Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - важнейшая [ричина обшей смертности в большинстве стран Западной Европы, и в большей тепени - в Восточной Европе. В развитии ишемии миокарда при ИБС большое начение придают спазму коронарных артерий, нарушениям в системе гемостаза, [ипидного обмена, систем ПОЛ и АОЗ.
Получены доказательства патогенетической роли ангиоспазма при ИБС. Изуче-іие коронарного резерва у больных стабильной стенокардией с исходно индуци-юванньш вазоспазмом обнаружило, что выраженность ангинозных и ишемиче-ких эквивалентов не зависит от тяжести стенокардии [Н.Т.Давыдова, с соавт., 976; М.И.Лутай с соавт., 1981].
Изменения гемостаза заключаются в снижении функциональной активности ромбоцитов у больных с тяжелым течением стенокардии [В.И.Жаров с соавт., 996; В.И. Жаров с соавт., 1991; В.А.Люсов с соавт.,1988; В.Н. Орлов с соавт., 990; В.Е.Ситщын с соавт., 1987J, гиперкоагуляции и угнетении фибринолиза по іере увеличения ФК стенокардии [В.И.Жаров с соавт. 1996; Д.А. Затейщиков с оавт, 1993; К.Ю.Киношенко с соавт., 1986; E.Fantini с соавт., 1994].
Отмечено снижение активности ферментов антиоксидантной системы (АОС) и ;ктивация перекисного окисления липидов (ПОЛ) параллельно тяжести тенокардии [М.А. Алиев с соавт.,1989; А.П. Голиков с соавт., 1994; А.Х. Коган с :оавт, 1994; А.Л. Сыркин с соавт.,1996; Н.В. Сыромятникова с соавт.,1987; R.C. ігіісЬссоавт., 1983].
Однако, имеются проблемы, не получившие до настоящего времени
'ДОВЛ^ і iJwpjrlTSJTIjjiw» \j j/CiXiSIimi. ± iUC, E!S OuUlO OTBST"OJ3 lit* Bv»fipOCJj» С лісі іСІЇЇЇЇЇ
іазоспазма, гемостаза, липидного обмена, ПОЛ и АОЗ в развитии динамического теноза и последующей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией.
Выраженность основных патогенетических механизмов определяет не только яжесть и прогноз болезни, но и эффективность лечения больных. Традиционные інтиангинальньїе препараты не влияют на число эпизодов бессимптомной ише-11-ш миокарда. Хирурі ичеекие мешды также не позволяю! решить згу проблему. і связи с этим стала очевидной необходимость разработки новых методов іечения, позволяющих предотвратить ишемию миокарда.
Научные исследования с начала 1990-х годов нацелены на разработку нового юдхода в лечении ИБС с целью защиты миокарда от ишемии - миокардиальной штопротекщш [R.Fcrrari,1992; C.Canalc,1988; S.L.Chcchia,1992]. Первым ірепаратом, обладающим подобным эффектом, стал триметазидин - предуктші
ПД).
Изучался антиишемический эффект однократного приема ПД в дозе 60 мг и гурсового лечения в суточной дозе 60 мг на показатели пробы с нагрузкой у юльных стабильной стенокардией. Результаты показали статистически юстоверное увеличение общего объема нагрузки на фоне приема ПД [L.Brottier с
соавт., С. Harpey с соавт., 1989; I. Passeron с соавт.; P.Sellier с соавт., 1987]. Доказано отсутствие влияния ПД на параметры системной гемодинамики [M.Pornin с соавт., 1990]. При анализе показателей ПОЛ под влиянием ПД выявлены уменьшение активности свободнорадикального окисления в корреляции с повышением АОЗ [М.Д. Цилевич, 1997]. Однако, не оценивалось влияние ПД на вазоспазм, гемостаз, липидный обмен. Не проводилась оценка коронарного резерва при однократном и длительном назначении ПД у больных с вазоспазмом.
і аким ооразом, выявление значения вазоспазма, состояния гемостаза, липидно-го обмена, систем ПОЛ и АОЗ в развитии динамического стеноза и последующей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией П-Ш ФК; сравнительная оценка эффективности монотерапии ПД и комбинации препарата с пролонгированными нитратами; исследование динамики параметров коронарного резерва в остром фармакологическом тесте (ОФТ) и в процессе курсового лечения являются актуальными вопросами кардиологии.
