Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Современное состояние проблемы холестеатомных гнойных средних отитов у детей 13
1.2 Значение общесоматического статуса в течении холестеатомных средних отитов у детей 15
1.3 Особенности анатомических структур среднего уха и их влияние на течение холестеатомных средних отитов у детей 18
1.4 Особенности бактериальной флоры при хроническом гнойном среднем отите с холестеатомой 20
1.5 Основные теории патогенеза холестеатомы 21
1.6 Основные используемые классификации холестеатом среднего уха 26
1.7 Хирургическое лечение холестеатомы среднего уха у детей 30
1.8 Способы диагностики первичной и рецидивирующей холестеатом среднего уха 34
1.9 Особенности гистологического строения холестеатомы и морфологические факторы агрессивности. Современное состояние проблемы 38
1.10 Ангиогенез и его значение в течении холестеатомного процесса 43
Глава 2. Материал и методы 46
2.1 Общеклинические данные 46
2.1.1 Исследование носоглотки и устьев слуховых труб 48
2.1.2 Методы аудиологического обследования 48
2.1.3 Компьютерная томография височных костей 55
2.1.4 Магнитно-резонансная томография височных костей 55
2.1.5 Методы микробиологического исследования отделяемого из уха 57
2.2 Методика гистологического исследования операционных биопсий 60
2.2.1 Морфометрический метод исследования 60
2.2.2 Иммуногистохимический метод исследования с антителами к VEGF 63
2.3 Статистическая обработка данных 64
Глава 3. Клиническая характеристика собственных наблюдений 65
Глава 4. Результаты собственных исследований 89
4.1 Клинические особенности течения холестеатомы среднего уха у детей 89
4.1.1 Особенности слуховой функции у детей после санирующих операций различного объема 93
4.1.2 Особенности микрофлоры среднего уха у детей с холестеатомой и ее влияние на клиническое течение заболевания 97
4.1.3 Особенности клинического течения врожденной холестеатомы 99
4.2 Особенности гистологического строение холестеатомы среднего уха у детей и ее влияние на клиническое течение заболевания 103
Заключение 117
Выводы 122
Практические рекомендации 123
Список сокращений и условных обозначений 124
Список литературы 125
- Значение общесоматического статуса в течении холестеатомных средних отитов у детей
- Ангиогенез и его значение в течении холестеатомного процесса
- Клинические особенности течения холестеатомы среднего уха у детей
- Особенности гистологического строение холестеатомы среднего уха у детей и ее влияние на клиническое течение заболевания
Значение общесоматического статуса в течении холестеатомных средних отитов у детей
В вопросе этиологии хронических отитов у детей целесообразно прежде всего рассматривать причины перехода острого воспаления в хроническое. По теории K. Wittmaack (1926) склонность к заболеванию ХГСО предопределяется с раннего детского возраста, когда формируется тот или иной тип слизистой оболочки среднего уха.
В.И. Воячек отмечает, что «хроничность» процесса можно определить нарушением равновесия между силой инфекции и противодействием организма [30].
По классификации B. Senturia (1980), хроническим считается отит длительностью более 12 недель. М.В. Гордиенко (2019), изучая особенности хронизации воспаления в среднем ухе, делает вывод, что во время третьей недели острого воспаления в среднем ухе при отсутствии адекватного лечения слизистая оболочка среднего уха трансформируется, тем самым этот срок можно считать рубежом в процессе хронизации воспаления в среднем ухе [35].
M.M. Майсюк (2013) отмечает, что у детей до 6 лет формированию холестеатомы в 66,7% случаев предшествуют неперфоративные формы воспаления среднего уха [57]. Преимущественно, это длительно текущие экссудативные формы средних отитов, протекающие на фоне хронических аденоидитов. С.Я. Косяков (2003) указывает на то, что развитие ХГСО у детей, как правило, является следствием неадекватного лечения острого отита в возрасте до 5 лет. Д.И. Тарасов (1988), И.Б. Солдатов (1997) отмечают, что развитию аттикальных форм холестеатомы могут способствовать респираторные вирусы, когда слизистая оболочка слуховой трубы, носоглотки и барабанной полости подвергается катаральному воспалению, создавая в барабанной полости отрицательное давление [99, 154]. Перенесенные в младшем детском возрасте антротомии также являются значительным фактором риска развития холестеатомы [30]. Следовательно, пациенты этой группы требуют особого подхода к лечению и дальнейшему динамическому наблюдению с учетом высокого риска возможности развития ХГСО и его осложненных форм, в том числе холестеатомных.
