендации 96
Список сокращений 97
Список литературы 100
- Диагностика когнитивных расстройств
- Когнитивные функции у пациентов с метаболическим синдромом
- Взаимосвязь уровней эндоканнабиноидов и антропометрических, биохимических параметров, структурно-функциональных параметров сердца, структурных параметров сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением
- Основные факторы риска развития расстройств когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением
Диагностика когнитивных расстройств
Для диагностики НКФ используются нейропсихологические методы исследования. Наиболее популярными и простыми для интерпретации методиками являются краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE, КШОПС) [65] и проба на рисование часов со стрелками [14, 34]. Эти методики позволяют не только определить факт наличия РКФ, но и количественно оценить их выраженность.
На этапе лёгких РКФ использование КШОПС и пробы на рисование часов со стрелками может оказаться недостаточным. Лёгкие РКФ выявляются только с помощью наиболее чувствительных нейропсихологических тестов. Усложнение протокола нейропсихологического исследования повышает чувствительность метода, но имеет и отрицательные стороны. Выполнение сложных нейропсихологических тестов зависит от некоторых динамических факторов, таких как концентрация внимания, настроение пациента, его мотивация к достижению максимального результата. Большое значение имеют также уровень образования и преморбидные мнестико-интеллектуальные способности [3]. Высокочувствительные стандартные тестовые наборы, позволяющие оценить состояние памяти, восприятия, внимания, речи и исполнительных функций обычно включают в себя: опросник «Самооценка когнитивных ошибок» памяти, шкала памяти Векслера, тест таблицы Шульте, тест запоминания 10 слов А.Р. Лурия, тест на вербальную беглость по категории «животные» [4, 14, 19, 132]. Для исключения нарушений когнитивных функций, являющихся проявлением эмоциональных расстройств тревожно-депрессивного ряда, в условиях общеклинической практики традиционно используется тест Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, ADS), разработанная A.S. Zigmond и R.P. Snaith [16].
Объективная диагностика нарушений когнитивных функций возможна также с использованием метода нейрофизиологического исследования. В основе этого метода лежит анализ изменений кривой электроэнцефалограммы испытуемого в ответ на подачу звуковых, зрительных или чувствительных сигналов разной модальности и значимости. Считается, что вызванные потенциалы отражают электрические процессы в мозге, связанные с механизмами восприятия информации и её обработки [6]. Использование методики оценки когнитивного вызванного потенциала РЗОО в последнее время все больше используется в клинической практике при оценке доклинической стадии НКФ и деменций различного типа. Методика оценки когнитивного вызванного потенциала РЗОО ранее была рекомендована для использования в клинике Международной ассоциаций клинических нейрофизиологов [7].
Наряду с нейропсихологическим тестированием и нейрофизиологическим исследованием пациентов для диагностики нарушений когнитивных функций возможно определение некоторых биомаркеров цереброспинальной жидкости, однако эта методика является инвазивной, а её использование ограничено показаниями.
Дополнительным методом исследования НКФ является использование нейровизуализирующих методик (магнитно-резонансная томография гиппокампа и средне-височных долей головного мозга, воксельная морфометрия, функциональная визуализация), которые позволяют оценить структурно-функциональные и метаболические изменения головного мозга. Однако, нередко отсутствует параллелизм между результатами нейровизуализирующих методов оценки структур мозга и клиническими проявлениями РКФ. Посмертные исследования головного мозга также не выявили абсолютного совпадения морфологических изменений с клиническими проявлениями нарушений когнитивных функций [100].
В популяционных исследованиях годовой показатель перехода от умеренных нарушений когнитивных функций к деменции составлял примерно 7,5% [52, 79]. Статистика обратимости лёгких и умеренных нарушений когнитивных функций в настоящее время отсутствует, но есть все основания предполагать, что часть нарушений когнитивных функций до возникновения деменции обратима [32].
Раннее выявление потенциально излечимых когнитивных расстройств — одна из важных задач современного кардиолога, врача-терапевта, эндокринолога, семейного врача, поскольку пациенты на ранних стадиях КН составляют большинство из обратившихся за помощью [28].
Когнитивные функции у пациентов с метаболическим синдромом
В нашем исследовании у части больных с АГ и АО согласно критериям рекомендаций экспертов Российского кардиологического общества по диагностике и лечению метаболического синдрома (третий пересмотр 2013 г.) метаболический синдром выявлен у 62 (43,7%) пациентов (Рисунок 2). Среди пациентов с МС 47 (75,8%) человек - представители группы с сочетанием артериальной гипертензии и абдоминального ожирения.
