Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 20
1.1 Артериальная гипертензия, современные представления, эпидемиология 20
1.2 Факторы сердечно-сосудистого риска и их взаимосвязь с артериальной гипертензией 21
1.3 Генетические аспекты артериальной гипертензии . 29
1.3.1 Гены-кандидаты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ACE, AGT, AGTR1) 32
1.3.2 Гены-кандидаты симпатикоадреналовой системы (ADRB1, ADRA2B) 37
1.3.3 Гены-кандидаты эндотелиальной системы (MTHFR, NOS3) 39
1.4 Поражение сердца, каротидных артерий и почек при артериальной гипертензии. Клинико-генетические аспекты.. 42
1.4.1 Гипертрофия миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии 43
1.4.2 Атеросклероз каротидных артерий при артериальной гипертензии 47
1.4.3 Альбуминурия, как показатель дисфункции почек, при артериальной гипертензии 50
1.5 Этнические особенности коренного населения Горной Шории 52
Глава 2 Материал и методы исследования 56
2.1 Эпидемиологический метод 56
2.2 Клинические методы исследования 63
2.3 Антропометрические методы исследования 64
2.4 Инструментальные методы исследования 65
2.5 Лабораторные методы исследования 66
2.6 Генетические методы исследования 68
2.7 Методы статистического анализа 73
Глава 3 Артериальная гипертензия и факторы сердечно-сосудистого риска в коренной и некоренной когортах Горной Шории, их взаимосвязь 77
3.1 Распространённость и структура артериальной гипертензии в обеих этнических группах 77
3.2 Распространенность факторов сердечно-сосудистого риска у населения Горной Шории.. 80
3.3 Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с артериальной гипертензией 85
Глава 4 Полиморфизм генов-кандидатов артериальной гипертензии среди населения Горной Шории. Ассоциации с артериальной гипертензией и факторами сердечно-сосудистого риска 97
4.1 Распространенность генотипов полиморфизмов генов-кандидатов артериальной гипертензии в зависимости от этнического фактора (АСЕ, AGT, AGTR1, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и NOS3) 97
4.2 Роль генетического фактора в риске развития артериальной гипертензии 107
4.2.1 Ассоциации полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы (ACE, AGT, AGTR1) с артериальной гипертензией 108
4.2.2 Ассоциации полиморфизмов генов симпатикоадреналовой системы (ADRB1, ADRA2B) с артериальной гипертензией 116
4.2.3 Ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов эндотелиальной системы (MTHFR, NOS3) с артериальной гипертензией 121
4.2.4 Совместное наследование аллелей генов-кандидатов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатикоадреналовой систем и эндотелиальной дисфункции (ACE, АGT, AGTR1, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и NOS3), и их ассоциации с артериальной гипертензией 127
4.3 Ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов артериальной гипертензии с модифицируемыми факторами сердечно-сосудистого риска 132
4.3.1 Полиморфизм генов-кандидатов, кодирующих компоненты ренин ангиотензин-альдостероновой системы (ACE, AGT, AGTR1), и модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска 132
4.3.2 Полиморфизм генов-кандидатов, кодирующих компоненты симпатикоадреналовой системы (ADRB1 и ADRA2B), и модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска 137
4.3.3 Полиморфизм генов-кандидатов, кодирующих компоненты эндотелиальной системы (MTHFR и NOS3), и модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска 140
Глава 5 Клинико-генетические аспекты поражения органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертензией 143
5.1 Гипертрофия миокарда левого желудочка 143
5.1.1 ЭхоКГ-показатели гипертрофии миокарда левого желудочка 143
5.1.2 Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с гипертрофией миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией 146
5.1.3 Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией 155
5.2 Изменения толщины комплекса интима-медиа каротидных артерий 167
5.2.1 Распространенность атеросклероза каротидных артерий среди населения и пациентов с артериальной гипертензией 167
5.2.2 Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с атеросклерозом каротидных артерий у пациентов с артериальной гипертензией 169
5.2.3 Генетические маркеры атеросклероза каротидных артерий у пациентов с артериальной гипертензией 175
5.3 Альбуминурия 187
5.3.1 Распространенность альбуминурии среди населения и пациентов с артериальной гипертензией 187
5.3.2 Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с повышенным уровнем альбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией 191
5.3.3 Генетические маркеры развития альбуминурии у пациентов с артериальной гипертензией 198
Глава 6 Комплексная оценка факторов сердечно сосудистого риска и генетических маркеров, определяющих развитие артериальной гипертензии и поражения органов-мишеней среди населения Горной Шории 211
6.1 Факторы, определяющие развитие артериальной гипертензии у населения Горной Шории, с учетом этнической принадлежности 211
6.2 Факторы, определяющие развитие поражения органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертензией 215
6.2.1 Комплексное влияние факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров на развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией 215
6.2.2 Комплексное влияние факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров на развитие атеросклероза каротидных артерий у пациентов с артериальной гипертензией 220
6.2.3 Комплексное влияние факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров на повышение уровня альбумина у пациентов с артериальной гипертензией 224
Заключение 229
Выводы 241
Практические рекомендации 245
Список сокращений 246
Список литературы 248
Приложение А 305
Приложение Б 308
Приложение В 312
Приложение Г 321
Приложение Д 322
- Генетические аспекты артериальной гипертензии
- Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с артериальной гипертензией
- Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с гипертрофией миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией
- Комплексное влияние факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров на повышение уровня альбумина у пациентов с артериальной гипертензией
Введение к работе
Актуальность темы исследования
По данным крупных эпидемиологических исследований болезни системы кровообращения составляют 18,8 % в общей структуре заболеваний в России, прочно занимая первое место среди причин смертности взрослого населения [Шальнова С. А., 2012; Оганов Р. Г., 2012; Чазова И. Е., 2014; Концевая А. В., 2016]. Одной из главных причин высокой смертности от патологии сердечнососудистой системы является широкая распространенность артериальной ги-пертензии (АГ), одного из наиболее значимых факторов риска, влияющих на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Чазова И. Е., 2014; Campbell N. R., 2014; Rapsomaniki E., 2014]. По оценке экспертов Всемирной организации здравоохранения, повышенное артериальное давление (АД) вносит свой вклад в развитие 50 % всех случаев ишемической болезни сердца (ИБС), инсультов и сердечной недостаточности.
АГ – одно из начальных звеньев сердечно-сосудистого континуума, в основе патогенеза которого важная роль принадлежит изменениям нейрогумо-ральных факторов, и, прежде всего, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатикоадреналовой системы (САС) и нарушению функции эндотелия. Концепция сердечно-сосудистого континуума предполагает непрерывное развитие патологического процесса от факторов риска к ремоделированию сердца и сосудов [Бойцов C. А., 2013].