В комплексе факторов, влияющих на течение ХГСО с холестеатомой, также многократно рассматривалось значение анатомо-конституциональных особенностей и иммунного статуса ребенка.
M.И. Вольфкович (1967) объясняет разницу клинического течения ХГСО у детей в зависимости от вида и наличия аномалий конституции: экссудативно-катарального, лимфатического или неврно-атритического диатеза. Наибольшая предрасположенность к «некротическому» хроническому гнойному отиту характерна для детей с экссудативно-катаральной аномалией конституции в возрасте до 3 лет [30]. Л.B. Егоров (1992) также выделяет анатомо-конституциональные особенности детей как ключевой фактор в развитии и течении ХГСО и, соответственно, в возможном формировании его осложнений.
В структуре клинических проявлений иммунодефицитных состояний по Л.Н. Хахалину (1981) рецидивирующие и хронические инфекционные поражения ЛОР-органов занимают первое место и составляют 65,5% случаев [101].
Согласно Л. Иегеру (1986), синдром рецидивирующих отитов, а также остеомиелит относятся к клиническим формам проявления иммунодефицитных состояний.
Д.И. Тарасов (1988), Л.С. Бакунина (2002) рассматривали ХГСО у детей как декомпенсацию защитных сил организма в целом [99].
В.П. Быкова (1985), J.M. Bernstein, B.H. Park (1986), K. Hozava (1988) в своих исследованиях также указывали, что изменение общего и местного иммунитета является ключевой причиной хронизации воспаления в среднем ухе. В работе Г.В. Власовой (2005) рассматривается роль иммунодефицитных состояний и особенностей общего и местного цитокинового статуса в течении холестеатомных средних отитов у детей [26].
Также отмечено, что для пациентов с иммунными нарушениями характерны удлинение сроков послеоперационной реабилитации, нарушение процессов эпидермизации послеоперационных полостей, массивный грануляционный процесс, даже в раннем послеоперационном периоде, что значительно осложняет послеоперационную реабилитацию [26, 27, 30, 32].
J.A. Lee (2020) изучал влияние возраста, расы и социального статуса семьи на течение холестеатомного процесса у детей [129]. Целью исследования было оценить риски осложнений холестеатомы на уровне популяции. Автор разделил детей на возрастные группы и по расовой принадлежности — белая раса, черная раса, латиноамериканцы и «другие». Изучив 1552 случая холестеатомы среднего уха у детей, автор сделал вывод, что дети от 7 до 10 лет имели наибольший процент социально значимой кондуктивной потери слуха, однако у них реже возникали внутричерепные осложнения, также в этот возрастной период явления паралича и пареза лицевого нерва практически не встречались. Дети старшего возраста, в сравнении с младшими, чаще нуждались в реконструкции костной цепи, что объясняется большей способностью к регенерации костной ткани в младшем возрасте. Дети из малообеспеченных семей чаще страдали субпериостальными абсцессами и имели наиболее длительный анамнез заболевания до первичной операции. Повышенный риск к параличам и парезам лицевого нерва имели дети, идентифицированные как черная раса или латиноамериканцы.
Повышенную заболеваемость холестеатомным отитом среди детей, чьи семьи имеют низкий социальный статус, также подтверждает исследование 1146 случаев детской холестеатомы, проведенное в 2011 году в Бразилии [110]. В исследовании установлена связь неблагоприятного течения заболевания с несвоевременным обращением за медицинской помощью и длительностью анамнеза заболевания от первых симптомов до момента обращения за медицинской помощью. В 2018 году был опубликован масштабный системный обзор, в котором была предпринята попытка установить генетическую семейную предрасположенность к развитию холестеатомного процесса, а также выявить связь наличия холестеатомы с врожденными синдромальными заболеваниями [124]. Авторам удалось установить связь наличия холестеатомы с такими врожденными заболеваниями, как синдром Дауна, синдром Шершевского– Тернера, синдром Вольфа–Хиршхорна. Также выявлено несколько случаев развития холестеатомы у близнецов или в семейном клане. Хотя статистически достоверных данных не было получено, исследование является многообещающим и дает предпосылки для дальнейшего рассмотрения врожденной холестеатомы в структуре синдромальных и генетических заболеваний.