При анализе распределения обследованных пациентов с учетом наличия метаболического синдрома и когнитивных нарушений была выявлена значимая сопряженность (%2=6,6; р=0,010) этих показателей. Доля пациентов с когнитивными нарушениями в группе с метаболическим синдромом составила 90% (Рисунок 3).
У пациентов с МС по данным количественного анализа результатов теста КШОПС, результатов пробы на рисование часов со стрелками, теста ста «Таблицы Шульте», теста заучивания 10 слов А.Р. Лурия, теста на вербальную беглость по категории «животные» выявлены когнитивные нарушения в области концентрации внимания, состояния восприятия и памяти, вербальной беглости и исполнительных функций. Результаты количественной оценки результатов нейропсихологических тестов у пациентов с метаболическим синдромом и без данного синдрома приведены в таблице 4.
Результаты нейропсихологических тестов, определяющих наличие нарушений когнитивных функций (качественный анализ данных) у пациентов с метаболическим синдромом и без данного синдрома, приведены в таблице 5. При анализе распределения обследованных пациентов по качественному выполнению теста КШОПС с учетом наличия метаболического синдрома не было выявлено значимой сопряженности (%"=2,42; р=0,12). Косвенно оценивающая интеллект шкала памяти Векслера и опросник «Самооценка когнитивных ошибок» также не выявили значимых отличий в связи с метаболическим синдромом. Вместе с тем, качественная оценка результатов неиропсихологического тестирования выявила нарушения когнитивных функций у пациентов с МС в области концентрации внимания, состояния восприятия и памяти, вербальной беглости и исполнительных функций по результатам пробы на рисование часов со стрелками, теста «Таблицы Шульте», теста «10 слов» по Лурии, теста на вербальную беглость по категории «животные».
У пациентов с МС по данным качественного анализа результатов пробы на рисование часов со стрелками, теста «Таблицы Шульте», теста заучивания 10 слов А.Р. Лурия, теста на вербальную беглость по категории «животные» выявлены нарушения когнитивных функций в области концентрации внимания, состояния восприятия и памяти, вербальной беглости и исполнительных функций.
Взаимосвязь уровней эндоканнабиноидов и антропометрических, биохимических параметров, структурно-функциональных параметров сердца, структурных параметров сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением
Выявлены прямые корреляционные связи между уровнем анандамида и антропометрическими и биохимическими показателями, характеризующими МС: окружностью талии (г=0,43; р 0,0001), индексом массы тела (г=0,35; р=0,005), уровнем глюкозы крови (г=0,34; р=0,006), уровнем холестерина ЛПНП (г=0,37; р=0,016), уровнем общего холестерина (г=0,41; р 0,001), уровнем триглицеридов (г=0,38; р=0,002).
Обнаружены прямые корреляционные связи между уровнем 2-арахидоноилглицерола и окружностью талии (г=0,69; р 0,0001), индексом массы тела (г=0,37; р=0,003), уровнем глюкозы крови (г=0,48; р 0,001), уровнем триглицеридов (г=0,81; р 0,001), уровнем мочевой кислоты (г=0,67; р 0,001), уровнем СРБ (г=0,57; р 0,001), показателем систолического артериального давления (г=0,26; р=0,038). Кроме того, была обнаружена обратная корреляционная связь между уровнем 2-арахидоноилглицерола и уровнем холестерина ЛПВП (г= -0,66; р 0,001).
Для выявления факторов, оказывающих значимое влияние на уровень 2-арахидоноилглицерола у пациентов исследуемых групп, определения направленности и ранговой значимости их влияния был выполнен множественный регрессионный анализ. В пошаговом режиме с исключением для построения модели 2-АГ отобрано 14 показателей. Полученная на их основе модель (1) высокозначима по критерию Фишера (р 0,001), при этом вариация выбранной системы предикторов практически полностью объясняет вариацию зависимой переменной 2-АГ (R =0,999), а значение стандартной ошибки оценки модели близко к нулю (0,25).