Целью исследования явилась оценка роли различных патогенетических механизмов стабильной стенокардии П-Ш ФК и влияния на них терапии предукталом.
Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Установить соотношения выраженности спазмогснности коронарных сосудов, нарушений гемостаза, выраженности дислипопротеидемии, состояния систем ПОЛ и АОЗ у больных стенокардией различной тяжести.
-
Оценить антиишемическое действие нитратов пролонгированного действия у больных стенокардией в зависимости от спазмогенности коронарных сосудов, состояния гемостаза, выраженности дислипопротеидемии, процессов ПОЛ и системы АОЗ.
3. Выявить динамику порога стимуляции, спазмогснности коронарных сосудов,
состояния гемостаза, дислипопротеидемии, систем ПОЛ и АОЗ при лечении
ПД.
4. Установить особенности изменений состояния гемостаза, систем ПОЛ и
АОЗ, уровня дислипопротеидемии, спазмогенности коронарных сосудов, при
комбинированном лечении нитратами и ПД.
Научная новизна исследования. Впервые у больных стабильной стенокардией II-III ФК выявлены высокой степени корреляционные связи между ишемией миокарда и основными параметрами динамического стеноза: спазмом коронарных артерий, повышением спонтанной агрегации тромбоцитов, интенсификацией процессов ПОЛ (обратные взаимосвязи) и угнетением системы АОЗ (прямые корелляционные связи).
Впервые выявлен антиспазмогенный э^^ект ппеттл/кталз ппи одною^атном и курсовом применении у больных стабильной стенокардией 11-111 ФК с вазоспа-стическим компонентом.
Впервые установлено, что уменьшение степени ишемии под влиянием монотерапии предуктапом коррелирует с уменьшением выраженности основных па-
раметров функционального стеноза: уменьшением степени вазоспазма, повышением CAT, подавлением реакций ПОЛ и активацией системы АОЗ.
Практическая ценность работы. Для диагностики спазма коронарных артерий применен высокоинформативный, позволяющий графически регистрировать результаты исследования тест гипервентиляции (ТГВ).
Выявленный ранее неизвестный антиспазмогенный эффект предукіала может оыть использован для оценки эффективности лечения больных стабильной стенокардией ІІ-ЇЇІ ФКс вазоспастическим компонентом.
Обнаруженная не известная ранее более выраженная антиашинальная и анти-яшемическая эффективность предуктала у больных стенокардией П ФК дает зозможность дифференцированной терапии данным препаратом различных орм стабильной стенокардии. Рекомендации, представленные по результатам исследования, используются в лечебно-диагностическом процессе в кардиологическом отделении меч № і и Городском кардиологическом центре г. Перми. Методу оценки эффективности антиангинальных препаратов - гипервентиляцион-иому тесту обучен ряд сотр5'ДНИков Пермского государственного медицинского института и врачей меч №1.
Апробация работы. Результаты исследований обсуждались на I Международном Конірсссе студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие» (Москва, 1996), научно-практических конференциях ПТМА (Пермь, 1996, 1997), съезде терапевтов Пермской области (Пермь, 1997). Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ. Структура и объем работы. Диссертация представляет собой рукопись на эусском языке объемом 166 машинописных страниц и состоит из введения, пяти глав, заключения и указателя литературы, который содержит 206 наименований забот, в том числе 142 отечественных и 64 иностранных авторов. Работа иллю-лгрирована 15 таблицами и 9 рисунками.
Основные положения, выносимые на защиту: I. Основными параметрами динамического коронарного стеноза, принимающими участие в реализации ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией, является спазм коронарных артерий и повышение CAT, тесно связанные с интенсификацией процессов ПОЛ и депрессией системы АОЗ. I. Предуктал при однократном и курсовом применении обладает антиангиналь-ной и антиишемической эффективностью, обусловленной наряду с миокарди-альной цитопротекцней уменьшением выраженности функционального коронарного стеноза. Под влиянием курсового лечения предукталом происходит подавление пеакций ПОЛ. активация системы А.ОЗ с последующим снижением агрегационной способности тромбоцитов. В ходе лечения и после курса терапии предукталом выявлен антиспазмогенный эффект препарата. 5. Кардикет (КД) при однократном и курсовом применении обладает антианги-нальным эффектом, идентичным предукталу. Антиишемический эффект КД
выражен в меньшей степени по сравнению с предукталом. Кардикет не обладает значимым влиянием на факторы динамического коронарного стеноза. Эффективность комбинированной терапии ПД и КД аналогична монотерапии ПД.