Ангиогенез и его значение в течении холестеатомного процесса
K. Wittmaack первый делает акцент на роли сосудистого звена в слизистой оболочке среднего уха, говоря о том, что большое количество сосудов в слизистой оболочке при хроническом среднем отите обладает большей энергией роста и играет особую роль в развитии дальнейшего воспаления [30].
Ангиогенез — это процесс образование новых капиллярных отростков от уже существующих сосудов. В норме ангиогенез необходим для обеспечения транспорта питательных веществ и кислорода всех тканей организма [141]. Наряду с этим процессы ангиогенеза активно учувствуют в развитии различных тяжелых патологических состояний, в первую очередь злокачественных опухолей, аутоиммунных процессах, дегенерации сетчатки глаза, псориазе. Физиологическое ослабление процессов ангиогенеза происходит в старости [94].
Ангиогенез играет одну из важнейших ролей при многих нормальных и патологических процессах, включая заживление ран и воспаление [140].
Можно выделить как минимум четыре стадии в процессе ангиогенеза: разрушение базальной мембраны и межклеточного матрикса сосудов протеолитическими ферментами, миграцию, прикрепление клеток эндотелия, формирование тубулярных структур [94].
В регуляции ангиогенеза принимают участие различные активирующие и ингибирующие факторы. Основным активирующим фактором является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), так же называемый фактором проницаемости сосудов. Помимо VEGF, в регуляции ангиогенеза участвуют фактор некроза опухолей, фактор роста фибробластов (оФРФ и кФРФ), тромбоцитарный фактор роста, эпидермальный фактор роста, трансформирующие факторы роста (ТФР), а также некоторые другие. Тем не менее VEGF является основным и важнейшим фактором в этом процессе [94].
VEGF имеет несколько подвидов: VEGF-A, -B, -C, -D, -E. VEGF-A, также называемый просто VEGF, выступает основным фактором ангиогенеза.
VEGF-A является гликопротеидом и имеет молекулярную массу, примерно равную 45 кДа.
Именно на основе данного фактора происходит разработка препаратов, способных подавлять ангиогенез. В отличие от других факторов роста, уникальность VEGF состоит в его избирательности к клеткам эндотелия.
Доказано, что клетки многих опухолей способны к выработке VEGF-А. Высокие его уровни обнаружены при раке молочной железы, колоректальном, раке легкого и других злокачественных новообразованиях [94, 141]. Также выявлена гораздо более низкая выживаемость пациентов, страдающих злокачественными опухолями, при определении высоких титров VEGF.
В последнее десятилетие разработано множество препаратов, блокирующих процессы новообразования сосудов на основе VEGF [141]. Прежде всего, это ингибиторы ангиогенеза, используемые для комплексной терапии раковых опухолей.
В доступной литературе опубликованы единичные работы, посвященные особенностям ангиогенеза в холестеатоме, тогда как его роль, несомненно, значительна.
Общеизвестно, что в пролиферирующих тканях происходит активное кровоснабжение. В связи с этим в ряде зарубежных работ уже была выдвинута теория, что ангиогенез является предпосылкой для активного роста холестеатомы [155]. Тем не менее масштабных исследований, посвященных этой проблеме, не проводилось. В исследовании Н. Sudhoff et al. описана взаимосвязь между плотностью капилляров и выраженностью ряда ангиогенных факторов, а именно фактора роста фибробластов 2-го типа (FGF-2), трансформирующего фактор роста- (TGF-), трансформирующего фактор роста-1 (TGF-1) и VEGF. Авторами отмечается повышенное количество микрососудов в холестеатоме по сравнению со здоровой слизистой оболочкой среднего уха [155].
