Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Поражение печени при декомпенсации сердечной недостаточности 14
1.2. Оценка поражения печени при декомпенсации сердечной недостаточности 16
1.2.1. Клинико-лабораторное проявление поражения печени при декомпенсации сердечной недостаточности 16
1.2.2. Ультразвуковое исследование печени при декомпенсации сердечной недостаточности 18
1.2.3. Гистологическое исследование поражения печени при декомпенсации сердечной недостаточности 19
1.3. Применение непрямой эластометрии печени при сердечной недостаточности 21
1.3.1. Ассоциации значения плотности печени при непрямой эластометрии с лабораторно - инструментальными параметрами поражения печени при декомпенсации сердечной недостаточности 23
1.3.2. Плотность печени в оценке застоя и лечения у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 25
1.3.3. Прогностическое значение плотности печени при непрямой эластометрии у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 26
Глава II. Материалы и методы исследования 29
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 29
2.2. Общеклиническое и лабораторное обследование 32
2.3. Оценка плотности печени методом непрямой эластометрии 37
2.4. Оценка структурно-функционального состояния миокарда 37
2.5. Оценка застоя 38
2.5.1. Оценка застоя по клиническим признакам и шкалам градации застоя 38
2.5.2. Оценка застоя методом биоимпедансного векторного анализа 39
2.6. Оценка краткосрочных и долгосрочных исходов 41
2.7. Статистический анализ результатов исследования 42
Глава III. Результаты исследования 43
3.1. Изучение значения плотности печени с помощью метода непрямой эластометрии при поступлении и при выписке 43
3.1.1. Изучение значения плотности печени методом непрямой эластометрии при поступлении у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточности 43
3.1.2. Изучение динамики плотности печени методом непрямой эластометрии 43
3.1.3. Изучение ассоциаций снижения плотности печени с лабораторно – инструментальными параметрами 46
3.2. Изучение ассоциаций плотности печени и ее динамики с клинико лабораторными параметрами, структурно-функциональным состоянием миокарда, фенотипами и тяжестью сердечной недостаточности 47
3.2.1. Изучение ассоциаций плотности печени при поступлении с клинико лабораторными параметрами 47
3.2.2. Изучение взаимосвязи плотности печени при поступлении со структурно-функциональным состоянием миокарда 55
3.2.3. Изучение ассоциаций плотности печени при поступлении с фенотипами и тяжестью сердечной недостаточности 57
3.2.4. Изучение ассоциаций плотности печени при выписке с клинико лабораторными параметрами 57
3.2.5. Изучение взаимосвязи плотности печени при выписке со структурно функциональным состоянием миокарда 59
3.2.6. Изучение ассоциации патологических уровней плотности печени и лабораторных показателей дисфункции печени с застоем у пациентов при декомпенсации сердечной недостаточности 61
3.3. Изучение взаимосвязи плотности печени и ее динамики за время госпитализации со статусом гидратации по клиническим признакам и шкалам застоя и данным биоимпедансного векторного анализа, проводимой диуретической терапией 64
3.3.1 Изучение ассоциаций плотности печени и ее динамики со статусом гидратации по клиническим признакам и шкалам застоя 64
3.3.2 Изучение ассоциаций плотности печени и ее динамики со статусом гидратации по данным биоимпедансного векторного анализа 66
3.3.3 Изучение ассоциаций плотности печени с проводимой диуретической терапией 71
3.4. Изучение прогностического значения плотности печени в отношении краткосрочных и отдаленных исходов 73
3.4.1. Значение плотности печени в отношении краткосрочных исходов 73
3.4.2. Значение плотности печени в отношении долгосрочных исходов 73
3.4.3. Изучение ассоциаций прогноза плотности печени у пациентов с патологическими уровнями плотности и лабораторных показателей дисфункции печени (n=115) 83
Глава IV. Обсуждение результатов 85
Выводы 95
Практические рекомендации 96
Список сокращений 97
Список литературы 100
- Гистологическое исследование поражения печени при декомпенсации сердечной недостаточности
- Изучение ассоциаций плотности печени при поступлении с клинико лабораторными параметрами
- Изучение ассоциаций плотности печени и ее динамики со статусом гидратации по данным биоимпедансного векторного анализа
- Значение плотности печени в отношении долгосрочных исходов
Гистологическое исследование поражения печени при декомпенсации сердечной недостаточности
Boland E.W. и соавторы впервые в истории медицины изучали гистологические особенности паренхимы печени при СН и выявили почти у 50% пациентов с тяжелой СН патологические изменения, обусловленные застоем печени. Атрофия или некроз или оба процесса присутствовали и были наиболее выражены в центральной зоне (в связи с ее плохой оксигенацией) долек печени с уменьшением к периферии дольки [47]. Позднее Sherlock S. описала гистологическую картину при застойной гепатопатии, где были выявлены микроскопическое синусоидальное скопление жидкости и дегенерация [129]. Центролобулярный некроз почти всегда присутствовал и с прогрессированием СН распространялся к периферии, а в случае снижения давления в правом предсердии (ПП) наблюдалось заживление поражения. Некроз может быть ограничен узкой зоной вокруг центральных вен, но может также быть обширным, оставляя только несколько здоровых клеток вокруг портальных трактов. Область некроза бывает заполнена эритроцитами и клеточной деструкцией. На границе центролобулярного некроза выявляется жировая дистрофия печени. В большинстве случаев центролобулярный некроз связан с морфологическими признаками застоя, характеризующийся расширением синусоидов с отеком пространств Disse [139].