Характеристика больных
Обследовано 85 больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК. В группу обследуемых не включались пациенты с нестабильной стенокардией, нарушениями углеводного обмена, недостаточностью кровообращения выше НА стадии, легочной недостаточностью, анемией, субфебрилитетом, с наличием хронической постинфарктной аневризмы, блокады одной из ножек пучка Гиса, с синдромом ранней реполяризации желудочков, заболеваниями печени.
Методом случайной выборки было сформировано 4 группы больных, сопоставимых по исходным клшшко-анамнестическим данным. Проводилось параллельное простое слепое исследование с адаптивной рандомизацией.
1-ю составил 21 больной, которым проводилось лечение предукталом. Во 2-ю воиїло 20 больных, получавших предуктал в комбинации с кардикетом. 3-я группа составила 22 больных, получавших кардикет. 4-ю группу составил 21 больной, получавший плацебо.
Среди обследованных больных были мужчины в возрасте от 42 до 65 лет. Ин-
повторный. Кардиохирургическое лечение в анамнезе - у 2 больных (4,65%).
Методы исследования
С целью стандартизации анамнеза использовался опросник G. Rose и Н. Blackburn, 1968 г. Проводили клиническое обследование.
Коронарный резерв изучали с помощью теста предсердной стимуляции (ТПС), предложенного В.И. Маколкиным и Б.Б.Петрий, 1988. Для диагностики вазоспа-стической стенокардии, оценки антиангинального и антиспазмогенного действия препаратов у больных с эпизодами спонтанной стенокардии проводили ТГВ по методике Magadan G. I., Mazur D.I., 1991.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивался по показателям спонтанной агрегации тромбоцитов (САТ,%), по К.К Wu и I.G. Hoak, 1974, в модификации Н.ИЛарасовой , 1982. Для диагностики патологии коагуляционного звена гемостаза использовались следующие методы: 1) тромбиновое время (ТВ, сек) по R.M Biggs и R.G. Macfarlane, 1962; 2) протромбиновое время (ПТВ, сек) по АЛ. Quick, 1966; 3) активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ, сек) пс методике I.Caen с соавт., 1968; 3) фибриноген (ФГ, г/л) определяли гравиметрическим методом по Р.А.. Рутберг, 1961. Нарушения фибринолитического звеш гемостаза выявляли по показателям Хагеман - зависимого фибринолиза (ХЗФ сек) поГ.Ф. Еремину, А.Г. Архилову, 1982.
Проводилась оценка показателей липидного обмена: 1) общего холестерина (КС, ммоль/л) ферментным методом по A.Pesce and L.Kap!an,19S7; 2) триглице-ридов (ТТ, ммоль/л) ферментным методом по N.W.Tietz, 1987; 3) [}-;типопротеидов (р-ЛП) турбидиметрическим методом no Л.Г. Бурштейну и С.Г.Самай, 1982.
Исследовалось состояние ПОЛ по уровню малонового диальдегида (МДА) в мембранах эритроцитов в тесте с тиобарбитуровой кислотой (И.Д.Стальная,1977); шжюяние АОЗ оценивали но содержанию каталазы в мембранах зрифоциюв (АН. Бах и С.А.Зубкова, 1967).
Больным 1 группы проводили монотерапию предукталом в суточной дозе 60 мг в 3 приема. Больным 2 группы назначали предуктал 60 мг в сутки в 3 приема в комбинации с изокетом ретард 80 мг в сутки в 2 приема. Пациенты 3 группы получали кардикет в суточной дозе 80 мг. Больным 4 группы назначали плацебо. Курс лечения составил 2 недели.
Дизайн исследования. За 3 дня до исследования отменяли все лекарственные препараты за исключением нитроглицерина (НГ) и проводили контрольный ТПС, исследование липидного обмена, гемостаза, ПОЛ. На 5 день проводили исходный ГВТ. Повторный ТПС в ОФТ выполняли на 6 день. При наличии признаков ва-юспастической стенокардии на 7 день выполняли ГВТ в ОФТ. Начиная с 6-го дня больным проводили курсовое лечение препаратами. В конце терапии проводили повторное обследование.