Вклад наследственности в развитие АГ составляет от 30 до 60 % [Eh-ret G. B., 2010; Чазова И. Е., 2014]. В последние годы выполнен ряд исследований на уровне полногеномного анализа, посвященных идентификации новых генетических маркеров, ответственных за наследственную предрасположенность к АГ и её факторам риска [Iwamoto Y., 2011; Kolovou V., 2015; Bayramo-glu A., 2015; Kumar R., 2015; Bahramali E., 2016; Ghogomu S. M., 2016]. Получены ассоциации генетических маркеров с повышенным АД, нарушениями ли-пидного и углеводного обменов, функциональными показателями сердечнососудистой системы, антропометрическими данными и другими параметрами [Procopciuc L. M., 2010; Sousa-Costa D. C., 2011; Abd El-Aziz T. A., 2012; Kucu-khuseyin O., 2013; Wang Y., 2015; Xia K., 2017]. Большинство выявленных ассоциаций противоречивы, необходимо их воспроизведение на отдельных россий-3
ских популяциях с целью выявления этноспецифических генетических факторов предрасположенности к АГ, что имеет важное значение для осуществления целенаправленной и индивидуальной профилактики, диагностики и лечения осложнений [Романова А. Н., 2017].
Степень разработанности темы исследования
Существенный вклад в изучение проблемы эпидемиологии АГ, оценки вклада в её развитие факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров внесли И. Е. Чазова, О. Д. Остроумова, С. А. Бойцов, С. А. Шальнова, Р. Г. Оганов, Г. А. Муромцева, Ю. А. Карпов, Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, М. И. Воевода, В. П. Пузырев, N. R. Campbell, M. Singh, A. Martinez-Aguayo.
Сочетание АГ с факторами риска, такими как ожирение, особенно абдоминальным его типом, нарушениями углеводного и липидного обменов приводит к возрастанию риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Однако по-прежнему не до конца ясным остается вклад этнического фактора в формирование АГ и её прогрессирование.
Развитие АГ и поражение органов-мишеней (ПОМ) в значительной степени генетически детерминировано. Поиск генетических маркеров повышенного риска становления АГ продолжается уже не одно десятилетие. Н. А. Бебяко-ва (2013), Н. С. Пахомя (2014), А. В. Хромова (2015), M. Zhu (2012), D. C. Hu (2014), N. El. Rouby (2015), C. Chauvet (2015), Y. Yamada (2015) выявили повышение уровня экспрессии и наличие «неблагоприятных» вариантов полиморфизмов генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД (РААС, САС, эндотелиальной функции). Однако, до сих пор единого мнения, относительно того, какие аллели в большей степени влияют на вероятность возникновения АГ и ПОМ (гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ), увеличения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), развития альбуминурии (АУ)), пока не найдено. Кроме этого, многие исследователи пришли к выводу, что существуют определенные различия в распределении аллельного полиморфизма генов в зависимости от популяционных и национальных особенностей [Максимов В. Н., 2007; Воевода М. И., 2009; Хуснутдтнова Э. К., 2010; Eichler E. E., 2010; Krause J., 2010; Norton G. R., 2010; Avila-Vanzzini N., 2015; Rolin T., 2015]. Представители коренных народов отличаются как физиологическими механизмами адаптации, так и морфофункциональными особенностями. Урбанизация, увеличе-
ние доступа к белковой, жирной и высокоуглеродной пище, снижение физических затрат на ведение домашнего хозяйства, приводит к срыву адаптационных механизмов, контролируемых геномом. В результате чего, сформированные для выживания «положительные» генофонды, могут приобретать негативные свойства и формировать соответствующие фенотипы.
Кемеровская область является местом компактного проживания шорцев – малой коренной этнической группы, относящейся к южно-сибирскому типу монголоидной расы.
Цель исследования
Установить прогностическую значимость клинических и молекулярно-генетических факторов, определяющих развитие артериальной гипертензии и поражение органов-мишеней у коренного и некоренного населения Горной Шории.
Задачи исследования
-
Изучить распространенность артериальной гипертензии, факторов сердечно-сосудистого риска и их взаимосвязь среди коренного и некоренного населения Горной Шории.
-
Проанализировать характер распределения генотипов полиморфизмов генов, кодирующих белки ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ACE, AGT, AGTR1), симпатикоадреналовой системы (ADRB1, ADRA2B), функцию эндотелия (MTHFR и NOS3) с учетом этнической принадлежности.
-
Установить ассоциации генетических маркеров с факторами сердечнососудистого риска и развитием артериальной гипертензии.
-
Изучить распространенность поражения органов-мишеней (гипертрофии миокарда левого желудочка, ультразвуковых признаков изменения сонных артерий, развития альбуминурии) среди пациентов с артериальной гипертензи-ей и предикторы, определяющие их развитие среди представителей коренного и некоренного этноса Горной Шории.
-
Выявить гаплотипы, оказывающие рисковый и протективный эффекты в отношении развития артериальной гипертензии и её органных поражений.
6. Разработать алгоритм прогнозирования артериальной гипертензии и
поражения органов-мишеней на основе комплексной оценки клинических и ге-
нетических маркеров у населения Горной Шории в зависимости от этнической принадлежности.
Научная новизна исследования
Впервые в рамках клинико-эпидемиологического исследования в когорте малочисленной популяции Горной Шории (шорцев) изучен характер распределения генотипов генов-кандидатов АГ, кодирующих белки РААС (ACE, AGT, AGTR1), САС (ADRB1, ADRA2B), функцию эндотелия (MTHFR и NOS3) в сравнении с представителями некоренного этноса. Установлено, что прогностически «неблагоприятные» генотипы D/D rs4340 гена ACE, С/С rs5186 гена AGTR1, А/А rs1801252 гена ADRB1, Т/Т rs1801133 гена MTHFR и 4а/4а VNTR гена NOS3 реже, а минорный генотип D/D rs28365031 гена ADRA2B чаще встречались среди представителей коренной этнической группы по сравнению с лицами некоренной национальности.
Впервые проведен генетический анализ и оценено распределение генотипов полиморфизмов генов-кандидатов среди пациентов с АГ в сравнении с группой нормотензивных обследованных в обеих национальных когортах Горной Шории. Показано, что из генов-кандидатов, кодирующих белки РААС с АГ ассоциировались генотипы D/D гена АСЕ и С/С гена AGTR1 у шорцев и генотип С/С гена AGTR1 у некоренных жителей; САС – генотип G/G гена ADRB1 у лиц коренной этнической группы.
Получены новые данные о генетических маркерах факторов сердечнососудистого риска у населения Горной Шории в зависимости от этнической принадлежности.
Впервые изучена частота поражения органов-мишеней у пациентов с АГ среди населения Горной Шории. Показано, что у обследованных с повышенным АД распространенность таких органных изменений, как гипертрофия миокарда левого желудочка и атеросклероз сонных артерий оказалась выше среди шорцев (50,1 % и 73,6 %), чем у респондентов некоренного этноса (41,7 % и 51,3 %), процент лиц с альбуминурией в когортах статистически значимо не различался (30,2 % и 29,9 %).
Установлены предикторы риска развития органных поражений у больных АГ среди представителей коренного и некоренного этноса Горной Шории. В когорте шорцев высокую прогностическую значимость в отношении развития
ГЛЖ показал ряд маркеров (3-я степень АГ, длительность анамнеза более 10 лет, курение, полиморфизм гена АСЕ среди мужчин и полиморфизм гена MTHFR); атеросклероза сонных артерий – длительность АГ более 10 лет, мужской пол, возраст, полиморфизм генов АGT и MTHFR; альбуминурии – 3-я степень АГ, длительность анамнеза более 10 лет, пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, гипертриглицеридемия, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, полиморфизм генов АСЕ, ADRA2B и MTHFR. В когорте некоренного этноса риск структурных изменений сердца сопряжен с рядом факторов (длительность АГ более 10 лет, ги-пертриглицеридемия, абдоминальное ожирение, полиморфизм генов АСЕ и NOS3); увеличенная ТКИМ – длительность АГ более 10 лет, возраст, полиморфизм гена АGT; альбуминурия – 3-я степень АГ, длительность анамнеза более 10 лет, ожирение, включая, абдоминальное, полиморфизм генов AGTR1, ADRA2B, MTHFR.