Хотя гистологические особенности кардиогенных поражений печени являются отличительными и исторически известными, соответствующая литература ограничена и неоднородна [43; 40; 73; 89; 140]. Так в исследовании среди 83 пациентов с СН были выявлены разнообразные клинические, гемодинамические и гистологические проявления повреждения печени, вызванные СН. Фиброз печени был распространен в популяции с СН, однако он не был ассоциирован с системной или печеночной гемодинамикой, а цирроз печени наблюдался редко [103]. В другом исследовании сообщено, что у пациентов с продвинутой стадией застойной СН была обнаружена более высокая частота формирования полного цирроза (до 35%) [68].
В недавно проведенном ретроспективном обсервационном пилотном исследовании у пациентов (n=45) c хронической прогрессирующей застойной СН, наличием симптомов и признаков возможного заболевания печени или ранее диагностированным заболеванием печени, по результатам чрескожной биопсии печени синусоидальная дилатация была обнаружена у 64,4%, фиброз у 20%, цирроз у 11,1% пациентов. Вирусный гепатит выявили у 42,2% пациентов и был единственной переменной, связанной как с высокой степенью некровоспаления, так и с фиброзом печени. Но пациенты с вирусным гепатитом в меньшей степени имели синусоидальную дилатацию при гистологии. Степень фиброза также была значительно связана со спленомегалией (р=0,027). Однако не было ассоциации между фиброзом печени с тяжестью СН: ФК по NYHA (p=0,901), NT-концевым фрагментом предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) (p=0,354), ФВ ЛЖ (p=0,188); асцитом (р=0,785); давлением в ЛА (p=0,489). Также при сравнении фиброза печени с УЗИ параметрами, обычно используемые для выявления заболеваний печени, в целом была плохая корреляция: с диаметром НПВ (p=0,126), диаметром селезенки (p=0,052), краями (p=0,734) и эхогенностью печени (p=0,805) [62].
Изучение ассоциаций плотности печени при поступлении с клинико лабораторными параметрами
Выполнен анализ ассоциаций плотности печени при поступлении с клинико-лабораторными параметрами. Установлено, что группы с плотностью печени выше и ниже медианы при поступлении были сопоставимы по полу (p=0,121), возрасту (p=0,527) и конституциональным параметрам (вес, окружность талии, индекс массы тела (ИМТ) и частота ожирения). При изучении ассоциаций исходной плотности печени с коморбидными состояниями (Табл. 3.2.) достоверные различия выявлены в отношении хронической анемии, которая чаще встречалась в подгруппе пациентов с плотностью печени выше медианы (p=0,050), а также фактора злоупотребления алкоголем, которое ожидаемо чаще наблюдалось в группе с более высокой плотностью печени (36,5 и 21,3 %, p=0,041; r=0,17), в связи с чем провели отдельный анализ ассоциаций плотности печени с клинико – лабораторными и инструментальными параметрами у пациентов без злоупотребления алкоголем (n=106).