Y=-0,996 х XI + 0,41 їх Х2 + 24,048 х ХЗ + 3,436 х Х4 + 2,198 х Х5 +
+ (-18,981 х Х6 )+ (-2,242х Х7) + (-0,047 х Х8) + 0,526 х Х9 +
+ (-14,837 х Х10) + 1,938х XI1 + (-1,649 х Х12) + (-0,068 х Х13) +
+ 0,094 хХ14 +54,005 і (2)
где Y - уровень 2-арахидоноилглицерола (2-АГ), нг/мл;
XI - индекс массы тела, кг/м";
Х2 - окружность талии, см;
ХЗ - отношение окружности талии к окружности бедер;
Х4 - уровень общего ХС, ммоль/л;
Х5 - уровень ТГ, ммоль/л;
Х6 - уровень ХС ЛПВП, ммоль/л;
Х7 - уровень ХС ЛПНП, ммоль/л;
1 Все представленные здесь и далее в тексте уравнения достоверны с достоверными коэффициентами членов уравнения регрессии. X8 - уровень мочевой кислоты, ммоль/л; Х9 - уровень инсулина, мкМЕ/мл; XI0- индекс НОМА; XI1 - уровень СРБ, мг/л; XI2 - размер ЛП, мм; XI3 - уровень АДс, мм рт. ст. ; Х14 - уровень АДд, мм рт. ст.
Анализ стандартизованных коэффициентов уравнения регрессии beta позволил ранжировать выявленные значимые прогностические признаки по степени их влияния на значение уровня 2-арахидоноилглицерола, при этом: доля Xi (%)=betaxi / Z abs(betaxi) х 100% (Рисунок 7).
Таким образом, наиболее значимыми прогностическими признаками значения уровня 2-арахидоноилглицерола определены: индекс инсулинорезистентности НОМА и уровень инсулина сыворотки крови, меньшее значение имеют показатели окружности талии, ИМТ, СРБ, ХСЛПВП и другие.
Для выявления факторов, оказывающих значимое влияние на уровень анандамида у пациентов исследуемых групп, определения направленности и ранговой значимости их влияния выполнен множественный регрессионный анализ. В пошаговом режиме с исключением для построения модели анандамида отобрано 10 показателей. Полученная на их основе модель (3) значима по критерию Фишера (р 0,01), при этом вариация выбранной системы предикторов на 93% объясняет вариацию зависимой переменной (R =0,93), а значение стандартной ошибки оценки модели близко к нулю (0,14).
Y =0,07737 х XI + (-1,21433 х Х2) + 1,55556 х ХЗ + ( -1,71030 х Х4) +
+ (-0,16354 х Х5) + 0,06172 х Х6 + 2,12339 х Х7 + 0,36802 х Х8 +
+ 0,06547 х Х9 + 0,00723 х Х10 + (-6,51950), (3) где Y - уровень анандамида, нг/мл; XI - окружность талии, см; Х2 - уровень ТГ, ммоль/л ; ХЗ - уровень ХС ЛТТВП, ммоль/л; Х4 — индекс инсулинорезистентности НОМА; Х5 - индекс массы тела, кг/м2; Х6 - уровень инсулина, мкМЕ/мл; Х7 - уровень ХС ЛПОНП, ммоль/л; Х8 — уровень СРБ, мг/л; Х9 - размер ЛП, мм; XI0 - уровень АДс, мм рт. ст.
Анализ стандартизованных коэффициентов уравнения регрессии beta позволил ранжировать выявленные значимые прогностические признаки по степени их влияния на уровень анандамида (Рисунок 8).
Таким образом, наиболее значимыми прогностическими признаками значения уровня анандамида определены уровень инсулина сыворотки крови, индекс инсулинорезистентности НОМА, уровень триглицеридов и размер окружности талии. Меньшее значение имеют ИМТ и некоторые метаболические показатели (СРБ, ХСЛПОНП, ХСЛПВП) и другие.
Основные факторы риска развития расстройств когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением
Критериями исключения из исследования были значимые сердечнососудистые заболевания (артериальная гипертензия 3 степени, признаки нарушения функции органов-мишеней в виде заболеваний сердца и сосудов, инсульты, транзиторные ишемические атаки, клинически значимая или выявленная по результату пробы с физической нагрузкой ишемическая болезнь сердца, значимые нарушения ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность II-IV функциональных классов, патология клапанов сердца, операции или другие интервенционные вмешательства на сердце в анамнезе). Вместе с тем, у пациентов, включённых в исследование, при ЭХОКГ были выявлены признаки ремоделирования сердца (Таблица 13).
