Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Механизмы развития несостоятельности коронарных шунтов. 14
1.1.1. Особенности поражения аутовенозных шунтов. 15
1.1.1.1. Тромбоз. 16
1.1.1.1. Гиперплазия неоинтимы. 19
1.1.1.2. Атеросклероз . 20
1.1.2. Особенности поражения артериальных шунтов. 23
1.2. Факторы риска и предикторы поражения шунтов и нативных артерий. 24
1.3. Влияние терапии статинами на течение ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда. 30
1.4. Экстракорпоральные методы коррекции гиперхолестеринемии. 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика больных. 43
2.2. Общеклиническое обследование . 46
2.3. Лабораторные методы обследования. 47
2.4. Инструментальные методы обследования. 48
2.5. МСКТ- коронарография. 51
2.6. Коронарная ангиография и шунтография. 52
2.7. Каскадная плазмофильтрация 55
2.8. Статистический анализ данных. 55
Глава 3. Результаты исследования 57
3.1. Сравнительная характеристика больных. 57
3.2. Оценка безопасности и эффективности каскадной плазмофильтрации. 65
3.3. Влияние афереза на состояние венозных шунтов . 79
3.4. Влияние афереза липопротеидов и консервативной терапии аторвастатином на динамику атеросклероза нативных артерий через 12 месяцев после хирургической реваскуляризации миокарда. 80
3.5. Связь уровня липидов, маркеров воспаления и молекул адгезии на состояние венозных анастомозов и нативных коронарных артерий. 88
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 104
4.1. Влияние афереза липопротеидов на состояние венозных шунтов через год после операции коронарного шунтирования. 104
4.2. Влияние афереза липопротеидов на динамику атеросклероза в нативных артериях в течение первого года после операции коронарного шунтирования . 107
4.3. Связь липидов, маркеров воспаления и молекул адгезии с состоянием венозных анастомозов и нативных коронарных артерий через год после коронарного шунтирования. 111
Выводы 116
Список литературы 118
- Атеросклероз
- Общеклиническое обследование
- Влияние афереза на состояние венозных шунтов
- Влияние афереза липопротеидов на динамику атеросклероза в нативных артериях в течение первого года после операции коронарного шунтирования
Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - самая распространенная причина смерти населения экономически развитых стран. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики, в 2014 году от ИБС умерло 492 тыс. человек [Росстат, 2015]. По данным статистического анализа в 10 ведущих клиниках Российской Федерации 18% больных после коронарной ангиографии были направлены на коронарное шунтирование (КШ) в связи с выявленным тяжелым атеросклерозом коронарного русла [Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., 2011]. В клинической практике при наличии гемодинамически значимого стеноза передней нисходящей артерии в качестве шунта используется внутренняя грудная артерия, в случаях поражения огибающей артерии и/или правой коронарной артерии наиболее распространено использование больших подкожных вен. До сих пор одной из основных проблем остается высокая частота поражения аутовенозных шунтов. В исследовании с участием 50278 пациентов подведен итог хирургического лечения ИБС с 1972 по 1999 годы: через год после хирургической реваскуляризации миокарда отмечена окклюзия 22% венозных шунтов, через 5 лет - 35%, через 10 лет - 43% [Sabik JF 3rd et al, 2005]. Таким образом, максимальный риск поражения аутовенозных шунтов приходится на первый год после КШ.
Ухудшение течения ИБС у больных после КШ может быть связано как с поражением шунтов, так и с прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях [Alderman E et al, 2004].
