Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературных источников .12
1.1. Современное состояние проблемы лечения больных метастатическим раком гортани и гортаноглотки .12
1.2. Эпидемиология метастатического рака гортани и гортаноглотки .13
1.3. Особенности лимфатической системы как фактор развития метастатического процесса у больных раком гортани и гортаноглотки 14
1.4. Клиническая результативность лечения метастатического рака гортани и гортаноглотки 16
1.5. Лучевая и лекарственная терапия метастатического рака гортани и гортаноглотки 22 ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Организация исследования .28
2.1.1. Дизайн клинического исследования 28
2.2. Морфологическая верификация 32
2.3. Клиническая характеристика пациентов .33
2.4. Характеристика групп исследования 41
2.5. Лечение проводимое в I группе пациентов .42
2.5.1. Первый этап лечения пациентов I группы .43
2.5.2. Второй этап лечения пациентов I группы 43
2.6. Лечение проводимое в II группе пациентов 45
2.6.1. Первый этап лечения пациентов II группы 46
2.6.2. Второй этап лечения пациентов II группы 47
2.7. Лечение проводимое в III группе пациентов 50
2.7.1. Первый этап лечения пациентов III группы 52
2.7.2. Второй этап лечения пациентов III группы 2.8. Методы исследования 54
2.9. Статистическая обработка данных .55
ГЛАВА 3. Результаты лечения пациентов исследуемых групп
3.1. Результаты исследования пациентов I группы на разных этапах лечения .57
3.2. Результаты исследования пациентов II группы на разных этапах лечения 63
3.3. Результаты исследования пациентов III группы на разных этапах лечения 66
3.4. Факторы операционного риска в исследуемых группах .71
ГЛАВА 4. Сравнительная характеристика результатов лечения пациентов исследуемых групп .74
4.1. Клинические результаты лечения 74 4.2 Оценка и сравнительная характеристика показателей общего анализа крови у больных I и III групп 4.3. Онкологические результаты лечения 81
4.4. Новый способ реконструкции после одномоментной операции на гортани и лимфопутях шеи .86
Заключение .93
Выводы 110
Практические рекомендации 111
Список литературы .1
- Особенности лимфатической системы как фактор развития метастатического процесса у больных раком гортани и гортаноглотки
- Клиническая характеристика пациентов
- Первый этап лечения пациентов III группы
- Результаты исследования пациентов III группы на разных этапах лечения
Особенности лимфатической системы как фактор развития метастатического процесса у больных раком гортани и гортаноглотки
Наиболее репрезентативные данные были получены группой исследователей под руководством R.C. Mistry (2008). Была изучена выживаемость 89 больных с метастазами плоскоклеточного рака (N1 — 11%, N2a— 28,5%, N2b— 22,5%, N3— 35%, Nx— 3,4% пациентов).
Всем пациентам первым этапом была выполнена шейная лимфодиссекция в соответствующих распространенности метастазов объемах. Вторым этапом 70 пациентов получили послеоперационную лучевую терапию на лимфоколлекторы с обеих сторон и зону первичного очага в гортани и гортаноглотке до СОД 40 Гр. После проведенного лечения 5 лет пережили 55% пациентов (8 лет живы 51% больных). Исследователи отметили, что ДЛТ в дозе 40Гр не оказывала влияния на выживаемость. Рецидив возник у 29 (32,6%) пациентов, при этом у 19 (21%) на шее [Morton R.P. etal., 2003; Pivot X. etal., 2005; Mistry R.C. etal., 2008].
Как видно из представленных данных, показатели выживаемости значительно варьируют по результатам различных авторов.
Так, при радикальном комплексном лечении метастазов в лимфатические узлы шеи (распространенность N1-N3) 5-летняя выживаемость находится в пределах от 32 до 84% [Сдвижков А.М. и соавт., 2007; Weiss М.Н. etal., 1994; Hagen R., 2002].
Двустороннее шейное метастазирование обнаруживается у 7,7 % больных с центральным расположением первичного очага. Ни в одном -22 случае одностороннего складкового расположения не было выявлено контрлатерального метастатического поражения шеи. Стандартная двусторонняя лимфодиссекция с профилактической целью не рекомендована на II-IIIа стадиях больных раком гортани и гортаноглотки. Двусторонняя шейная лимфодиссекция должна быть предпочтена в случаях поражения передней и задней комиссур, а также при наличии контрлатерального поражения лимфатических узлов шеи [Hanasono М.Н. etal., 1999; Cagli S., 2007; Zhang Q.Etal., 2007].
По данным других авторов, скрытые метастатические узлы с N0 раком гортаноглотки, главным образом, определяются на II-III уровнях.
Для пациентов на стадии T1N0 рекомендовано динамическое наблюдения после комбинированного лечения первичного очага, тогда как для пациентов на стадии T2-4N0 доказана эффективность селективной шейной лимфодиссекции (уровни II-IV) [Дыхно Ю. А.и др., 2005; Zhang N. etal., 2002; Ferlito A. etal., 2008; Capote-Moreno A. etal., 2010].