Впервые для каждой этнической когорты выявлены гаплотипы, обусловливающие различные эффекты формирования АГ и её органных поражений. Совместное наследование от двух до четырех аллелей генов-кандидатов АГ (ACE, AGT, AGTR1, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и NOS3) определяли высокий риск или протективный эффект в отношении развития данного заболевания и поражения органов-мишеней у пациентов с повышенным АД.
Впервые изучено комплексное влияние факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров в формировании АГ и поражения органов-мишеней в зависимости от этнической принадлежности населения Горной Шории. Оценка интегрального воздействия факторов на развитие АГ продемонстрировала их сопоставимую значимость у шорцев (возраст и генотип D/D гена АСЕ) и преимущественную значимость негенетических факторов среди некоренных жителей (возраст и гиперхолестеринемия). Развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и атеросклероза каротидных артерий в группе шорцев определялось негенетическими предикторами (длительность АГ более 10 лет и возраст, соответственно). У представителей некоренного этноса увеличенная толщина комплекса интима-медиа прогнозировалась также негенетическими маркерами (длительность АГ более 10 лет и возраст), а гипертрофия миокарда левого желудочка – как факторами сердечно-сосудистого риска, так и
полиморфизмом гена АСЕ (пол, абдоминальное ожирение и генотип D/D гена АСЕ). При построении моделей, определяющих совместное влияние факторов развития альбуминурии у пациентов с АГ, было показано, что в обеих этнических когортах первостепенными предикторами оказались генетические (полиморфизм гена ADRA2B у шорцев и гена AGTR1 у некоренного населения). Значительный вклад в развитие данного органного поражения вносили и факторы сердечно-сосудистого риска (пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и возраст у коренного населения, и возраст у некоренного этноса).
Теоретическая значимость
Углублены знания о роли факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров в развитии АГ и поражения органов-мишеней, что позволяет повысить возможность прогнозирования течения заболевания. Получены новые данные о связи полиморфизмов генов-кандидатов АГ с факторами сердечнососудистого риска.
Практическая значимость
Определены маркеры развития АГ и поражения органов-мишеней с использованием оценки клинико-генетических факторов, что позволяет сформировать стратегию прогнозирования риска развития АГ и её органных поражений среди коренного и некоренного населения. Активное выявление пациентов, имеющих осложнения АГ, целесообразно не только с позиции стратификации риска, но с целью оптимизации профилактических мероприятий в этнических когортах Горной Шории.
Внедрение результатов исследования
Практические рекомендации и выводы, сформулированные в диссерта
ции, внедрены в лечебный процесс ФГБНУ «Научно-исследовательский инсти
тут комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний»
(г. Новокузнецк), ГАУЗ КО «Новокузнецкая городская клиническая больница
№1» (г. Новокузнецк), ГБУЗ КО «Таштагольская районная больница»
(г. Таштагол), ГБУЗ КО «Междуреченская городская больница»
(г. Междуреченск). Полученные данные используются при обучении врачей, интернов и ординаторов на кафедрах кардиологии и терапии НГИУВ – филиал ФГБОУ «Российская медицинская академия непрерывного профессионального
образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации
(г. Новокузнецк).
Методология и методы исследования
Основой проведения настоящей работы явились результаты исследований отечественных и зарубежных авторов в области изучения эпидемиологии АГ и факторов сердечно-сосудистого риска, генетической предрасположенности к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
Для решения поставленных задач проведено клиническое, антропометри
ческое, лабораторное и инструментальное обследование 1409 человек коренно
го и некоренного населения Горной Шории на базе сельских фельдшерско-
акушерских пунктов ГБУЗ КО «Таштагольская районная больница»
(г. Таштагол) и ГБУЗ КО «Междуреченская городская больница»
(г. Междуреченск).
Положения, выносимые на защиту
1. К факторам, влияющим на развитие артериальной гипертензии, в ко
горте шорцев относятся маркеры сердечно-сосудистого риска (гиперхолестери-
немия, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности,
нарушения углеводного обмена, ожирение, включая абдоминальный его тип,
семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний) и полиморфизмы
rs4340 гена АСЕ, rs5186 гена AGTR1; в когорте некоренного этноса – гиперхо-
лестеринемия, гипертриглицеридемия, ожирение, абдоминальное ожирение,
семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, полиморфизм
rs5186 гена AGTR1. Генотип G/G гена ADRB1 характеризуется протективным
эффектом в отношении повышенного артериального давления у шорцев.
2. Генетическими предикторами факторов сердечно-сосудистого риска
являются нуклеотидные полиморфизмы rs4340 гена АСЕ (гиперхолестерине-
мия, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, аб
доминальное ожирение у шорцев и пониженный уровень холестерина липопро-
теидов высокой плотности у некоренного населения), rs699 гена AGT (наруше
ния углеводного обмена у шорцев и абдоминальное ожирение у некоренного
населения), rs28365031 гена АDRA2B (ожирение у коренного этноса и гиперхо-
лестеринемия, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плот
ности, гипертриглицеридемия у некоренного населения), rs1801133 гена
MTHFR (пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности у лиц некоренной национальности), variable number of tandem repeats гена NOS3 (гипертриглицеридемия у шорцев).
-
Факторами, ассоциирующимися с гипертрофией миокарда левого желудочка у пациентов с повышенным артериальным давлением коренного этноса, являются 3-я степень артериальной гипертензии, длительность анамнеза более 10 лет, курение, полиморфизм гена MTHFR и полиморфизм гена АСЕ среди мужчин; некоренного этноса – длительность артериальной гипертензии более 10 лет, гипертриглицеридемия, абдоминальное ожирение, полиморфизмы генов АСЕ и NOS3. Предрасположенность к развитию атеросклероза сонных артерий определяют длительность артериальной гипертензии более 10 лет, мужской пол, возраст, полиморфизмы генов АGT и MTHFR в когорте шорцев; длительность артериальной гипертензии более 10 лет, возраст, полиморфизм гена АGT – в когорте некоренной национальности. Предикторами развития альбуминурии у шорцев больных артериальной гипертензией являются 3-я степень данного заболевания, длительность анамнеза более 10 лет, пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, гипертриглицеридемия, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, полиморфизмы генов АСЕ, ADRA2B и MTHFR, у лиц некоренной этнической группы – 3-я степень артериальной гипертензии, длительность анамнеза более 10 лет, ожирение, включая, абдоминальное, полиморфизмы генов AGTR1, ADRA2B, MTHFR.