Ранее в исследованиях продемонстрирована связь уровня липопротеида(а) (Лп(а)), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) с обострением ИБС в течение двух лет после хирургической реваскуляризации миокарда левого желудочка (ЛЖ) [Efthimiadis A et al, 2001]. В российском проспективном исследовании с участием 356 больных после КШ доказано, что уровень Лп(а) 30 мг/дл связан с повышением риска сердечно-3
сосудистой смерти и нефатального инфаркта миокарда (относительный риск (ОР) 2,98, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,76-5,03, p<0,001), а также суммарной частоты сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда, возврата стенокардии и повторной реваскуляризации миокарда ЛЖ (ОР 3,47, 95% ДИ 2,48-4,85, р<0,001) [Ezhov MV et al, 2014]. По данным 12-месячного наблюдения за больными после операции КШ (п=113) применение статинов с достижением уровня ХС ЛНП < 100 мг/дл сопровождалось улучшением проходимости венозных шунтов (95,7% против 75,0% при ХС ЛНП >100 мг/дл, р= 0,02) [Kulik A et al, 2011].
В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, в группе очень высокого риска целевой уровень ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л, Лп(а) < 30 мг/дл [РКО, НОА и РосОКР, 2012]. По данным исследования DYSIS - Russia с участием 1586 пациентов в группе очень высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, к которой относятся и больные после реваскуляризации миокарда ЛЖ, лишь у 12,2% участников на фоне терапии статинами достигнуты целевые значения ХС ЛНП [Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., 2012]. Одной из возможных причин отсутствия достижения целевых значений ХС ЛНП является наличие гиперлипидемии (ГЛП), рефрактерной к терапии статинами. Применение афереза липопротеидов у больных с рефрактерной ГЛП рекомендовано после проведения реваскуляризации миокарда ЛЖ, а также у больных с ИБС и уровнем Лп(а) > 60 мг/дл [РКО, НОА и РосОКР, 2012].
Исследование влияния афереза липопротеидов в течение года после КШ на состояние коронарного русла не проводилось. Представляется актуальной работа по изучению влияния каскадной плазмофильтрации (КПФ) на динамику атеросклероза нативных артерий и проходимость шунтов в течение 1 года после операции.
Цель исследования: изучить влияние афереза липопротеидов на клиническое состояние и проходимость аутовенозных шунтов и нативных коронарных артерий через 1 год после операции коронарного шунтирования у больных с гиперлипидемией и невозможностью достижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности менее 2,6 ммоль/л на фоне максимально переносимой гиполипидемической терапии.
Задачи:
1. Изучить эффективность и безопасность курса афереза
липопротеидов в течение 12 месяцев после операции коронарного
шунтирования.
-
Оценить влияние афереза липопротеидов и терапии аторвастатином на состояние венозных анастомозов через 12 месяцев после хирургической реваскуляризации миокарда по данным ангиографического исследования.
-
Определить влияние афереза липопротеидов и терапии аторвастатином на динамику атеросклероза нативных артерий по данным коронарной ангиографии через 12 месяцев после операции хирургической реваскуляризации миокарда.
-
Изучить связь исходного уровня липидов крови, липопротеида(а), С-реактивного белка и молекул адгезии с состоянием венозных анастомозов и нативных коронарных артерий через год после коронарного шунтирования.
Научная новизна
Впервые у мужчин с ИБС и ГЛП показано, что проведение процедур КПФ в течение года после операции КШ в дополнение к терапии аторвастатином в максимально переносимой дозировке способствует снижению риска окклюзирующего поражения аутовенозных шунтов и стабилизации атеросклеротического поражения нативных коронарных артерий. Впервые в проспективном рандомизированном исследовании продемонстрирована прямая связь между исходным уровнем Лп(а) и развитием окклюзии коронарных аутовенозных анастомозов в течение года после КШ. У больных с ГЛП, получавших аторвастатин в максимально переносимой дозе, выявлена связь
исходной концентрации P-селектина с частотой окклюзии венозных анастомозов в течение 3 месяцев после КШ.