Учитывая вышесказанное, стоит предположить, что ангиогенез — один из основных факторов агрессивного поведения холестеатомы среднего уха, что, несомненно, требует дальнейшего углубленного изучения как значимого фактора рецидивирующего течения холестеатомы среднего уха у детей.
Клинические особенности течения холестеатомы среднего уха у детей
Изучая особенности клинического течения холестеатомы среднего уха у детей, мы оценили влияние возраста больного, наличия и особенностей коморбидной патологии, влияние симптоматики заболевания до оперативного лечения на объем хирургического вмешательства и особенности клинического течения холестеатомы среднего уха.
Оценивая влияние возраста начала заболевания на наличие и количество рецидивов холестеатомы среднего уха, мы выявили, что дети с наиболее ранней клинической манифестацией заболевания демонстрируют большее количество рецидивов холестеатомы как после общеполостных радикальных операций, так и после слухосохраняющих. Между показателями «возраст начала заболевания» и «количество рецидивов» получена значимая положительная умеренная взаимосвязь (коэффициент корреляции Спирмена равен 0,41, p = 0,17). Данные продемонстрированы на рисунке 20.
Оценивая влияние коморбидной патологии на объем деструктивных костных разрушений, основываясь на объеме выполненного оперативного вмешательства, мы выявили, что количество сопутствующих заболеваний значимо влияло на объем хирургического лечения. В группе пациентов, которым проводилась радикальная общеполостная операция, количество сопутствующих заболеваний варьировало от 0 до 5. Медианное значение cоставило 2 квантиля. Данные продемонстрированы на рисунке 21.
Количество сопутствующих заболеваний значимо влияло на проведение радикальной общеполостной операции у детей (p 0,0001).
В результате изучения особенностей соматического статуса и клинической картины заболевания у детей, которым выполнялась общеполостная радикальная операция, взаимосвязь с возрастом начала заболевания не обнаружена (р = 0,33).
При изучении влияния характера клинической реактивности воспалительного процесса у детей с холестеатомой среднего уха до первичного хирургического вмешательства на объем оперативного вмешательства не обнаружено значимой связи выполнения общеполостной радикальной операции с частыми обострениями (более 3 раз в год). Наличие грануляций и полипов наблюдалось у 14 (41,2%) пациентов, которым в последующем выполнены слухосохраняющие операции; в группе пациентов, которым были выполнены радикальные операции, выявлены 20 (64,5%) пациентов с грануляциями и полипами. Однако значимой взаимосвязи между этими показателями не обнаружено. Общеполостные радикальные операции чаще выполнялись пациентам с отсутствием клинической ремиссии воспалительного процесса, между этими показателями обнаружена значимая взаимосвязь (р = 0,016). Данные представлены в таблице 19.
Так как время наблюдения после хирургического вмешательства у пациентов исследуемых групп значительно варьировало, для оценки вероятности безрецидивной «выживаемости» мы использовали метод кривых дожития Каплана–Майера с целью отследить время наступления рецидива в динамике у каждого пациента (рисунок 22). Время для оценки вероятности безрецидивной выживаемости отсчитывалось с момента первой операции и до наступления рецидива холестеатомы среднего уха или окончания связи с пациентом. Медианное время «дожития» составило 772 (364; 1568) дней.
Для оценки бинарных факторов, влияющих на время наступления рецидива, использовали тест Гехана, который показал значимое влияние объема операции на время наступления рецидива (р = 0,018). Тест Гехана демонстрирует, что у детей, которым выполнена первичная радикальная операция, наблюдается наступление рецидива холестеатомного процесса в более поздние сроки в сравнении с детьми, прооперированными первично в объеме раздельной аттико антромастоидотомии/раздельной аттико-антротомии.
Данные продемонстрированы на рисунке 23.
При изучении влияния возраста начала клинических проявления заболевания на объем первичного оперативного вмешательства зависимости получено не было (р = 0,66).
Особенности гистологического строение холестеатомы среднего уха у детей и ее влияние на клиническое течение заболевания
При гистологическом исследовании холестеатомы среднего уха с наличием всех трех ее слоев: периматрикс, матрикс и холестеатомные массы — во всех исследуемых случаях наблюдался резко выраженный гиперкератоз, а в 47 случаях (71,2 %) умеренно выраженный акантоз.