-
Совместное наследование аллелей генов-кандидатов артериальной ги-пертензии (ACE, AGT, AGTR1, ADRB1, ADRA2B, MTHFR и NOS3) определяет высокий риск или протективный эффект в отношении развития данного заболевания и поражения органов-мишеней у пациентов с повышенным артериальным давлением. Гаплотипы DT, CТ, DT4a, CТ4а, АТ4а, DCT4a, DAT4a у коренного населения и С4b, CD, ТD4а, АC4а, CD4b у некоренного прогнозируют риск развития артериальной гипертензии. Протективный эффект определяет носительство гаплотипов GC, GD, G4b, GCA, GТС, ICAG, ITC4b, IAC4a среди первых и ICAT среди последних. У шорцев гипертрофия миокарда левого желудочка ассоциируется с сочетанием аллелей ТD, Т4а, ТАD; атеросклероз каро-тидных артерий – с 4bDC, DCI; повышенный уровень альбуминурии – с DD, DCD и 4bDCD. У лиц некоренного этноса совместное наследование аллелей ТС
и DC определяет развитие альбуминурии у пациентов с артериальной гипертен-зией. Для лиц коренного этноса установлены протективные гаплотипы: САD в отношении гипертрофии миокарда левого желудочка, 4bIG в отношении атеросклероза каротидных артерий.
5. Разработанный алгоритм с использованием интегральной оценки клинических и молекулярно-генетических факторов, позволяет прогнозировать риск развития артериальной гипертензии и поражения органов-мишеней у населения Горной Шории в зависимости от этнической принадлежности.
Степень достоверности результатов
Достоверность диссертационного исследования подтверждают достаточная выборка обследованных (1409 человек), широкий спектр проведенных молекулярно-генетических и инструментально-клинических исследований, а также использование адекватных поставленным задачам методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ФГБНУ «НИИ КПССЗ» (2015, 2016, 2017); ежегодном Российском национальном конгрессе кардиологов (Казань 2014; Екатеринбург 2016); Х Всероссийском конгрессе по артериальной гипертонии «Артериальная гипертония как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2014); XI Всероссийском конгрессе по артериальной гипертонии «Артериальная гипертония: от теории к практике» (Кемерово, 2015); ХIV Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония 2018: на перекрестке мнений» (Москва, 2018); Всероссийской научно-практической конференции «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в ХХI веке: приоритетные направления в диагностике и профилактике. Актуальные проблемы организации здравоохранения» (Новокузнецк, 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы дислипидемий и атеросклероза» (Кемерово, 2017).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 27 работ – в журналах, рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени доктора наук, 1 публикация в
зарубежном журнале, 18 работ являлись материалами научных конференций. Изданы 3 методических рекомендаций, утвержденных департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области. Получен 1 патент на изобретение.
Обзор и структура диссертации
Работа изложена на 327 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав (аналитического обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы. Диссертация содержит 54 таблицы и 32 рисунка. Библиографический указатель включает в себя 487 источника, из них – 316 зарубежных авторов.
Личный вклад автора
Автором лично разработан дизайн исследования, организация экспедиционных выездов, проведен анализ данных литературы по изучаемой теме, произведен набор материала, его статистическая обработка и анализ полученных результатов, а также написание научных статей, тезисов, методических рекомендаций, патента и диссертационной работы.
Исследование по изучению распространенности факторов сердечнососудистого риска, частот генотипов полиморфизмов генов-кандидатов АГ и оценке ассоциаций указанных факторов с АГ, было проведено совместно с научными сотрудниками лаборатории эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний «НИИ КПССЗ» г. Кемерово Цыганковой Д. П., Михалиной Е. В., научными сотрудниками лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН г. Новосибирска д.м.н. Максимовым В. Н., к.м.н. Воропаевой Е. Н., Орловым П. С. и сотрудниками кафедры кардиологии НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России г. Новокузнецка Филимоновым Е. С., Янкиным А. Ю. Автор выражает признательность и благодарность сотрудникам лабораторий геномной медицины и исследований гомеостаза «НИИ КПССЗ» (г. Кемерово), а также работникам административной и лечебных служб Ташта-гольского и Междуреченского районов Кемеровской области за поддержку и сотрудничество при проведении исследования.
Генетические аспекты артериальной гипертензии
Нуклеотидную последовательность дезоксиртбонуклеиновой кислоты (ДНК) позволил расшифровать международный научно-исследовательский проект «Геном человека». Установлено, что у человека насчитывается около 3 миллиардов пар нуклеотидов и примерно 20-25 тысяч генов, кодирующих соответствующие полипептиды. При почти полной идентичности гены разных людей не абсолютно одинаковы, поэтому определение последовательности человеческого генома должно включать в себя и секвенирование многочисленных вариаций каждого гена. Генетическая вариабельность, ограниченная одним видом (Homo sapiens в нашем случае), получила название генетического полиморфизма [13].
Генетический полиморфизм может быть качественным, когда происходят замены нуклеотидов, либо количественным, когда в ДНК варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности. Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются замены единичных нуклеотидов или так называемый полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP - single-nucleotide polymorphism). В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что именно SNP вносят важный вклад в фенотипические различия между людьми, в том числе, в персональные особенности развития защитных реакций, а также, предрасположенность к целому ряду заболеваний и особенности их течения [13].
Исследование генетических маркеров, отвечающих за наследственную предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям, является одной из важных задач медицины. С помощью исследований по изучению генома человека, идентификации его генов, впервые появилась возможность не только выполнять точную молекулярную диагностику, но и устанавливать предрасположенность человека к тому или иному заболеванию. Хорошо известно, что ранняя диагностика и своевременная профилактика различных заболеваний являются наиболее актуальными проблемами современной медицины.
Генетические механизмы предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям, в частности, патологии сердечно-сосудистой системы на сегодняшний день остаются наименее понятными. Сложность их изучения заключается в большом количестве генов, которые могут участвовать в формировании наследственной предрасположенности как самостоятельно, так и путем взаимодействия друг с другом и с факторами внешней среды.
Гены-кандидаты – это гены, наследственные варианты (полиморфные варианты) которых, в относительно небольшой степени, влияющие на функцию кодируемых белков, совместимы с жизнью, но в сочетании с неблагоприятными внешними факторами могут быть причиной различных заболеваний [14, 129, 283].
АГ принадлежит к группе мультифакториальных заболеваний с наследственной предрасположенностью, причины развития которой находятся в сложном взаимодействии генетических и средовых факторов [37, 97, 118, 395]. Поэтому в последние годы многочисленные исследования посвящаются анализу полиморфизма и уровня экспрессии генов, ответственных за развитие данного патологического процесса. Поиск генетической составляющей мультифакторных заболеваний направлен на выявление полиморфных маркеров в генах-кандидатах, участвующих в патогенезе, и определение степени их взаимосвязи с данной патологией [60, 117, 388]. Ассоциацией полиморфного фактора с заболеванием является достоверно различающаяся частота встречаемости определенного аллеля или генотипа этого маркера у больных и у здоровых лиц одной и той же популяции [43, 443].
Генетическую детерминацию повышенного уровня АД определяют, прежде всего, полиморфные гены, кодирующие компоненты основных физиологических нейрогуморальных систем: РААС, САС, регуляции эндотелиальной функции. Круг генов-кандидатов, вовлеченных в патогенез АГ позволили определить многочисленные исследования [2, 8, 19, 116, 121, 243, 254, 276, 311, 450]. В то же время, большинство ученых пришли к выводу, что существуют также определенные различия в распределении аллельного полиморфизма генов в зависимости от популяционной и этнической принадлежности [85, 157].