Практическая значимость
На фоне проведения процедур каскадной плазмофильтрации у больных после операции коронарного шунтирования с ГЛП отмечено значимое снижение уровня ХС ЛНП и Лп(а) по сравнению с монотерапией аторвастатином. Это сопровождалось как снижением частоты окклюзионного поражения венозных анастомозов, так и торможением прогрессирования атеросклероза в нативных коронарных артериях в течение первого года после хирургической реваскуляризации миокарда. Агрессивная гиполипидемическая терапия с применением афереза липопротеидов создает предпосылки к улучшению клинического прогноза у больных с тяжелым атеросклеротическим поражением коронарного русла и ГЛП, не поддающейся коррекции медикаментозной терапией, что требует дополнительного изучения в рамках крупных рандомизированных исследований. Выявленная значимая связь уровня Лп(а) с частотой окклюзионного поражения венозных шунтов через год после КШ позволяет использовать данный показатель в качестве предиктора риска окклюзии аутовенозных шунтов.
Внедрение в практику полученных результатов. Результаты работы внедрены в научную и практическую работу отдела проблем атеросклероза ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Апробация диссертации. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 16.02.2015 г., протокол №22. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ. Основные положения работы были доложены на 81-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу 2-5 июня 2013 (Лион, Франция) и 82-м конгрессе -31 мая-3 июня 2014 (Мадрид, Испания).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка цитированной литературы, который содержит 163 источников. В работе приведены 28 таблиц и 20 рисунков.
Атеросклероз
Атеросклероз - это основной процесс, приводящий к несостоятельности аутовенозных шунтов в отдаленном послеоперационном периоде [Motwani J.G., Topol E.J., 1998; Peykar S. et. al., 2004; Harskamp R.E. et. al., 2013; Hassantash S.A. et. al., 2008]. На фоне гиперплазии интимы повышается проницаемость сосудистой стенки, что сопровождается проникновением компонентов плазмы, включая ХС ЛНП, в субэндотелиальное пространство. Данный процесс в сочетании с растяжением венозной стенки на фоне АД индуцирует экспрессию сосудистых (VCAM-1) и внутриклеточных (ICAM-1) молекул адгезии, а также E-и P-селектинов на поверхности эндотелия [Lameijer M.A. et. al., 2013; Shuhaiber J.H. et. al., 2002]. Молекулы адгезии семейства иммуноглобулинов выполняют функцию лигандов эндотелия, связывающихся с рецепторами некоторых клеток крови, в частности VCAM-1 взаимодействует с -4 -1 и -4 -7 интегринами моноцитов и лимфоцитов, в то время как ICAM-1 с -2 интегринами лейкоцитов, в результате чего происходит адгезия моноцитов и дальнейшее их проникновение в субэндотелиальное пространство, где они, поглощая липиды, превращаются в макрофаги и пенистые клетки. В свою очередь, пенистые клетки, подвергаясь апоптозу, формируют некротическую составляющую АСБ. Помимо выполнения функции фагоцитоза макрофаги обладают свойством вырабатывать цитокины и факторы роста, управляющие реакциями Т-лимфоцитов, других макрофагов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Особое значение имеет выработка протеолитических ферментов, под действием которых происходит лизис компонентов внеклеточного матрикса, что создает предпосылки для формирования нестабильной АСБ. [Lameijer M.A. et. al., 2013; Takahashi K. et. al., 2002; Wynn T.A., Barron L., 2010].
Таким образом, механизм образования АСБ в аутовенозных шунтах имеет общие принципы с атерогенезом в нативных коронарных артериях. Но существуют и принципиальные отличия. Главной отличительной особенностью является быстро прогрессирующий характер атерогенеза на фоне хронического повреждения и дисфункции эндотелия вены в условиях артериального кровообращения [Motwani J.G., Topol EJ., 1998]. Гистологический анализ показал значительное количество пенистых клеток и многоядерных гигантских клеток, участвующих в воспалительной реакции, в интиме венозной стенки. При морфологическом анализе АСБ венозного шунта выявлена тенденция к диффузному, концентрическому поражению с формированием слабо развитой фиброзной капсулы и малым содержанием кальция, что характеризует нестабильность бляшки и предрасположенность к атеротромбозу [Hindnavis V. et. al., 2012]. Приведенные данные получили подтверждение в другой работе по изучению состояния аортокоронарных шунтов у больных, направленных на повторную операцию АКШ [Bikdeli B. et. al., 2012]. Авторы статьи подвергли гистологическому анализу аутовенозные шунты и нативные БПВ, выделенные у пациентов спустя 10 лет после первой операции АКШ. Все аутовенозные шунты были поделены на 3 сегмента (проксимальные, средний и дистальный) (n=100), нативные БПВ оценивались в качестве контроля как единый сегмент (n=17). Согласно полученным данным, только 4 сегмента не имели никаких признаков гиперплазии, фиброза интимы и сужения просвета сосуда, в то время как признаки минимального, среднего и выраженного стенозирования были отмечены в 17, 18 и 34 сегментах соответственно, остальные сегменты (27) оказались окклюзированными. В 61 сегментах выявлены АСБ, большая часть которых имела концентрический характер поражения (68%). Сравнительно большее содержание некротического компонента и многоядерных гигантских эндотелиальных клеток отмечалось в сегментах с явлениями атеросклероза. При этом подавляющее большинство выявленных бляшек оказались без признаков выраженного кальциноза.
