Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1 Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST– эпидемиология, патогенез, стратегия ведения больных 14
1.2 Современные подходы к двойной антитромбоцитарной терапии при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST 19
1.3 Биологические маркеры, их патофизиологические аспекты, клиническое и прогностическое значение при инфаркте миокарда 25
1.4 Пути улучшения прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 30
Глава 2 Материалы и методы исследования 35
2.1 Клиническая характеристика больных 35
2.2 Методы исследования 43
2.2.1 Лабораторные методы 43
2.2.1.1 Определение концентрации цитокинов 44
2.2.2 Инструментальные методы 50
2.3 Статистическая обработка 52
Глава 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение 54
3.1 Гипоагрегационный эффект при применении клопидогрела и тикагрелора у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 54
3.2 Зависимость концентрации провоспалительных факторов в сыворотке крови у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST от вида принимаемого дезагреганта 61
3.3 Оценка конечных точек и риска кровотечений при применении клопидогрела и тикагрелора у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST 72
3.4 Алгоритм замены препаратов 80
Заключение 82
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список сокращений 89
Список литературы 91
- Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST– эпидемиология, патогенез, стратегия ведения больных
- Пути улучшения прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
- Гипоагрегационный эффект при применении клопидогрела и тикагрелора у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
- Оценка конечных точек и риска кровотечений при применении клопидогрела и тикагрелора у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST– эпидемиология, патогенез, стратегия ведения больных
В настоящее время уровень общественного здоровья населения Российской Федерации ниже такового в 1990 году (несмотря на устойчивое повышение показателей с 2005 года) и значительно ниже уровня развитых стран [53]. Болезни системы кровообращения (БСК) вносят значительный вклад в состояние здоровья населения, и требуют больших финансовых и медицинских ресурсов здравоохранения [25, 83]. Высокая смертность трудоспособного населения страны ведет к снижению трудового и интеллектуального потенциалов, к снижению производительности и, соответственно, отягощает социально-экономическую обстановку. Это одна из основных современных проблем общегосударственного масштаба [70].
По-прежнему лидирующей причиной смертности во всем мире являются ССЗ [50]. Количество летальных исходов (по данным ВОЗ) по причине ССЗ в период с 1995 по 2005годы возросло с 14,4 до 17,5млн. случаев. Среди причин смерти от ССЗ на ИБС приходится 53 %. Ежегодная смертность от ИБС составляет 150-250:100000 населения [60]. Самой тяжелой формой осложнений ИБС, приводящей к смерти и инвалидизации, является ИМ. Огорчает прогноз смертности на ближайшее десятилетие – к 2020 году ежегодно в мире будут умирать около 25 млн. человек (сейчас приблизительно 16 млн.), из них около 50 % (11,1 млн.) от ИМ [81].
ИМ входит в общее составное понятие «острый коронарный синдром» (ОКС). Термин ОКС был предложен V. Fuster и соавторами в 1985 году, но в последующем это понятие претерпело ряд изменений. В настоящее время ОКС – это клиническое понятие в составе ИБС, которое объединяет различные проявления острой ишемии миокарда. В состав ОКС входят следующие нозологические формы (МКБ-10):
- нестабильная стенокардия;
- инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST);
- инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) [29].
Основная причина развития ОКС это остро развившаяся частичная (при нестабильной стенокардии и ИМбпST) или полная окклюзия (при ИМпST) венечной (коронарной) артерии сердца тромбом при нестабильной осложненной атеросклеротической бляшке [151].
Вне зависимости от наличия зубца Q и девиации сегмента ST под термином ИМ с патоморфологической точки зрения понимают заболевание, которое характеризуется возникновением некроза кардиомиоцитов, развившегося вследствие ишемии миокарда, обусловленной абсолютной или относительной недостаточностью коронарного кровотока [43].
Существует «третье универсальное определение» ИМ. «Инфаркт миокарда – коронарогенный (ишемический) некроз кардиомиоцитов, который может быть, как нозологической формой в составе ИБС, так и проявлением или осложнением различных заболеваний и травм, сопровождающихся нарушениями коронарной перфузии (коронарииты, тромбоэмболии коронарных артерий, их аномалии развития и пр.)» [28]. Тем не менее, патогенез некроза миокарда может быть смешанным, поэтому подразделение его на коронарогенный и некоронарогенный виды достаточно условно. Например, при наличии сахарного диабета (СД) патогенез некроза миокарда имеет не только ишемические (атеросклероз, артериосклероз), но и гипоксические, микроциркуляторные, метаболические факторы [131].