Существующие особенности этносов, сформировавшиеся в результате исторически сложившихся различий в условиях проживания, питания, ведения традиционных видов трудовой деятельности, могут вносить дополнительный вклад в формирование АГ [31, 403, 441, 456]. По всей видимости, в процессе paco-и этногенеза частоты аллелей и генотипов приобрели свою специфику у разных народов и это, в свою очередь, могло внести определенный вклад в наследственную составляющую АГ в разных популяциях [310, 463, 486].
В настоящее время ни для одного мультифакториального заболевания не удалось выявить все гены, участвующие в формировании наследственной предрасположенности. Однако составление «генной сети», идентификация в ней центральных генов и генов-модификаторов, исследование межгенных взаимодействий, разработка на этой основе комплекса профилактических и лечебных мероприятий индивидуально для каждого пациента составляют стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления, получившего название предиктивная (предсказательная) медицина [76].
Известно, что главным регулятором сосудистого тонуса и уровня АД является РААС, ферменты которой связаны последовательными реакциями. Каскад РААС начинается с ренина, воздействующего на ангиотензиноген, формируя при этом биологически неактивный декапептидангиотензин I, который при помощи ангиотензинпревращающего фермента преобразовывается в активный ангиотензин II [470]. Гены, кодирующие основные белки и ферменты РААС, рассматриваются как основные гены, ассоциированные с повышением АД и факторами сердечно-сосудистого риска [89, 222, 274, 282, 319, 416, 446].
Ангиотензинпревращающий фермент является ключевым элементом РААС и не только превращает ангиотензин I в ангиотензин II, но и инактивирует брадикинин. Уже на ранних стадиях метаболических нарушений отмечается сосудистая гиперреактивность по отношению к ангиотензину II. Ген ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) локализован в длинном плече 17-й хромосомы в локусе17q23. В настоящее время известно более двух десятков полиморфных вариантов данного гена, однако функционально наиболее значимым является инсерционно-делеционный полиморфизм в 16-м интроне (I/D), который обусловлен присутствием (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований (rs4340). Лица, гомозиготные по делеционному полиморфизму, имеют более высокий плазменный уровень ангиотензинпревращающего фермента, высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина. В связи с этим было высказано предположение, что аллель D является фактором риска ССЗ.
Распространенность инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ зависит от расовой принадлежности: наибольшая частота инсерции регистрируется у монголоидов – 60,9 %, наименьшая – у представителей негроидной расы (39,7 %), у европеоидов этот показатель представлен средними значениями – 43,8 % [122]. В разных странах варьирует доля делеции: в США – 0,60; Франции – 0,54; Норвегии – 0,57; Пакистане – 0,57; Афганистане – 0,48; Китае – 0,34; Тайване – 0,47; Японии – 0,37 [124]. В Северо-Западном регионе России процент лиц с генотипами I/I, I/D и D/D оказался равным – 26,1 %, 44,3 %, 29,6 % [61], в Восточной Сибири – 24,48 %, 52,12 %, 23,40 %, соответственно [124]. Рядом исследователей установлена распространенность прогностически неблагоприятного аллеля D в городах и регионах России: в Москве – 0,62, Новосибирске – 0,52 [128], Томске – 0,49 [146], Туве – 0,58 [86], Башкирии – 0,49 [34].
Многочисленными исследованиями установлены ассоциации между I/D полиморфизмом гена ACE и различными факторами сердечно-сосудистого риска, в первую очередь, нарушениями липидного, углеводного и жирового обменов. Обследование населения Японии показало, что распространенность дислипидемии, СД и ожирения была выше среди лиц с мутантным генотипом D/D [202]. Положительная ассоциативная связь между ожирением, нарушениями УО и полиморфизмом гена АСЕ была установлена при обследовании населения Индии, Малайзии, Африки [299, 387, 445]. Доказана сопряженность аллеля D с наличием абдоминального ожирения [79]. Носительство неблагоприятного гомозиготного генотипа D/D взаимосвязано с развитием гиперхолестеринемией (ГХС) [201, 213, 436]. Однако существуют немногочисленные исследования, демонстрирующие в качестве маркера метаболических нарушений генотип I/I. Так при обследовании мексиканских женщин лица с данным генотипом в 3 раза чаще имели высокие уровни ХС-ЛНП и в 2 раза чаще пониженные уровни ХС-ЛВП [429]. Аллель I также был установлен как предиктор ожирения и СД 2 типа в польской популяции [232]. Ряд эпидемиологических исследований вообще не выявил ассоциации полиморфизма гена АСЕ ни с ожирением, ни с нарушениями углеводного и липидного обменов [229, 230, 288, 372].
Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с артериальной гипертензией
В настоящее время большое значение при изучении причин повышенного уровня АД отводится эпидемиологическим исследованиям, позволяющим определить влияние факторов седечно-сосудистого риска на развитие АГ, таких как пол, возраст, курение, ожирение, в том числе абдоминальным его типом, нарушениями углеводного и липидного обменов [59, 115, 329].
Проведен анализ распространенности АГ среди обследованных лиц, имеющих различные факторы сердечно-сосудистого риска, в зависимости от этнической принадлежности (рисунок 5). Национальные особенности по указанному эпидемиологическому критерию были установлены только для фактора «мужской пол»: доля лиц с повышенным уровнем АД оказалась ниже у коренных жителей (34,9 %) по сравнению с лицами некоренной национальности (44,4 %, р=0,049).
В коренной этнической группе частота АГ была меньше среди лиц мужского пола по сравнению с обследованными женского пола: 34,9 % против 43,4 % (р=0,015). В то время как в группе некоренных представителей процент респондентов с повышенным АД с учетом пола статистически значимо не различался и составил – 44,4 % против 45,6 % (р=0,808), соответственно.
Распространенность АГ среди мужчин-шорцев в возрасте 55 лет и старше оказалась выше (70,7 %), чем в возрасте 18-54 лет – 15,7 % (р 0,0001); среди мужчин некоренного этноса соответствующая закономерность: 68,7 % против 25,6 % (р 0,0001). Аналогичные результаты получены и среди женщин: частота повышенного АД у шорок в возрасте 65 лет и старше составила 82,9 %, в возрасте 18-64 лет – 37,4 % (р 0,0001); у обследованных женского пола некоренной национальности: 90,0 % против 36,6 % (р 0,0001), соответственно.
В коренной этнической когорте процент лиц с АГ среди курящих пациентов оказался ниже (32,1 %) по сравнению с группой некурящих (45,0 %, р=0,0002). Аналогичная закономерность установлена и в некоренной когорте – 31,9 % против 51,8 % (р=0,0001), соответственно. Данное обстоятельство объясняется более молодым возрастом курящих лиц по сравнению с некурящими (55,07±12,49 лет против 60,41±11,96 лет (р=0,0003) у шорцев и 54,08±12,36 лет против 61,02±10,88 лет (р=0,0001) у некоренных представителей, соответственно).