При анализе распределения пациентов с нарушениями когнитивных функций и без когнитивных расстройств в зависимости от признаков ремоделирования сердца и сонных артерий значимой сопряжённости между основными исследуемыми показателями установлено не было. Исключением был один из параметров допплеровского трансмитрального кровотока, используемый для оценки дистолической функции левого желудочка, - показатель соотношения максимальной скорости раннего диастолического наполнения и максимальной скорости потока во время систолы предсердий (V(e)/V(a)). При этом не было выявлено значимой сопряжённости между другими показателями диастолической функции левого желудочка (значением времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (IVRT) и времени замедления потока раннего наполнения T(dec)) и нарушением когнитивных функций (таблица 14).
Нарушения когнитивных функций у обследованных 35-55 лет встречались с сопоставимой частотой вне зависимости от наличия признаков ремоделирования сердца и сосудов.
Для оценки возможного влияния уровня С-реактивного белка и индекса инсулинорезистентности НОМА на наличие и степень тяжести нарушений когнитивных функций был проведён дисперсионный анализ. Определено значимое влияние уровня С-реактивного белка и индекса инсулинорезистентности НОМА на наличие и на выраженность когнитивных нарушений (р=0,019 и р=0,048) (Таблица 15).
Наиболее значимым фактором риска развития нарушений когнитивных функций является артериальная гипертензия, но для оценки совокупного влияния антропометрических, биохимических, структурно-функциональных показателей сердца, а также уровня эндоканнабиноидов на возникновение нарушений когнитивных функций, для ранжирования этих показателей использован один из методов многомерного статистического анализа — дискриминантный анализ с исключением артериальной гипертензии как самостоятельного показателя. Применение этого метода в пошаговом режиме позволило из исходной совокупности характеристик пациентов выбрать 4 наиболее значимых для дискриминации на 2 группы исхода (1 - без нарушений КФ; 2-е нарушениями КФ) и на их основе построить модель прогноза нарушений КФ в виде системы 2-х линейных функций классификации (ЛФК) (4). где а І - коэффициенты соответствующих ЛФКк; ак0 - константы соответствующих ЛФКк; к=1,2; 2 - количество классифицируемых групп; Xj - значения і-го признака, i=l, 2, ... п; п=4 - количество признаков в модели.
В таблице 16 приведены коэффициенты для вычисления линейных функций классификации для 2-х диагностируемых групп исхода по КН.
С учетом данных таблицы 16 выражения для ЛФК имеют вид: ЛФК1 = 0,4409 xl - 0,0385 х2 - 0,3330 хЗ + 6,9070 х4 - 4,6878 ЛФК2 = -0,3958 xl - 0,0171 х2 - 0,5451 хЗ + 12,5377 х4 - 8,9121
В соответствии с алгоритмом, пациент относится к той группе, для которой вычисленное значение ЛФК имеет максимальное значение. Точность диагностики в каждой из групп в соответствии с разработанным алгоритмом составила 88,9%.
Коэффициенты матрицы факторной структуры канонической линейной дискриминантной функции (ЛДФ), являясь коэффициентами корреляции предикторов, включенных в модель, с построенной в процессе выполнения анализа ЛДФ, отражают «вес» каждого прогностического признака при дискриминации групп [31] (Рисунок 9).
При проведении дискриминантного анализа установлено 4 наиболее значимых фактора риска формирования нарушений когнитивных функций у больных с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением. Самый большой вес определен для такого фактора как наличие метаболического синдрома, его коэффициент равен 0,87; также большой вес имеет один из эндоканнабиноидов - 2-арахидоноилглицерол, его коэффициент 0,49. Кроме того, для развития нарушений когнитивных функций имеет значение уровень маркера системного воспаления С-реактивного белка, его коэффициент равен 0,37, а также значение индекса инсулинорезистентности, его коэффициент равен 0,23. Таким образом, из исходной совокупности характеристик, влияющих на формирование когнитивных нарушений, выделены диагностически значимые факторы риска и молекулярные маркёры: наибольшее значение имеет наличие метаболического синдрома и значение уровня 2-арахидоноилглицерола, меньшее - уровень СРБ и значение индекса инсулинорезистентности.
При сопоставлении наличия когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от уровня С-реактивного белка установлено: при уровне С-реактивного белка 1 мг/л риск развития когнитивных нарушений выше в 1,97 раза (4=77%, С=78%). Относительный риск=1,97; 95% ДИ: 1,08-3,60 (р=0,027).
При сопоставлении наличия когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от значения индекса инсулинорезистентности установлено: при значении индекса инсулинорезистентности 2,77 риск когнитивных нарушений выше в 1,4 раза (4=47%, С=79%). Относительный риск=1,40; 95% ДИ: 1,07-1,93 (р=0,039).