В клинической практике (согласно критериям РКО, 2014 год) диагноз ИМпST устанавливается при наличии ангинозного приступа более 20 минут (или эквивалента ангинозной боли) и стойкого подъема сегмента ST по ЭКГ в двух смежных отведениях, либо впервые возникшей полной блокадой левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) [62]. А согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2017г по лечению ИМпST одним из маркеров диагноза также предлагается впервые возникшая полная блокада правой ножки пучка Гиса (ПБПНПГ) [91]. В большинстве случаев развития острого ИМпST в основе заболевания лежит тромбоз коронарных артерий (КА). Существует прямая зависимость между размерами некроза миокарда и выраженности развития в дальнейшем сердечной недостаточности (СН). Именно поэтому для увеличения выживаемости, улучшения качества жизни пациента самым важным моментом в лечении острого ИМ является уменьшение зоны ишемии и некроза. Достигается это путем активного растворения тромба или механическим устранением окклюзии КА [120].
Важность реперфузии миокарда в кратчайшие сроки теперь ни у кого уже не вызывает сомнений, что привело к включению в современные клинические рекомендации по лечению ИМпST таких методик, как тромболизис, ангиопластика, стентирование. В настоящее время выделяют несколько способов разрешения коронарной окклюзии:
хирургический это проведение процедуры чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с механическим восстановлением просвета сосуда посредством чрескожной транслюминальной коронароангиопластики (ЧТКА) и (реже) аортокоронарным шунтированием (АКШ) по показаниям;
фармакологический проведение тромболитической терапии (ТЛТ), направленной на растворение тромба;
фармакоинвазивный проведение ТЛТ с последующим проведением коронарографии (КАГ) и, при технической возможности, выполнением ЧТКА [3];
Использование того или иного метода реперфузии в основном определяется временем, прошедшим от начала ангинозного приступа, и конкретной клинической ситуацией [2]. К сожалению, в жизни не редки случаи, когда ни один из методов лечения использовать невозможно. В основном это когорта возрастных пациентов со значимым коморбидным фоном, территориальная отдаленность от ЧКВ-центра, отказ пациента от оперативного вмешательства. В таких случаях проводится консервативная терапия. Более 40 лет прошло со дня опубликования результатов первого тромболизиса под руководством Е.И. Чазова. С тех пор ТЛТ является популярным и доступным методом восстановления коронарного кровотока при ИМпST [77]. Первоначально для проведения реперфузионной терапии использовалось внутрикоронарное, а затем и внутривенное введение фибринолитиков, что позволило использовать этот метод лечения во всех стационарах и на догоспитальном этапе [9]. Было доказано, что тромболизис стрептокиназой, проведенный в первые 6 часов от момента заболевания, спасает 30 жизней на 1000 леченных. При увеличенной задержке проведения тромболизиса даже на несколько часов – уже снижает его эффективность. При ТЛТ в период 712 часов от момента заболевания этот показатель уменьшается до 20 [30]. Применение ТЛТ в 5060 % случаев позволяет частично восстановить проходимость КА, кровоснабжающей зону инфаркта. Но, как правило, степень достигнутого с помощью ТЛТ кровотока оказывается неудовлетворительной, а остаточный стеноз требует в последующем выполнения ЧТКА. Еще одной проблемой при применении ТЛТ остается высокий риск развития инсультов и серьезных кровотечений.
Лечение ОКС независимо от выбора метода реперфузии подразумевает назначение антитромбоцитарной терапии. С одной стороны, антитромбоцитарные препараты улучшают эффективность тромболитика, с другой стороны увеличивают риск геморрагических осложнений. С этой позиции крайне важно учитывать наличие противопоказаний к ТЛТ.