У шорцев доля лиц с повышенным уровнем АД была выше среди лиц с ГХС (51,4 %) по сравнению с группой обследованных с нормальным показателем данного липидного параметра – 26,9 % (р 0,0001), как и у лиц некоренного этноса – 56,2 % против 31,6 % (р=0,0001), соответственно. Аналогичная закономерность выявлена и среди респондентов с повышенным и нормальным уровнем ХС-ЛНП: 55,4 % против 32,6 % (р 0,0001) и 59,9 % против 38,2 % (р=0,0001), соответственно. У представителей коренного этноса распространённость АГ среди обследованных с гипоальфахолестеринемией и лиц без нее оказалась равной: 49,4 % против 42,5 % (р=0,135), а у обследованных некоренной принадлежности была выше среди пациентов с пониженным ХС-ЛВП (58,5 %), чем среди лиц с нормальным уровнем указанного липидного показателя – 46,8 % (р=0,035). Независимо от национальной принадлежности распространённость АГ среди лиц с повышенным уровнем ТГ оказалась также выше, чем среди обследованных с нормальной величиной: 51,0 % против 38,9 % (р=0,003) и 60,1 % против 39,4 % (р=0,0001).
В двух этнических когортах проведенный статистический анализ показал, что частота АГ среди пациентов с повышенным уровнем глюкозы плазмы натощак и среди лиц с нормальным показателем глюкозы статистически значимо не различалась и составила 48,5 % и 42,9 % (р=0,307) у шорцев и 49,2 % и 48,7 % (р=0,939) у некоренного населения. Тогда как распространенность данного заболевания в коренной этнической группе среди больных с НТГ оказалась выше (70,4 %), чем среди обследованных без указанной патологии – 42,6 % (р=0,004); в группе некоренной национальности частота АГ составила 62,5 % против 48,0 % (р=0,169).
Независимо от национальной принадлежности, распространенность АГ выявлена в большем проценте случаев как среди пациентов с ожирением по сравнению с обследованными без него (62,4 % против 36,0 % (р 0,0001) у шорцев и 63,1 % против 34,2 % (р 0,0001) у некоренного населения), так и среди респондентов с абдоминальным его типом по сравнению с лицами, имеющими нормальную ОТ – 57,1 % против 34,8 % (р 0,0001) и 62,2 % против 32,7 % (р 0,0001), соответственно.
В группе шорцев процент АГ, среди лиц, имеющих семейный анамнез ранних ССЗ и респондентами, не имеющих данный анамнез, не различался и составил 44,1 % против 39,1 % (р=0,155), тогда как в группе некоренной национальности оказался выше среди первых – 51,6 % против 40,6 % (р=0,014).
Анализ связи факторов сердечно-сосудистого риска с цифрами АД (САД и ДАД) осуществлялся с помощью линейного регрессионного анализа, с частотой АГ – с помощью логистического регрессионного анализа. При проведении линейного регрессионного анализа, было выявлено, что из факторов сердечнососудистого риска с изменением величины САД у шорцев были сопряжены возраст, ОХС, ХС-ЛВП, ТГ, глюкоза, ИК и ОТ; у некоренного населения – пол, возраст, ТГ, глюкоза, ИК и ОТ. С изменением величины ДАД – возраст, ОХС, ХС-ЛНП, ТГ, глюкоза, ИК и ОТ у коренного; пол, возраст, ОХС, ТГ, ИК и ОТ у некоренного этноса (таблицы 10, 11).
Для устранения возможного модифицирующего влияния, вводились в качестве независимых переменных возрастные и половые факторы. Так, в когорте шорцев увеличение возраста было ассоциировано с повышениями САД и ДАД на 0,939 мм рт.ст. (р 0,0001) и 0,352 мм рт.ст. (р 0,0001); ОХС – на 1,305 мм рт.ст. (р=0,039) и 1,425 мм рт.ст. (р=0,0001); ТГ – на 2,403 мм рт.ст. (р=0,0002) и 1,286 мм рт.ст. (р=0,0002), соответственно. Повышение уровня ХС-ЛНП связано с ростом только ДАД на 1,228 мм рт.ст. (р=0,006), а ХС-ЛВП – со снижением САД на 3,293 мм рт.ст. (р=0,040). Кроме этого, увеличение концентрации глюкозы, ИК и ОТ было ассоциировано с повышениями САД и ДАД на 2,217 мм рт.ст. (р=0,0001) и 0,963 мм рт.ст. (р=0,002); на 0,827 мм рт.ст. (р 0,0001) и 0,603 мм рт.ст. (р 0,0001); на 0,369 мм рт.ст. (р 0,0001) и 0,260 мм рт.ст. (р 0,0001), соответственно.
У пришлого населения принадлежность к мужскому полу была связана с повышениями САД на 5,179 мм рт.ст. (р=0,005) и ДАД на 3,559 мм рт.ст. (р=0,002). Увеличение возраста было ассоциировано с ростом соответствующих показателей на 0,633 мм рт.ст. (р 0,0001) и 0,253 мм рт.ст. (р 0,0001); ТГ – на 1,716 мм рт.ст. (р=0,010) и 0,974 мм рт.ст. (р=0,018), соответственно. Повышение уровня ОХС оказывало влияние на рост только ДАД на 1,197 мм рт.ст. (р=0,006), а концентрации глюкозы – только САД на 1,896 мм рт.ст. (р=0,004). Кроме этого, увеличение ИК и ОТ было ассоциировано с повышениями САД и ДАД на 0,820 мм рт.ст. (р 0,0001) и 0,531 мм рт.ст. (р 0,0001); на 0,368 мм рт.ст. (р 0,0001) и 0,236 мм рт.ст. (р 0,0001), соответственно.
Для выявления взаимосвязей факторов сердечно-сосудистого риска с АГ проводился логистический регрессионный анализ при устранении возможного модифицирующего воздействия пола и возраста. В когорте шорцев АГ ассоциировалась с ГХС [ОШ 1,54; 95 % ДИ (1,05-2,26)]; повышенным уровнем ХС-ЛНП [ОШ 1,48; 95 % ДИ (1,00-2,19)]; ДЛП в целом [ОШ 1,62; 95 % ДИ (1,05-2,48)]; различными нарушениями УО [ОШ 1,53; 95 % ДИ (1,01-2,30)]; ожирением [ОШ 2,25; 95 % ДИ (1,49-3,39)]; абдоминальным ожирением [ОШ 1,53; 95 % ДИ (1,06-2,22)]; семейным анамнезом ранних ССЗ [ОШ 1,88; 95 % ДИ (1,34-2,65)]. В когорте некоренных представителей установлены ассоциации АГ с ГХС [ОШ 1,87; 95 % ДИ (1,07-3,27)]; ГТГ [ОШ 1,87; 95 % ДИ (1,17-3,00)]; ДЛП в целом [ОШ 3,87; 95 % ДИ (1,67-8,96)]; ожирением [ОШ 2,75; 95 % ДИ (1,75-4,33)]; абдоминальным ожирением [ОШ 2,73; 95 % ДИ (1,71-4,36)]; семейным анамнезом ранних ССЗ [ОШ 2,48; 95 % ДИ (1,58-3,90)] (рисунок 6).
При распределении популяции коренного населения по полу и возрастным группам были установлены особенности: повышенный уровень АД оказался взаимосвязан с указанными выше изменениями липидного обмена у лиц женского пола и пациентов средней возрастной группы; с углеводными нарушениями – у обследованных 45-64 лет; с ожирением, включая абдоминальное – у женщин и респондентов младшей и средней возрастных групп; с семейным анамнезом ранних ССЗ – у женщин и лиц младшей возрастной группы (рисунки 7, 8).