В исследовании с участием 561 пациента после АКШ, 440 из которых проходили коронарошунтографию (КШГ) через год после реваскуляризации, выявлена окклюзия венозных шунтов у 60 больных (13,6%; p=0,009) и диффузное поражение со стенозированием на всем протяжении - у 4 лиц (0,9%; p=0,001) [Desai N.D. et. al., 2004]. В группе пациентов с неокклюзионными поражениями (n=350) отмечены начальные признаки стенозирования (1-30%) проксимальных анастомозов у 32 больных(9,1% случаев), выраженные изменения (31-70%) у 5 лиц (1,4%) и гемодинамически значимые стенозы (71-99%) у 2 пациентов (0,6%) (p 0.001). При анализе средних отделов и дистальных анастомозов венозных шунтов эти изменения выявлены у 29, 11, 3 лиц (p=0,003) и у 39, 14, 9 больных (p=0,15) соответственно.
В сравнительное исследование по проходимости венозных и артериальных шунтов было включено142 пациента после операции АКШ ОА. Группу больных, у которых были использованы БПВ в качестве шунтов, составило 44 пациента. При проведении КШГ спустя 5 лет после операции выявлена окклюзия 6 венозных шунтов из 44; признаки атеросклероза отмечены в 10 шунтах. Таким образом, проходимость составила 86,4%, а частота атеросклеротического поражения -23% (16% венозных шунтов имели признаки стенозирования 50% и 7% кондуитов 50%) [Collins P. et. al., 2008].
При подведении итога 27-летнего опыта хирургического лечения ИБС (с 1972 по 1999 годы, n=50278) проходимость венозных шунтов спустя год после хирургической реваскуляризации миокарда составила 78%, спустя 5 лет-65%, через 10 лет- 57% [Sabik J.F. 3rd et. al., 2005].
Общеклиническое обследование
При проведении тредмил-теста использовали стандартный протокол BRUCE. С 1-ой по 4-ую ступень теста нагрузку увеличивали путем увеличения, как скорости ходьбы, так и угла наклона. Нагрузка начиналась со скорости движения дорожки 1,7 миль/час и ее наклоне 10%, что соответствует нагрузке 5 метаболическим единицам (6 кал/мин или 17,5–20,0 мл потреблённого кислорода в минуту на 1 кг массы тела), продолжительность каждой ступени - 3 минуты.
Критерии прекращения пробы с физической нагрузкой: - достижение 85% от максимальной возрастной частоты сердечных сокращений; - развитие типичного приступа стенокардии; появление угрожающих нарушений ритма сердца (частая, политопная, залповая желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия или пароксизмальная форма ФП); - появление нарушений проводимости сердца (внутрижелудочковые и атриовентрикулярные блокады); - ишемическое смещение сегмента ST вверх или вниз от изоэлектрической линии на 1 мм и более; - повышение САД 220 мм.рт.ст., ДАД 110 мм.рт.ст.; - прогрессирующее/резкое снижение САД, не сопровождающееся другими признаками ишемии миокарда ЛЖ; - появление неврологической симптоматики (головокружение, нарушение координации движения, предобморочное состояние); - возникновение перемежающейся хромоты; появление признаков нарушения периферической перфузии (цианоз или бледность); - возникновение выраженной одышки (частота дыхательных движений 30 в минуту) или приступа удушья; - развитие резкого утомления пациента, его отказе от дальнейшего выполнения пробы; - как мера предосторожности по решению врача; - при технических сложностях, не позволяющих мониторировать ЭКГ или АД.