Абсолютные противопоказания для проведения ТЛТ:
любые внутричерепные кровоизлияния;
внутричерепные злокачественные новообразования;
ишемический инсульт, развившийся в предшествующие 3 месяца, за исключением острейшего периода острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (первые 4,5 часа);
подозрение на диссекцию аорты;
наличие активного кровотечения, выраженной коагулопатии;
тяжелая неконтролируемая гипертензия, без эффекта от препаратов;
недавние сроки полостных операций (до 2-х месяцев).
Пути улучшения прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Основной причиной смертности и инвалидизации трудоспособного населения на протяжении длительного времени остаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [63]. Несмотря на многочисленные достижения медицины, впечатляющие результаты научных исследований, демонстрирующие новые эффективные лечебно-диагностические возможности, сохраняются высокие показатели смертности от повторного ИМ [73]. Прогноз для жизни у больных ИБС, в частности, после ИМ, остается сложной клинической задачей из-за многочисленности и неоднозначности влияющих на него факторов [41].
Есть независимые факторы, определяющие риск развития и более тяжелое течение ССЗ. Например, возраст больных оказывает существенное влияние на прогноз. Чем старше больной, тем хуже прогноз. Летальность больных старше 80 лет превышает 50 % [69]. Есть мнение о наличии гендерных особенностей клинических проявлений течения ИМ, вплоть до значительно больших показателей госпитальной летальности [31]. В 2014 г. R. Birkemeyer привел данные об увеличении летальности в стационаре у женщин в два раза больше, чем у мужчин (10 % и 5 %, соответственно) [105]. Но в исследовании F. Fath-Ordoubadi бытующее в литературе мнение о большем риске неблагоприятного исхода у женщин по сравнению с мужчинами опровергнуто. В результате мультицентрового (125 лечебных учреждений) исследования группы больных из 1640 человек (77 % мужчин и 23 % женщин) достоверных различий выявлено не было [119].
Курение оказывает воздействие на процессы атерогенеза и вносит высокий вклад в общий сердечно-сосудистый риск. Курение связано с худшим прогнозом даже у пациентов, получивших хирургическую реперфузию, и уменьшает очевидное преимущество ее применения [54].
Безусловно, как ближайший, так и отдаленный прогнозы у пациента, перенесшего ИМпST, в большей степени зависит от спектра лечебных мероприятий, проведенных на всех этапах заболевания, соответствия получаемого лечения современным клиническим рекомендациям, а также приверженности к длительной медикаментозной терапии основного заболевания [44]. Самым главным в лечении ИМпST является наиболее раннее проведение механической реваскуляризации (ЧКВ). Своевременная реваскуляризация миокарда существенно снижает симптомы заболевания и улучшает показатели выживаемости [35]. Соответственно, немаловажным фактором, влияющим на прогноз и выживаемость после ИМ, является своевременное обращение за медицинской помощью. Улучшение осведомленности населения о первых клинических признаках ИМ и быстрый приезд врачей скорой медицинской помощи могут привести к уменьшению временного промежутка от возникновения боли до дверей в рентген-операционную, тем самым значительно улучшить течение заболевания и дальнейший прогноз.
Учитывая, что не во всех регионах РФ доступно своевременное выполнение первичного ЧКВ [12], важным организационным моментом, существенно влияющим на прогноз у больных ИМ, является организация комплекса мер, связанного с улучшением информированности населения о заболеваниях сердечно-сосудистой системы через средства массовой информации, открытие новых ЧКВ-центров, выполняющих первичные ЧКВ 24 часа в сутки 7 дней в неделю, оптимизацией взаимодействия ЧКВ-центров со станцией скорой медицинской помощи и с клиниками, не имеющими возможность выполнения эндоваскулярных процедур [4].
Помимо хирургической составляющей лечения ОКС, не менее важным является медикаментозное сопровождение. После любого эпизода ОКС на отдаленный прогноз большое влияние оказывает комплаентность пациента к рекомендованной терапии [55]. В настоящее время основным подходом к управлению рисками ишемических и геморрагических событий является назначение ДАТТ сроком на 1 год с целью снижения риска развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов после перенесенного ИМ, независимо от методов реваскуляризации [8]. Многие пациенты ошибочно переносят возможность прекращения приема ДАТТ через год после ИМ и на другие препараты, прием которых должен быть пожизненным [132]. Кроме дезагрегантной терапии, являющейся основной составляющей лечения больных ИБС, можно выделить еще как минимум три группы препаратов, достоверно влияющих на прогноз заболевания: бета-адреноблокаторы – увеличивают продолжительность жизни больного, перенесшего ИМ; ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности [26]; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – снижают риск смерти на 17 %, сердечно-сосудистой летальности на 18 % и внезапной смерти на 20 % [14]. Исследования показывают, что принимавшиеся до развившегося инфаркта миокарда бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ способны достоверно улучшить прогноз жизни больных не только в остром периоде ИМ, но и в отдаленные сроки после перенесенного ИМ [18]. Начинать терапию этими препаратами необходимо уже в первые часы заболевания с постепенной титрацией доз до достижения целевых.