При распределении некоренной популяции по полу и возрасту были выявлены особенности: АГ оказалась взаимосвязана с ГХС у лиц мужского пола, с ГТГ – у лиц женского пола, респондентов 18-44 лет; ДЛП в целом – у обследованных мужчин и респондентов младшей и старшей возрастных групп; с нарушениями УО – у лиц 18-44 лет; с ожирением, включая абдоминальное – у женщин и обследованных средней возрастной группы; с семейным анамнезом ранних ССЗ – у женщин и мужчин, а также у лиц младшей и средней возрастных групп (рисунки 7, 9).
Взаимосвязь негенетических факторов сердечно-сосудистого риска с гипертрофией миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией
Многие исследования демонстрируют, что органные поражения при АГ – результат комплексного воздействия особенностей течения самой АГ (ее степени и длительности) и таких факторов сердечно-сосудистого риска, как пол, возраст, курение, ДЛП, нарушения УО, ожирение [171, 285].
Установлены этнические различия в распространенности ГЛЖ у коренного населения по сравнению с некоренным среди лиц женского пола (52,2 % против 38,9 %, р=0,007), больных с повышенным уровнем АД 3-й степени (74,0 % против 41,4 %, р=0,002) и длительностью анамнеза артериальной гипертензии более 10 лет (69,5 % против 52,5 %, р=0,003).
При обследовании когорты шорцев с АГ различных степеней выявлено снижение шанса развития ГЛЖ среди пациентов 1-й степени (41,4 %) [ОШ 0,50; 95 % ДИ (0,33-0,76), р=0,001]. Риск изменения толщины миокарда среди больных АГ 2-й степени статистически был незначим (47,7 %) [ОШ 0,87; 95 % ДИ (0,56-1,36), р=0,545]. Отношение шансов выявить лиц с ГЛЖ выше среди пациентов АГ 3-й степени (74,0 %) [ОШ 3,66; 95 % ДИ (2,09-6,40), р 0,0001]. При обследовании когорты некоренного населения ассоциативной связи между степенью АГ и наличием ГЛЖ выявлено не было. Среди больных АГ 1-й степени: респондентов с ГЛЖ было 44,5 % [ОШ 1,33; 95 % ДИ (0,78-2,28), р=0,298]; среди пациентов АГ 2-й степени – 35,9 % [ОШ 0,71; 95 % ДИ (0,39-1,30), р=0,269]; среди пациентов АГ 3-й степени – 41,4 % [ОШ 0,98; 95 % ДИ (0,45-2,17), р=0,966], соответственно.
Анализ выборки, включающей лиц с АГ, независимо от этнической принадлежности, показал влияние длительности анамнеза данного заболевания на наличие ГЛЖ. В обеих национальных группах отношение шансов обнаружить респондентов с гипертрофированным миокардом среди пациентов с продолжительностью АГ до 5 лет было ниже: среди шорцев доля лиц с данным ПОМ составила 14,3 % [ОШ 0,12; 95 % ДИ (0,06-0,26), р 0,0001]; среди лиц некоренной этнической группы – 18,0 % [ОШ 0,23; 95 % ДИ (0,11-0,51), р 0,0001]. Независимо от национальности риск развития ГЛЖ среди больных АГ с длительностью анамнеза более 10 лет увеличивался в 5,3 раза (69,5 %) [ОШ 5,32; 95 % ДИ (3,41-8,31), р 0,0001] и в 2,6 раза (52,5 %) [ОШ 2,58; 95 % ДИ (1,50-4,44), р=0,001], соответственно. В когорте шорцев установлено снижение шансов развития ГЛЖ и у пациентов с продолжительностью АГ 5-10 лет (38,5 %) [ОШ 0,50; 95 % ДИ (0,32-0,78), р=0,002]. В когорте некоренной этнической группы данный риск статистически был незначим: 40,0 % [ОШ 0,91; 95 % ДИ (0,50-1,65), р=0,751].
Была изучена распространённость ГЛЖ у пациентов с АГ, имеющих различные факторы сердечно-сосудистого риска, в зависимости от этнической принадлежности (рисунок 16). В обеих этнических группах пол не оказывал влияния на формирование ГЛЖ у пациентов с АГ. У шорцев среди мужчин доля лиц с гипертрофированным миокардом составила 44,4 % [ОШ 0,73; 95 % ДИ (0,46-1,16), р=0,185], среди женщин – 52,2 %; у обследованных некоренной национальности – 48,5 % [ОШ 1,48; 95 % ДИ (0,84-2,62), р=0,176] и 38,9 %, соответственно.
Независимо от этнической принадлежности отношение шансов выявить пациентов с АГ и ГЛЖ в младшей возрастной когорте снижалось. В популяции шорцев доля лиц с функциональным изменением сердца в возрастной группе 18-44 лет составила 31,8 % [ОШ 0,42; 95 % ДИ (0,21-0,82), р=0,009]; в популяции некоренного населения – 11,5 % [ОШ 0,16; 95 % ДИ (0,05-0,53), р=0,001], соответственно. В коренной когорте процент больных с АГ и ГЛЖ среди лиц возрастной группы 45-64 лет составил 50,0 % [ОШ 0,99; 95 % ДИ (0,65-1,50), р=0,947], в некоренной когорте – 45,0 % [ОШ 0,37; 95 % ДИ (0,81-2,34), р=0,243], соответственно. У шорцев среди лиц старшей возрастной группы установлено повышение шансов развития ГЛЖ в 1,6 раза (58,8 %) [ОШ 1,60; 95 % ДИ (1,00-2,57), р=0,048]. У некоренного населения среди лиц 65 лет и старше данной закономерности не выявлено – 46,6 % [ОШ 1,34; 95 % ДИ (0,76-2,34), р=0,310].
В коренной этнической когорте процент лиц с ГЛЖ среди курящих пациентов с АГ оказался выше (59,0 %) по сравнению с группой некурящих больных АГ (47,1 %, р=0,046), в некоренной когорте статистически значимо не различался – 43,4 % против 41,2 % (р=0,696), соответственно.
Среди шорцев доля лиц с ГЛЖ у больных с повышенным уровнем АД и ГХС составила 49,0 %, в группе пациентов с нормальным уровнем данного липидного показателя – 53,2 % (р=0,517); среди лиц некоренного этноса – 42,7 % и 58,3 % (р=0,092), соответственно. Независимо от национальной принадлежности распространённость указанного ПОМ среди обследованных с пониженным уровнем ХС-ЛВП и лиц без нее также не различалась: 44,7 % против 50,5 % (р=0,392) у шорцев и 48,1 % против 46,9 % (р=0,872) у некоренных представителей. Аналогичная закономерность выявлена и среди респондентов с повышенным и нормальным уровнем ХС-ЛНП: 49,1 % против 48,0 % (р=0,859) и 46,8 % против 50,0 % (р=0,696), соответственно. У представителей коренного этноса частота ГЛЖ среди больных с АГ и ГТГ и пациентов без неё статистически не различалась: 43,7 % против 53,2 %, (р=0,112). Тогда как, у представителей некоренной национальности распространённость указанного ПОМ среди лиц с повышенным уровнем ТГ оказалась выше, чем среди обследованных с нормальной величиной данного липидного показателя: 54,0 % против 36,6 % (р=0,013).