Проба считалась положительной в случае появления во время ее выполнения объективных признаков ишемии миокарда, независимо от наличия или отсутствия приступа стенокардии. Стресс-тест является положительным при регистрации на ЭКГ горизонтальной, косонисходящей, медленной косовосходящей, корытообразной депрессии или элевации сегмента ST с амплитудой 1 мм и более. При оценке значимости корытообразного смещения сегмента ST ниже изолинии анализировалось отстояние надира (дна) сегмента, в остальных случаях амплитуда снижения измерялась в точке «j» и на расстоянии 0,06-0,08 сек от нее (т.е. в точке «i») [Лупанов В.П., Нуралиев Э.Ю., 2012].
Проба оценивалась как отрицательная в тех случаях, когда пациент достигал заданной возрастной ЧСС при отсутствии как клинических, так и объективных ЭКГ - критериев ишемии или дисфункции миокарда ЛЖ.
С целью исследования раннего послеоперационного тромбоза венозных шунтов в течение первых 3-х месяцев после АКШ всем больным проводилась МСКТ с помощью 64 спирального компьютерного томографа Aquilion 64 TOSHIBA на фоне кардиосинхронизации.
Перед процедурой пациентами было подписано информированное согласие на проведение процедур.
После установки внутривенного доступа болюсно вводили 100-150 мл (1,5 мл/кг массы тела) контрастного препарата Омнипак (GE Healthcare, Ирландия) со скоростью 3,0 – 5,0 мл/сек, на фоне чего проводилась МСКТ, при этом толщина томографического среза составила 0,5 – 0,6 мм. Обработку данных проводили выполнением мультипланарных реконструкций, трехмерных реконструкций, реконструкций максимальной интенсивности.
Для обработки изображений коронарных артерий использовали многоплоскостные реконструкции по ходу шунтов. При необходимости применяли проекции максимальной интенсивности. Для наглядности получаемой информации использовали методику построения объемных изображений.
Особое внимание уделялось оценке состоятельности аортокоронарных шунтов. Шунт считался проходимым, если его просвет одинаков на всем протяжении или имеет стеноз 50%. При наличии стеноза 50% шунт оценивался как стенозированный. Случаи визуализации «пеньков» в восходящем отделе аорты при отсутствии пассажа контрастного вещества из аорты в дистальные отделы шунтированной артерии принимались за окклюзию шунта.
Через год после операции все пациенты проходили контрольное обследование, включавшее рутинные лабораторно-инструментальные методы и КШГ на рентгенангиографической установке Allura Xper FD 10 с обработкой данных на рабочей станции Xcelera 105122 (PHILIPS Medical System, Нидерланды). КШГ проводили по стандартной методике Judkins трансфеморальным или трансрадиальным доступом. Предварительно проводили местную анестезию места пункции (0,5% раствора лидокаина или 0,5% раствора маркаина). Затем по методу Сельдингера производили пункцию периферической артерии. После установки гемостатического интродьюсера интерартериально вводили гепарин из расчета 70 ЕД на 1кг массы тела и 250 мкг нитроглицерина (при трансрадиальном доступе). Затем проводили селективную катетеризацию левой коронарной артерии. При этом использовались следующие катетеры:
Влияние афереза на состояние венозных шунтов
По данным разных авторов, до 50% венозных шунтов окклюзируется в течение 10 лет после операции АКШ и до 30% в течение первого года [McLean R.C. et. al., 2011; Sabik J.F. et. al., 2006]. Одним из факторов риска, способствующих развитию атеросклеротического поражения венозных анастомозов, является ХС ЛНП. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена при рефрактерных к терапии дислипидемиях у больных, перенесших ангиопластику коронарных артерии или операцию АКШ, с целью предотвращения рестенозов и окклюзии шунтов и стентов показано проведение экстракорпорального лечения [Комитет экспертов РКО, НОА и РосОКР, 2012]. Нами проведено открытое проспективное сравнительное исследование, посвященное изучению влияния годичного курса афереза липопротеидов на динамику атеросклероза как в аутовенозных шунтах, так и в нативных коронарных артериях. В нашем исследовании участвовало 50 мужчин с тяжелым поражением коронарного русла, перенесших успешную операцию АКШ.