Существует мнение, что риск развития острого коронарного события (также и его осложнений) в большей степени обусловлен дисбалансом между про- и антивоспалительными факторами [42]. Результаты многих исследований показали, что тяжесть клинического течения и исход инфаркта миокарда во многом зависят не только от размеров зоны ИМ, но и от особенностей течения воспалительных процессов непосредственно в зоне повреждения [112]. Современные технологии позволяют восстановить кровоток в коронарных артериях и обеспечить кровоснабжение мышцы сердца путем чрескожного коронарного вмешательства, но даже при восстановленном кровотоке не у всех пациентов с течением ИМ прогноз благоприятный. Отчасти это может быть связано с нарушением микроциркуляции, которая во многом зависит от воспалительных процессов в зоне поражения [32].
Известен факт неблагоприятного прогностического значения повышенного содержания в крови маркеров воспаления у пациентов с инфарктом миокарда. Исходно высокое содержание СРБ, ИЛ-6 и лейкоцитов ассоциируется с более тяжелым и осложненным течением ИМ, с повышенным риском рецидивов и разрывов миокарда, формирования аневризмы левого желудочка, сердечной недостаточности (СН), смертельных исходов [66]. Вероятно, можно предполагать, что уменьшение концентрации воспалительных цитокинов привело бы к улучшению прогноза у пациентов с течением ИМпST.
Таким образом, большой вклад в улучшение исходов лечения больных ИМ вносит внедрение в клиническую практику комбинированной дезагрегантной терапии. В настоящее время невозможно достижение приемлемых результатов при стентировании коронарных артерий без назначения ДАТТ. Однако, нельзя не принимать во внимание увеличение риска геморрагических осложнений при таком варианте лечения. Тем не менее, в связи с доказанным улучшением исходов заболевания, данная стратегия в настоящее время является общепризнанной, знаменуя смещение медицинской парадигмы от тезиса «не навреди» к «научно-обоснованному соотношению риска и пользы» [75]. Поэтому очень важны исследования, направленные при изучении влияния антитромбоцитарных препаратов не только на агрегацию Тр. (с учетом риска геморрагических осложнений), но и на воспаление и прогноз.
Гипоагрегационный эффект при применении клопидогрела и тикагрелора у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
В настоящее время доказано, что основной причиной развития ИМ является тромбоз коронарных артерий, который возникает, как правило, на месте атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью [57]. Разрыв бляшки сопровождается нарушением целостности эндотелиального слоя, влекущим за собой активацию и высвобождение различных системных и паракринных регуляторов тромбогенеза. В суженном атеросклеротической бляшкой сосуде возникает ускоренный турбулентный кровоток, который также способствует повреждению эндотелия, обнажению коллагена – одного из главных факторов, стимулирующих адгезию и агрегацию Тр. В процессе тромбообразования можно выделить четыре основных стадии: стадию активации, стадию секреции, стадию агрегации, стадию адгезии [78].
Активация Тр. осуществляется катехоламинами, серотонином, АДФ, тромбином, коллагеном. В результате активации Тр. происходит секреция различных цитокинов и биологически активных веществ, под действием которых отмечается дестабилизация гликопротеидных комплексов – рецепторов GPIIIaIIb. При активации GPIIIaIIb путем образования фибриновых мостиков происходит агрегация тромбоцитов – формирование конгломератов из склеенных тромбоцитов в плазме крови. Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденному участку эндотелия [79]. В результате секреции из гранул Тр. биологически активных веществ в процесс агрегации включаются новые Тр., процесс агрегации становится самоподдерживающимся. Поэтому одна из основных задач лечения ИМ – стабилизация гемостаза и уменьшение агрегации Тр. Таким образом, назначение антиагрегантных препаратов как для лечения, так и для профилактики сердечно-сосудистых осложнений является патогенетически обоснованным.