В двух этнических когортах проведенный статистический анализ показал, что частота ГЛЖ среди лиц с АГ и метаболическими изменениями в виде нарушений углеводного обмена и обследованными без них не различалась. У шорцев доля лиц с гипертрофированным миокардом среди пациентов с повышенным уровнем глюкозы плазмы натощак составила 51,1 %, среди лиц с нормальным показателем глюкозы – 50,4 % (р=0,936); среди больных с нарушением толерантности к глюкозе – 52,6 %, среди обследованных без указанной патологии – 50,4 % (р=0,849). У некоренных представителей данные проценты составили – 37,5 % против 49,7 % (р=0,211) и 46,7 % против 47,6 % (р=0,944), соответственно.
В коренной этнической группе доля обследованных с гипертрофированным миокардом среди пациентов с ожирением составила 48,5 %, среди лиц без него – 50,8 % (р=0,702), среди обследованных с повышенной и нормальной величиной ОТ – 52,9 % и 48,5 % (р=0,410), соответственно. В некоренной этнической группе: 41,7 % против 42,1 % (р=0,928) и 46,7 % против 34,7 % (р=0,071), соответственно.
Независимо от национальной принадлежности распространенность ГЛЖ среди лиц с АГ, имеющих семейный анамнез ранних ССЗ, и респондентами, не имеющих данный анамнез, не различалась и составила 46,2 % против 52,3 % (р=0,258) у шорцев и 39,6 % против 43,7 % (р=0,533) у некоренных представителей.
Анализ связи факторов сердечно-сосудистого риска с количественными показателями ремоделирования миокарда ЛЖ (ТЗСЛЖ и ИММЛЖ) осуществлялся с помощью линейного регрессионного анализа, с качественными (ГЛЖ) – с помощью логистического регрессионного анализа.
При проведении линейного регрессионного анализа, было выявлено, что из факторов сердечно-сосудистого риска с изменением величины ТЗСЛЖ у шорцев были сопряжены возраст, курение, ОХС, ХС-ЛВП, ИК и ОТ; у некоренного населения – пол, возраст, курение и ОТ. С изменением величины ИММЛЖ – возраст у коренного; пол, возраст и ОТ у некоренного этноса (таблицы 30, 31).
Комплексное влияние факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров на повышение уровня альбумина у пациентов с артериальной гипертензией
Построены несколько моделей зависимости альбуминурии от изучаемых негенетических факторов риска и генетических маркеров в обеих этнических когортах.
У шорцев оптимальная модель появления альбуминурии у пациентов с АГ по соотношению чувствительности и специфичности включала в себя факторы «низкий уровень ХС-ЛВП», «возраст» и «генотип D/D гена ADRA2B» (рисунок 31). На первом ветвлении вся группа дифференцировалась на пациентов с АГ и АУ и обследованных с повышенным АД и отсутствием АУ на основании фактора «низкий уровень ХС-ЛВП». На втором – лица (без АУ) с нормальным показателем указанного липидного параметра по носительству генотипа D/D гена ADRA2B, респонденты (с АУ) с гипоальфахолестеринемией по возрасту (55 лет). Теоретически данная модель свидетельствовала о том, что у коренного населения наличие АУ прогнозировалось у пациентов с АГ среди носителей минорного генотипа D/D гена ADRA2B, имеющих нормальный уровень ХС-ЛВП и у больных с пониженным показателем ХС-ЛВП в возрасте 55 лет и старше.
Диагностическая чувствительность построенной модели (доля правильно предсказанных больных с АУ от всех «истинно» больных с АУ) – 69,7 %. Диагностическая специфичность модели (доля правильно предсказанных здоровых от всех здоровых) – 81,0 %. Диагностическая значимость положительного теста (доля «истинных» больных с АУ от всех предсказанных больных с АУ) – 67,6 %. Диагностическая значимость отрицательного теста (доля «истинных» здоровых от всех предсказанных здоровых) – 82,5 %. Общая диагностическая эффективность модели (доля правильно предсказанных больных и здоровых от общего числа группы) – 76,9 %. Качество построенной модели по шкале AUC (Area Under Curve) расценивается как хорошее (интервал 70-80 %).
Оптимальная модель появления альбуминурии у пациентов с повышенным АГ по соотношению чувствительности и специфичности у обследованных некоренного этноса включала в себя факторы «генотип С/С гена AGTR1» и «возраст» (рисунок 32). На первом ветвлении вся группа дифференцировалась на больных с АГ, имеющих АУ и лиц без АУ на основании носительства генотипа С/С гена AGTR1, на втором – лица с генотипами А/А или А/С данного гена (без АУ) по возрасту (48 лет). Поэтому у некоренного населения повышенная АУ прогнозировалась у пациентов с АГ среди носителей минорного генотипа С/С гена AGTR1, у лиц с генотипами А/А или А/С в возрасте 48 лет и старше.
Диагностическая чувствительность построенной модели – 87,5 %. Диагностическая специфичность модели – 80,0 %. Диагностическая значимость положительного теста – 53,8 %. Диагностическая значимость отрицательного теста – 94,1 %. Общая диагностическая эффективность модели – 82,1%. Качество построенной модели по шкале AUC (Area Under Curve) расценивалось как очень хорошее (интервал 80-90 %).
При данных условиях для каждой этнической когорты были построены модели – ранги значимости всех статистически достоверных факторов сердечно сосудистого риска и генетических маркеров в развитии АУ у больных с АГ (таблицы 53, 54).
В группе шорцев максимальный ранг значимости отмечался для носителей генотипа D/D rs28365031 гена ADRA2B – 100 у. б. Высокий ранг (60-100 у. б.) был характерен для факторов «длительность АГ более 10 лет» – 76 у. б., «генотипы I/D и D/D гена ACE» – 70 у. б., «низкий уровень ХС-ЛВП» – 62 у. б., «возраст» – 62 у. б.; средний ранг (от 30 до 59 у. б.), по снижению значимости, для факторов «ГТГ» – 56 у. б., «генотип С/Т rs1801133 гена MTHFR» – 35 у. б. и «высокий уровень ХС-ЛНП» – 33 у. б. В группе представителей некоренного этноса максимальный ранг значимости отмечался для «возраста» – 100 у. б. Высокий ранг (60-100 у. б.) был характерен для факторов «генотип С/С rs5186 гена AGTR1» – 89 у. б., «генотип Т/Т rs1801133 гена MTHFR» – 78 у. б.; средний ранг (от 30 до 59 у. б.) для факторов «абдоминальное ожирение» – 47 у. б. «3-я степень АГ» – 40 у. б., «ожирение» – 38 у. б., «пол» – 30 у. б. Алгоритмы прогнозирования развития альбуминурии у пациентов с АГ для этнических когорт представлены в приложениях К, Л.
Таким образом, при построении моделей, характеризующих комплексную оценку факторов сердечно-сосудистого риска и генетических маркеров, было показано, что первостепенными предикторами, определяющими развитие АУ у пациентов с АГ в обеих этнических группах, явились генетические (полиморфизмы генов ADRA2B и АСЕ у шорцев и генов AGTR1 и MTHFR у некоренного населения). Кроме этого, значительный вклад в развитие данного органного поражения вносили факторы: длительность течения АГ, нарушения липидного обмена (низкий уровень ХС-ЛВП и ГТГ) и возраст у представителей коренной национальности; возраст и абдоминальное ожирение – у обследованных некоренной национальности.