Также во всех представленных наблюдениях отмечаются дистрофические изменения матрикса в виде крупных вакуолей в цитоплазме клеток базального и шиповатого слоев. В 3 случаях (4,5%) выявляется очаговая эритроплакия (сосуды в матриксе) в виде небольшого числа мелких капилляров, приникающих вплоть до шиповатого слоя эпидермиса. Все 3 случая выявлены у детей 1 возрастной группы. В 24 случаях (36,3%) многослойный плоский эпителий матрикса резко истончен и представлен преимущественно одним слоем базальных клеток и роговым слоем.
Под базальной мембраной эпидермиса выявляется периматрикс, строма которого представлена волокнистой соединительной тканью с массивной, густой инфильтрацией нейтрофильными лейкоцитами, лимфоцитами и макрофагами. В 5 наблюдениях в периматриксе выявляются лимфоидные фолликулы со светлыми центрами (рисунок 31). У 2 детей старшей группы также выявлены небольшие очаги отложения солей кальция (рисунок 32).
Наряду с этим во всех наблюдениях отмечаются многочисленные полнокровные капилляры различного калибра (рисунки 33, 34): часть их просветов размерами не более 1 эритроцита, другие перерастянуты кровью с перикапиллярным склерозом в виде неширокого ободка из коллагеновых волокон, прилежащих непосредственно к стенкам капилляров. Эндотелиальные клетки, выстилающие просветы микрососудов, небольшие, с вытянутыми гиперхромными ядрами; в растянутых капиллярах ядра эндотелиоцитов немного крупнее, овальной формы, длинником ориентированы параллельно базальной мембране.
Также у 8 детей старшей группы и 2 детей младшей группы отмечаются мелкие и небольшие венулы со слабовыраженной гиперплазией мышечной оболочки и периваскулярным склерозом (рисунок 35).
Формы ядер эндотелиальных клеток этих сосудов овальная и округлая, окраска гиперхромная. Кроме того, в просветах мелких капилляров и венул можно наблюдать феномен «краевого стояния» нейтрофильных лейкоцитов, что обнаружено в 27 случаях (40,9%), 23 из них дети 1 и 2 групп. Наряду с этим в периматриксе у 5 детей группы 4 отмечаются гранулемы с многочисленными гигантскими клетками типа инородных тел, а в 1 наблюдении пациента 4 группы среди инфильтрата выявляются единичные в поле зрения при малом увеличении цируминозные железы, растянутые гнойным экссудатом, с резко выраженной атрофией эпителия.
В ходе проведенного исследования нам удалось выделить несколько факторов, характерных для агрессивного течения холестеатомного процесса.
При исследовании препаратов в окраске гематоксилином и эозином с последующей морфометрией мы изучили влияние клеточного состава и особенности сосудов микроциркуляторного русла периматрикса в 1 см на особенности клинического течения холестеатомного процесса.
Результаты морфометрии, включающие число капилляров на 1 см периматрикса, средние показатели периметра и площади микрососудов, объем капиллярного русла периматрикса позволили выделить две различные группы — пациенты с умеренной степенью васкуляризации периматрикса холестеатомы и пациенты с выраженной степенью васкуляризации холестеатомы. Данные отражены в таблице 25. Между этими двумя группами установлена значимое различие по показателям общего числа капилляров в 1 см (р 0,05) и объема капиллярного русла в 1 см периматрикса (р 0,05). Показатели среднего периметра капилляров и средней площади капилляров также имели отличия (р 0,02). В группе с выраженной степенью васкуляризации преобладали дети младшей возрастной группы — 9 человек; также к данной группе отнесены 3 человека из 2 группы и один человек из 3 группы. Получены данные свидетельствуют о наибольшей агрессивности холестеатомы у детей младшего возраста (1–3 года) в сравнении с остальными возрастными группами.
К критериям холестеатомы с активным хроническим воспалением мы отнесли выраженную позитивную реакцию к VEGF с преимущественно большой общей площадью сосудов микроциркуляторного русла (см. рисунок 34) с многочисленными крупными капиллярами и (рисунки 36, 37).