В ходе исследования доказан положительный эффект процедур КПФ в раннем послеоперационном периоде. По данным МСКТ в течение первых 3 месяцев после АКШ, проходимость шунтов составила 96,1% в группе вмешательства и 89,3% в группе контроля. Принимая во внимание приоритетную роль тромботического генеза поражения аутовенозных шунтов в течение раннего послеоперационного периода, можно предположить, что процесс тромбообразования приобретает менее агрессивный характер на фоне проведения процедур КПФ. Полученные результаты возможно обусловлены плейотропным действием экстракорпорального лечения, включая снижение концентрации провоспалительных и прокоагулянтных маркеров, улучшение вязкости крови, функции эндотелия, перфузии на микроциркуляторном уровне [Dihazi H, et. al., 2008; Ramunni A, 2009].
Учитывая тот факт, что неоинтимальная гиперплазия не вызывает значимого сужения просвета венозного шунта, можно предположить, что улучшение проходимости венозных шунтов с 72,6% до 85,7%, по данным КШГ через год после АКШ, обусловлено торможением процесса атеросклероза на фоне удаления из кровообращения атерогенных частиц (ХС ЛНП, Лп(а)) [Une D. et. al., 2013]. Таким образом, сочетание плейотропных свойств и гиполипидемического эффекта КПФ приводит к уменьшению риска раннего тромбоза аортокоронарных анастомозов, выраженности атеросклероза венозных шунтов. Принимая во внимание малую выборку пациентов и превалирование тромботического генеза поражения венозных анастомозов в течение первого года после операции КШ, в рамках нашей работы не представляется возможным достоверно оценить динамику атеросклероза в аортокоронарных шунтах на фоне проведения процедур КПФ. У больных, проходивших процедуры терапевтического афереза, реже наблюдалось стенозирование венозных шунтов, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию статинами (5 и 7соответственно, p=0,89). Изучение влияния экстракорпорального лечения на течение атеросклероза в венозных шунтах требует не только достаточной выборки, но и проведение ангиографического анализа в более отдаленные сроки. Полученные нами данные позволяют рассчитывать на улучшение отдаленного прогноза у больных очень высокого риска, в первую очередь, снижение вероятности возврата стенокардии, развития инфаркта миокарда.
В мировой литературе приведена только одна работа по изучению проходимости венозных шунтов в течение 1 года после хирургической реваскуляризации миокарда ЛЖ на фоне терапевтического афереза [Blessing F., et. al., 2003]. Однако исследование ограничено малым количеством больных (n=12), отсутствием группы контроля. Авторы показали тенденцию к улучшению проходимости шунтов на примере 44 анастомозов, как венозных, так и артериальных (97,7%). При анализе непосредственно венозных шунтов проходимость последних составила 95,2%. Таким образом, данная работа является первой, где проведено сравнение двух тактик лечения (экстракорпоральной в сочетании со статинами и монотерапии аторвастатином) больных после АКШ с ГЛП. Ключевым критерием включения в наше исследование явилось отсутствие возможности адекватного контроля показателей липидного спектра, несмотря на проводимую агрессивную гиполипидемическую терапию. Таким образом, в рамках данной работы принимали участие более тяжелые пациенты, у которых не удавалось достичь целевых значений уровня атерогенных липидов на фоне максимально переносимой липидснижающей терапии.