В связи с этим одной из задач настоящего исследования является анализ агрегации Тр. до и после замены клопидогрела на тикагрелор у больных с ИМпST.
В проведенной работе при исследовании агрегации Тр. в первые сутки ИМ до замены клопидогрела на тикагрелор значимых различий гипоагрегационного эффекта в группах клопидогрела и тикагрелора ни с одним из индукторов (АДФ 1,25 и 2,5 мкг/мл, адреналин (эпинефрин), коллаген) выявлено не было (таблица 6).
Итак, в настоящем исследовании ингибирование агрегации Тр. через 7 суток оказалось достоверно сильнее в группе пациентов, которые были переведены на тикагрелор, по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать клопидогрел. Однако надо учитывать тот факт, что пациенты в данном исследовании при поступлении получили нагрузочную дозу клопидогрела и только через 1224 часа переводились на тикагрелор.
Известно, что средняя продолжительность жизни Тр. составляет 79 суток [65], то есть не раньше, чем через семь суток, происходит полное обновление Тр., заблокированных клопидогрелем. Фактически в настоящем исследовании на восьмые сутки госпитализации еще часть Тр. была заблокирована клопидогрелем, а часть Тр. тикагрелором. Таким образом, выраженный эффект гипоагрегации через 7 суток после смены антиагрегантов в группе тикагрелора, вероятно, был связан как непосредственно с более выраженным ингибирующим эффектом тикагрелора, так и с остаточным действием клопидогрела.
Обсуждая представленные выше данные, можно утверждать, что тикагрелор обладает более мощным антиагрегантным действием.
В ранее проводимых исследованиях при длительной поддерживающей терапии было доказано более высокое ингибирование Тр. тикагрелором, чем при применении клопидогрела [113, 153].
Однако в проводимых ранее исследованиях гипоагрегационный эффект при применении клопидогрела и тикагрелора оценивали при первичном назначении препаратов. В нашем исследовании до этапа замены клопидогрела на тикагрелор все пациенты получали клопидогрел, то есть имели уже исходный уровень заблокированных в первые сутки госпитализации Тр. Вероятно, в связи с этим при оценке агрегации Тр. через 2 часа после смены препаратов эффект дополнительного ингибирования агрегации Тр. тикагрелором значимо не превосходил эффект ингибирования агрегации Тр. в группе, где пациенты продолжали принимать клопидогрел.
В своих исследованиях Storey R.F. с соавторами показали, что через 4 недели приема тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза в сутки процент ингибирования агрегации Тр. составил 79±22 %, в то время как через 4 недели приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки - всего 64±22 % [126].
В исследовании ONSET/OFFSET показано, что уровень ингибирования Тр. в группе пациентов, получавших тикагрелор, уже через 24 часа после нагрузочной дозы составил 58 %, а в группе пациентов, получавших клопидогрел, 52 %. Через 3 дня после приема нагрузочной дозы уровень ингибирования Тр. в группе пациентов, получавших тикагрелор, был сопоставимым с уровнем ингибирования Тр. в группе пациентов, получавших клопидогрел на 5-е сутки [139]. Во многих ранее проводимых исследованиях при применении тикагрелора ингибирование агрегации Тр. было значительно выше, чем при применении клопидогрела при длительной поддерживающей терапии [113].
В исследовании RESPOND сравнивался гипоагрегационный эффект тикагрелора у пациентов после замены ДАТТ [140]. Пациенты со стабильной ИБС распределялись на группы, чувствительные к клопидогрелу и не отвечающие на прием клопидогрела. Было показано, что в когорте пациентов, нечувствительных к клопидогрелу, ингибирование агрегации Тр. было более высоким во всех временных точках в группе тикагрелора и было максимальным в течение 1-2 часов после приема нагрузочной дозы препарата (p 0,05). У пациентов со стабильной ИБС, ответивших на терапию клопидогрелем, смена терапии с клопидогрела на тикагрелор сопровождалась абсолютным снижением агрегации Тр. на 26,4 %. Повышение гипоагрегационного эффекта развилось после приема первой дозы тикагрелора при отмене клопидогрела.