Установлено, что среди незлоупотребляющих алкоголем пациентов (как и в общей группе) плотность печени больше медианы (медиана плотности печени при поступлении составила 11,05 (6,1;21,0) кПа) характеризовалась большей частотой симптомов и признаков СН по большому кругу кровообращения и при поступлении (гепатомегалия 71,7 и 37,7 %, p 0,001; r=0,44; асцит 26,4 и 3,8 %, p=0,001; r=0,41; отеки нижних конечностей 98,1 и 88,7 %, p=0,050; r=0,25) и при выписке (гепатомегалия 32,1 и 15,1 %, p=0,039; r=0,23; набухание яремных вен 13,2 и 1,9 %, p=0,027; r=0,28). Также группа с плотностью печени больше медианы среди пациентов без злоупотребления алкоголем имела большие уровни общего (20,1 (14,2;26,5) и 15,2 (11,5;21) мкмоль/л, p=0,019; r=0,29) и прямого (6 (3,7;8,2) и 4 (2,7;6,3) мкмоль/л, p=0,052; r=0,34) билирубинов; низкую ФВ ЛЖ, большую частоту пациентов с низкой ФВ ЛЖ, Эхо-КГ признаки перегруженности правых отделов сердца и значительный застой гидратации по данным БИВА чем группа с плотностью печени меньше медианы (Табл. 3.3).
Группы с плотностью печени больше и меньше медианы при поступлении у лиц незлоупотребляющих алкоголем не отличались по отдаленным прогнозам в течение 1, 3, 6 и 12 месяцев.
При анализе ассоциаций фактора злоупотребления алкоголем с застоем и плотностью печени установлено, что в группе злоупотребляющих алкоголем регистрировался более выраженный застой по клиническим признакам и данным БИВА и более высокие значения плотности печени как при поступлении (17,1 (7,5;36,3) и 11,1 (6,1;21) кПа, p=0,042), так и при выписке (10,2 (6,6;17) и 7,9 (5,6;13,1) кПа, p=0,086). Однако группы не отличались по динамике значений плотности печени.
Изучение ассоциаций плотности печени при поступлении с клинико-лабораторными параметрами (продолжение)
Пациенты с плотностью печени больше медианы по сравнению с плотностью меньше медианы при поступлении отличались более высокими уровнями общего (22,3 (16,5;34) и 16,7 (12;22) мкмоль/л, p 0,001; r=0,38) и прямого (7,7 (4,2;11,8) и 4,3 (2,9;6,9) мкмоль/л, p=0,002; r=0,47) билирубинов, МНО (1,3 (1,2;1,5) и 1,2 (1,1;1,3) МЕ/мл, p=0,001; r=0,46) и более низкими уровнями ХЭ (3,1 (2,9;3,8) и 5,4 (4,7;7,3) Ед/л, p=0,006; r=-0,72), ПИ (74 (61;85,5) и 83,5 (73,5;91,5) %, p=0,011; r= 0,42) (Табл. 3.4) и показателей липидного спектра: холестерин (3,6 (3;4,2) и 4,3 (3,7;4,8) ммоль/л, p 0,001; r=-0,36), ЛПНП (2,5 (1,9;2,8) и 2,7 (2,3;3,4) ммоль/л, p=0,005; r=-0,23), ЛПВП (0,9 (0,7;1) и 1,1 (0,9;1,3) ммоль/л, p 0,001; r=-0,31), триглицериды (0,8 (0,6;1,4) и 1,2 (1;1,6) ммоль/л, p 0,001; r=-0,35) (Табл. 3.5). Отмечалась тенденция к более высоким значениям ГГТ (p=0,098; r=0,47) и ЩФ (p=0,059; r=0,36) в группе пациентов с плотностью печени выше медианы при поступлении. Не было различий между группами по уровням АЛТ (p=0,346), АСТ (p=0,242) и альбумина (p=0,075) (Табл. 3.4), показателям функции почек: сывороточный креатинин (p=0,283), СКФ (p=0,930) (Табл. 3.6). С учетом отсутствия печеночных показателей у части пациентов не проводился анализ на частоту фенотипов сердечно-печеночного синдрома, однако проанализирована частота патологических значений печеночных показателей у пациентов с известными данными в группах в зависимости от плотности печени больше и меньше медианы при поступлении. Было выявлено, что патологические значения прямого и общего билирубинов, ХЭ, МНО и ПИ чаще встречались в группе с плотностью печени больше медианы (Табл. 3.4).