В настоящее время единственными эффективными методами снижения уровня Лп(а) признаны экстракорпоральные процедуры, включая КПФ, иммуносорбцию, адсорбцию ЛНП декстран сульфатом, экстракорпоральную гепарин-индуцированную преципитацию ЛНП, прямую адсорбцию липопротеидов (гемоперфузия). Эффект терапии статинами в отношении снижения концентрации Лп(а) ограничено. По данным исследования с участием 356 пациентов после АКШ, повышение уровня Лп(а) более 30 мг/дл сопровождается увеличением риска ССС и нефатального ИМ (ОР 2,98, 95% ДИ 1,76-5,03, p 0.001), повторных обращений за медицинской помощью, необходимости в повторной реваскуляризация (ОР 3,47, 95% ДИ 2,48-4,85, p 0.001) [Ezhov MV. et. al., 2014].
Влияние афереза липопротеидов на динамику атеросклероза в нативных артериях в течение первого года после операции коронарного шунтирования
Прогноз больных, перенесших операции КШ, определяется как состоянием аортокоронарных шунтов, так и прогрессированием атеросклероза в нативных артериях [Wann S., Balkhy H., 2009]. По данным исследования с участием 816 пациентов после хирургической реваскуляризации миокарда ЛЖ 1,47% больных были направлены на ре-АКШ [Kondo K. et. al., 1994]. При анализе данной группы (n=12) основными причинами потребности в повторной реваскуляризации явились несостоятельность аортокоронарных шунтов и значимое атеросклеротическое поражение нативных артерий. Позднее была проведена похожая работа с участием 30 больных после АКШ, у которых были выявлены показания к повторной хирургической реваскуляризации миокарда ЛЖ [Borowski A. et. al., 2008]. Продолжительность исследования составила 11,4 лет (от 3 до 21). По данным КШГ отмечена окклюзия 57 и стенотическое поражение 27аортокоронарных шунтов. Только в 3 из 87 шунтов не было выявлено признаков поражения. В то же время у всех больных были отмечены признаки прогрессирования атеросклероза в нативных коронарных артериях. Согласно полученным результатам у 5 пациентов выявлено прогрессирование поражения ЛКА, а также в 4-6 раз увеличилось количество окклюзированных артерий. У 8 пациентов показаниями для проведения ре-АКШ послужило прогрессирование атеросклероза дистальных сегментов шунтированных коронарных артерий в сочетании с развитием несостоятельности шунтов, у 19 больных- несостоятельность шунтов, у 3 наблюдавшихся- развитие значимого поражения нешунтированных ранее коронарных артерий. В Канадском исследовании на примере 95 больных, перенесших в прошлом АКШ, оценивались причины развития нестабильной стенокардии и не -Q ИМ [Chen L. et. al., 1996]. Согласно полученным результатам 51 пациент поступил в стационар в связи с развитием несостоятельности аортокоронарных шунтов, 26- из-за прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях, как шунтированных (n=9), так и нешунтированных (n=17).