В проспективном рандомизированном исследовании Alexopoulos D. с соавторами изучали степень ингибирования функции Тр. у больных ИМпST [156]. В группу нагрузочной дозы клопидогрела (600 мг однократно с последующим приемом тикагрелора в дозе 180 мг через два часа) и в группу нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг однократно) было рандомизировано 74 пациента. В последующем через 12±6 часов после приема нагрузочной дозы препаратов в обеих группах продолжался прием тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки. Все пациенты также получали нагрузочную дозу АСК 325 мг в день госпитализации с последующим приемом по 100 мг в сутки. Через 2 часа от начала терапии агрегация Тр. была ниже в группе нагрузочной дозы тикагрелора в сравнении с группой смены терапии (сумма квадратов межгрупповой разницы составила 105,7, 95 % ДИ от 140,6 до 70,8, p 0,001). В последующем функция Тр. была сопоставимой в группах сравнения.
В нашем исследовании мы не использовали нагрузочную дозу тикагрелора, основываясь на проведенных ранее исследованиях. Так, например, в исследовании SHIFT-OVER проводилось сравнение снижения функции Тр. при смене клопидогрела на тикагрелор с приемом нагрузочной дозы у пациентов с ОКС, получающих АСК [96]. В группы нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 180 мг однократно, затем 90 мг 2 раза в сутки) и группы отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора (тикагрелор 90 мг 2 раза в сутки) было рандомизировано 50 пациентов. В обеих группах исходная гипоагрегация, измеренная с помощью импедансной агрегометрии, не отличалась (34,4±12,9 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и 41,7±20 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, p=0,26). После приема первой дозы тикагрелора остаточная агрегация Тр. значимо снизилась в обеих группах (на 16,8±11 ЕД в группе отсутствия нагрузочной дозы тикагрелора и на 23,6±19,9 ЕД в группе нагрузочной дозы тикагрелора, в обоих случаях p 0,001 для сравнения с исходным уровнем). Однако через 2 часа после смены терапии с клопидогрела на тикагрелор не было получено межгрупповых различий по показателям агрегации Тр. (17,6±7,2 ЕД и 18,1±6 ЕД, соответственно, p=0,28).
Таким образом, в проведенном исследовании через 7 суток после смены антиагрегантов гипоагрегационный эффект оказался достоверно выше в группе пациентов, принимавших тикагрелор, чем в группе пациентов, продолжавших принимать клопидогрел.
Оценка конечных точек и риска кровотечений при применении клопидогрела и тикагрелора у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST
Как уже было подчеркнуто ранее, активация Тр. играет основную роль в патогенезе ОКС [102]. Также активность воспаления в настоящее время оценивается одним из ведущих патофизиологических процессов, потенцирующих развитие и прогрессирование заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая ОКС [19]. В основе действия всех современных применяемых антиагрегантов лежит воздействие на рецепторы Тр., тем самым определяя собственно антиагрегационный эффект и влияние на различные медиаторы воспаления. Уже доказана польза ДАТТ после ОКС. Конечно, усиление антитромботического эффекта двумя антиагрегантами приводит к росту частоты кровотечений, но в большинстве случаев польза превосходит риск. Поэтому все современные клинические рекомендации настаивают на продленной ДАТТ в течение года после ОКС и подчеркивают нежелательность ее преждевременного прекращения [100]. Проведено много исследований (PLATO, PEGASUS, CURE), доказывающих положительное влияние ДАТТ у пациентов с ОКС на прогноз и конечные точки. Также многократно обсуждался вопрос частоты кровотечений на фоне применения того или иного антиагреганта. Но исследования по влиянию замены антиагрегантов на частоту возникновения нежелательных явлений и оценке безопасности данной смены препаратов с позиции риска развития кровотечений сегодня единичные.
В связи с этим следующей задачей исследования явилось изучение клинической эффективности и безопасности замены клопидогрела на тикагрелор у больных в госпитальном периоде и в течение одного года наблюдения после развития ИМпST.