Изучение ассоциаций плотности печени и ее динамики со статусом гидратации по данным биоимпедансного векторного анализа
Проанализированы ассоциации плотности печени при поступлении с параметрами и статусом гидратации по данным БИВА при поступлении. В группе с плотностью печени выше медианы по сравнению с группой с плотностью ниже медианы наблюдались более низкие сопротивления при поступлении: активное (R/h) (219±52 и 276±58 Ом/м, p 0,001; r=-0,50) и реактивное (Xc/h) (17±8 и 25±8 Ом/м, p 0,001; r=-0,59) сопротивления, что свидетельствует о более выраженной гипергидратации. Различия в частоте эуволемии и застоя в зависимости от плотности печени при поступлении представлены на рисунке 3.11.
Аналогичные результаты получены при анализе ассоциаций плотности печени при выписке с параметрами и статусом гидратации по БИВА при выписке. Пациенты с плотностью печени выше медианы при выписке имели более низкие активные (271±57 и 304±51 Ом/м, p 0,001; r=-0,344) и реактивные (24±7 и 28±7 Ом/м, p 0,001; r=-0,384) сопротивления по данным БИВА. Группа с плотностью печени выше медианы при выписке характеризовалась достоверно высокой частотой остаточного застоя по данным БИВА по сравнению с группой с низкими значениями плотности печени (Рис. 3.13).
Получена достоверная отрицательная средняя корреляция между абсолютной динамикой плотности печени и абсолютной динамикой параметров БИВА: активного сопротивления (R/h) (Рис. 3.15) и реактивного сопротивления (Xc/h) (Рис. 3.16). Также получили достоверную положительную среднюю корреляцию абсолютной динамикой плотности печени с абсолютной динамикой веса (Рис. 3.17).
При анализе количественных значений плотности печени при поступлении и при выписке в зависимости от статуса гидратации по данным БИВА, также выполненного исходно и в день выписки, установлены почти одинаковые значения плотности печени при аналогичном статусе застоя (Рис. 3.17).
Значение плотности печени в отношении долгосрочных исходов
Во время среднего периода наблюдения (289±108 дней) связь с 4 пациентами была утеряна. Среди 145 (97,3%) случаев с известными данными об исходах после выписки умерли 28 (19,3%) пациентов, 1 пациенту выполнена экстренная трансплантация сердца, 42 (29%) пациентов – повторно госпитализированы по поводу СН. Частота комбинированной конечной точки, включавшей все переменные интереса, составила 41,4%.
Проанализирована частота неблагоприятных исходов у пациентов в зависимости от значений плотности печени при поступлении. У пациентов с плотностью печени больше медианы при поступлении наблюдалась бльшая частота всех конечных точек, однако различия не достигли статистической значимости (Рис. 3.18).
Методом анализа кривых выживаемости Каплана-Мейера не получено достоверных отличий в вероятности наступления смерти в течение 12 месяцев у пациентов с повышением плотности печени выше медианы по сравнению с пациентами с плотностью печени меньше медианы как при поступлении (Рис. 3.20), так и при выписке (Рис. 3.23) несмотря на отчетливое расхождение кривых. Получены достоверные отличия между группами с плотностью печени больше и меньше медианы при поступлении в отношении вероятности повторных госпитализаций по поводу СН (Рис. 3.21) и комбинированной конечной точки (Рис. 3.22) в течение 12 месяцев, также пациенты с плотностью печени выше и ниже медианы при выписке достоверно отличались в отношении вероятности повторных госпитализаций по поводу СН (Рис. 3.24) и комбинированной конечной точки (Рис. 3.25) течение 12 месяцев.
Плотность печени при выписке как непрерывная переменная ассоциировалась с большей вероятностью наступления смерти от всех причин и трансплантации сердца в течение 12 месяцев по данным однофакторного регрессионного анализа Кокса (ОР 1,028, 95% ДИ 1,000-1,057, p=0,049) (Табл. 3.22). Неблагоприятное прогностическое значение повышения плотности печени при выписке в отношении риска смерти оставалось значимым после построения многофакторных регрессионных моделей Кокса с включением пола и возраста и других клинически значимых и прогностически неблагоприятных параметров (Табл. 3.23-3.25).
Плотность печени при выписке (ОР при повышении плотности печени на 1 кПа 1,028, 95% ДИ 1,005-1,051, р=0,016) являлась независимым предиктором повторной госпитализации по поводу СН после поправки на пол, возраст, злоупотребление алкоголем, расширение ПЖ, диаметр НПВ и ТР тяжелой степени (Табл. 3.26-3.28).
Плотность печени в отношении отдаленных исходов не зависела от злоупотребления алкоголем и других клинически значимых переменных (Табл. 3.23-3.31).