Согласно 5-летнему ангиографическому анализу в исследовании BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation), в группе больных, перенесших АКШ (n=202), 40% случаев возврата клиники стенокардии обусловлено прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях и только 20% - поражением шунтов [Alderman E.L. et. al., 2004]. В исследовании с участием 86 больных, распределенных на 2 группы (группа больных после АКШ (n=41) и контрольная (n=45)), на основании данных ВСУЗИ показано, что проходимые шунты к ПНА могут приводить к негативному ремоделированию артерии и отложению кальция проксимальнее анастомоза [Shang Y. et. al.,2013]. Таким образом, можно предположить, что конкурентный кровоток в проходимом шунте создает предпосылки к развитию атеросклероза проксимальнее анастомоза. В рамках нашего исследования в группе контроля отмечено прогрессирование атеросклероза нативных коронарных артерий, в то время как на фоне проведения процедур КПФ значимой динамики атеросклеротического процесса выявлено не было. При более детальном анализе в группе вмешательства прогрессирование атеросклероза зафиксировано в 14,2% сегментов коронарных артерий, регресс - в 16,4%; в контрольной группе эти показатели составили 25% и 9,5% соответственно (p 0,01). В группе афереза достоверно реже отмечалось появление новых стенотических поражений коронарных артерий 30% (в исходно неизмененных сегментах), по сравнению с группой контроля (2 против 14, p 0,01). В группе вмешательства зафиксирована окклюзия 15 исходно проходимых нативных артерий, в группе контроля- 26 (p=0,18). Проведение сравнительного анализа больных с наличием или отсутствием окклюзионного поражения исходно проходимых коронарных артерий не выявило значимых отличий между подгруппами по уровню показателей липидного спектра, маркеров воспаления, молекул адгезии. Учитывая наличие указаний в литературе о негативном ремоделировании шунтированных коронарных артерий, можно предположить, что развитие окклюзионного поражения нативных артерий развивается не совсем по классическому механизму [Shang Y. et. al.,2013]. По всей видимости, наряду с классическими факторами риска атеросклероза одним из основных причин, приводящих к окклюзии шунтированных коронарных артерий, является наличие конкурентного кровотока по шунту. При проведении корреляционного анализа отмечена обратная связь между процедурами терапевтического афереза и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях (r= -0,326, p=0,021), а также появлением новых стенозов в коронарном русле (r= -0,386, p=0,006). На фоне проведения экстракорпорального лечения отмечена тенденция к регрессии атеросклероза (r=0,245, p=0,087) и уменьшению частоты выявления окклюзии исходно проходимых нативных артерий (r= -0,199, p=0,165).Таким образом, КПФ замедляет течение атеросклеротического процесса в коронарном русле. Комплексное положительное влияние экстракорпорального лечения как на артерии, так и венозные шунты, позволяет предположить улучшение прогноза у больных с ГЛП после АКШ за счет снижения риска ССО, как следствие профилактики прогрессирования атеросклероза.
Принимая во внимание высокую частоту рецидивов преходящей ишемии миокарда у больных после АКШ, как за счет поражения венозных шунтов, так и за счет прогрессирования атеросклероза нативных коронарных артерий, рекомендована активная вторичная профилактика атеросклероза, особенно в течение первого года после хирургической реваскуляризации миокарда. Доказано, что снижение уровня ХС ЛНП менее 2,6 ммоль/л у больных после АКШ способствует лучшей проходимости аутовенозных шунтов (до 96,5%, p= 0,03) [Kulik A, et. al., 2011]. Достижение более низких уровней не приводило к улучшению клинического результата. В то же время последние Европейские рекомендации требуют поддержания ХС ЛНП у больных категории очень высокого риска на уровне менее 1,8 ммоль/л, что в реальной клинической практике даже с использованием максимально переносимых доз статинов представляется сложной задачей.
В рамках нашей работы в обеих группах отмечено значимое снижение уровня ОХС, ТГ и ХС ЛНП, измеренных на плановых визитах, по сравнению с исходными данными. Несмотря на отсутствие значимых отличий между группами, на фоне проведения афереза липопротеидов отмечено снижение уровня ХС ЛНП ниже 1,8 ммоль/л у 11 больных (44%), в группе контроля- только у 2 лиц (8%) (p 0,01). Таким образом, применение КПФ позволяет чаще достигать целевые значения ХС ЛНП.
Согласно данным Kroon, эффект КПФ носит временный характер, проявляющийся резким снижением уровня липидов после процедуры, с дальнейшим постепенным восстановлением исходных значений. При вычислении усредненных показателей у больных группы вмешательства концентрации ОХС и ХС ЛНП, измеренные по формуле A. Kroon., достоверно ниже, по сравнению с данными показателями, полученными на плановых визитах, у пациентов группы контроля (3,7 ммоль/л против 4,3 ммоль/л, p=0,02 и 1,8 ммоль/л против 2,5