За конечные точки в настоящем исследовании принимались: смерть, ИМ (повторный или рецидив текущего), нарастание СН или повторная госпитализация с декомпенсацией ХСН, жизнеугрожающие нарушения ритма, нестабильная стенокардия. Конечные точки исследовались через 7 суток после смены антиагрегантов (восьмые сутки течения ИМ) и через год после развития ИМпST (посредством телефонного опроса).
В качестве оценки безопасности смены антиагрегантной терапии рассматривалась частота возникновения «малых» и «больших» кровотечений. За малые кровотечения в настоящем исследовании приняты минимальные кровотечения по шкале TIMI, за «большие» умеренные и тяжелые по шкале TIMI (таблица 4).
В госпитальный период на восьмые сутки течения ИМ значимых различий по конечным точкам в обеих группах выявлено не было. В группе пациентов, продолжающих принимать клопидогрел в одном случае (3,2%) диагностирован тромбоз стента с развитием рецидива ИМ и летальным исходом. Учитывая своевременность назначения ДАТТ, вероятной причиной развития тромбоза стента стала генетически обусловленная резистентность к клопидогрелу. У остальных пациентов в госпитальном периоде рецидива ИМ, ОНМК, нарушений ритма, нарастания сердечной недостаточности, ранней постинфарктной стенокардии не отмечалось (таблица 11).
Коэффициент достоверности не измерялся ввиду отсутствия конечных точек в группе тикагрелора.
Спустя год при оценке конечных точек установили, что частота декомпенсации сердечной недостаточности в обеих группах оказалась сопоставима (таблица 12). В группе клопидогрела она наблюдалась у 13,3 % больных, в группе тикагрелора у 12,2 %, р=0,57. Нарушения ритма, ОНМК, нестабильная стенокардия не отмечались ни у одного пациента в обеих группах. Частота развития повторного ИМ в течение года после смены антитромбоцитарной терапии также достоверно не различалась.
В группе клопидогрела частота развития повторного ИМ составила 6,7 % случаев, в группе тикагрелора повторный ИМ развился в 2 % случаев, р = 0,38. Все пациенты с повторным ИМ были госпитализированы, смены ДАТТ не происходило. Однако в день развития повторного ИМ все пациенты получили дополнительно нагрузочную дозу или клопидогрела, или тикагрелора. При проведении КАГ было установлено, что причиной повторного ИМ явилось прогрессирование атеросклероза, не связанных с первичным ИМ других коронарных артерий. Ранее установленные стенты были проходимы. За год наблюдения в одном случае (3,3 %) в группе клопидогрела развился тромбоз стента с летальным исходом (таблица 12). Этот случай указан в первой конечной точке.
Как совокупность всех конечных точек определялась комбинированная конечная точка (ККТ).
По времени продолжительности приема клопидогрела и тикагрелора достоверных различий выявлено не было. Один пациент из группы клопидогрела прекратил прием препарата спустя месяц от начала приема по причине развившегося желудочно-кишечного кровотечения, которое потребовало экстренной госпитализации в дежурный хирургический стационар и коррекции постгеморрагической анемии (В анамнезе у пациента язвенная болезнь не прослеживалась, гастропротекция не проводилась). Еще два пациента самостоятельно в последующем прекратили прием клопидогрела в период 36 месяцев и 612 месяцев.
Тем не менее, каких-либо значимых сердечно-сосудистых событий вследствие отказа от приема клопидогрела у этих пациентов не последовало. В группе тикагрелора два пациента отказались от дальнейшего приема препарата в первые 3 месяца наблюдения. Через 6 месяцев еще 4 пациента по причине, повышенной «синяковости» самостоятельно отменили тикагрелор. Однако также, как и в группе клопидогрела, у пациентов, отказавшихся далее принимать препарат, повторных сердечно-сосудистых событий выявлено не было. Самостоятельной замены тикагрелора на клопидогрел на амбулаторном этапе не было.
В качестве оценки безопасности смены терапии провели сравнение частоты «малых» и «больших» кровотечений. В госпитальном периоде «больших» кровотечений ни в одной группе не прослеживалось. Достоверных различий по «малым» кровотечениям также не выявлено. В группе клопидогрела отмечено «малое» кровотечение у одного пациента (3,2 %), в группе тикагрелора - у 3 пациентов (6,1 %), р = 0,49 (рисунок 10).