Хотя поднижнечелюстные лимфатические узлы входят в объем резецируемых структур при радикальных шейных лимфаденэктомиях, экономия I уровня шейных лимфоузлов при диагностически доказанном отсутствии метастатического поражения безопасна и эффективна в онкологическом и хирургическом прогнозах у больных раком гортани и гортаноглотки [Hamoir М. etal., 2002; Ozer Е. Etal., 2010].
Поскольку подавляющее большинство больных раком гортаноглотки поступает с диагностированными метастазами, а у остальных они появляются в дальнейшем, хирургическое вмешательство на первичном очаге часто сочетают с футлярно-фасциальной диссекцией лимфатических узлов и клетчатки шеи [Погосов B.C., 1995; Решетов И.В. и др., 2004; Клочихин A.Л и др., 2007; Elsheikh M.N. etal., 2006; Zhang В. etal., 2006;].
Применение только хирургического лечения при метастатическом раке гортани и гортаноглотки, особенно при наличии метастазов с индексами N2 является бесперспективным.
Самым эффективным методом лечения является комбинированный, когда сочетаются оперативное удаление первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов с химиотерапией и лучевым лечением в до- или послеоперационном периоде [Амиралиев Н.М. 2002; Birchall М.A. etal, 1991; Rossier J.F. etal., 1998; Razfar A. etal., 2010].
Принцип лучевой терапии основан на применении ионизирующего излучения на опухолевые ткани. Ионизирующее излучение (радиация) вызывает повреждение клеток. Ввиду особенностей обменных процессов в раковых клетках они намного сильнее подвергаются поражению радиацией и более чувствительны к ней [Bonner J.A. elal., 2000].
Микроскопическое исследование показало, что лучевая терапия в плане комбинированного лечения (СОД 40 Гр.), вызывает ряд морфологических изменений разной степени выраженности. Не однотипность лучевых реакций была отмечена как со стороны клеточных элементов, так и тканей в целом [Richards B.L. etal., 2000; Lindholm P. etal., 2006]. Гистологическое исследование лимфатических узлов, пораженных метастазами опухоли и попавших в зону облучения показало, что лучевые изменения были сходными с изменениями в первичном опухолевом очаге, но степень их проявления была менее выраженной.
У многих больных помимо разрушения опухолевого процесса, курс лучевой терапии вел к уменьшению воспалительных явлений в строме опухоли и окружающих ее тканей. Это значительно увеличивало частоту раневых осложнений [Петухова И.Н., 2001; Robbins К.Т. etal., 1986; Velasco Е. etal., 1995; Malke J. etal., 1999; Penel N. etal., 2001].
Клиническая характеристика пациентов
Вторым этапом лечения пациентам данной группы проводили лучевую терапию. Для облучения каждого конкретного больного в условиях, имитирующих обстановку облучения, т. е. положение больного, наличие фиксирующих приспособлений, выполняли разметочный компьютерный снимок на уровне центрального луча предполагаемых полей облучения. Стандартное положение больного — на спине со слегка приподнятым подбородком, чтобы горизонтальная ветвь нижней челюсти располагалась перпендикулярно плоскости процедурного стола. На полученный снимок наносили предполагаемый объем облучения. Объем включал как первичный очаг, так и зоны расположения лимфатических узлов шеи. Полученные данные вводили в компьютерную дозиметрическую планирующую систему.
Для облучения опухолей гортаноглотки использовали двух и многопольное облучение статическим и подвижным методами. На мониторе планирующей системы выбирали количество, ширину и углы взаимного расположения полей облучения.
Высота полей должна охватывать все зоны расположения шейных лимфатических узлов. Верхнюю границу поля устанавливали на уровне основания черепа и сосцевидного отростка, нижнюю — на уровне надключичных лимфатических узлов с захватом передней и задней цепочки шейных лимфатических узлов.
Для опухолей грушевидного синуса, которые распространяются кверху в ротоглотке, поля облучения формировали так, чтобы включать ретрофарингеальные лимфатические узлы. Для обеспечения оптимального дозного распределения зона макроскопически определяемого опухолевого поражения должна была охватываться 90-100% озодозой, субклиническое распространение опухоли — 80-90%, лимфатические узлы регионарного барьера при наличии метастазов 78-85%, а в случае их отсутствия — 55-65%. В области спинного мозга доза не должна превышать 15-20% от максимальной.
Хорошее дозное распределение обеспечивает подвижное облучение с индивидуальным выбором сектора качания.
Точность укладки больного осуществляется благодаря методике РИО (расстояние источник — центр опухоли) с использованием фиксирующих устройств.
При резорбции опухоли 50% и более лучевая терапия продолжается по прежней схеме, при меньшей резорбции проводится второй этап комбинированного лечения — операция.
Доза предоперационой лучевой терапии составляет 36-40 Гр за 3-3,5 недели. При комбинированном лечении с радикальным оперативным вмешательством на первом этапе лечения послеоперационное облучение проводят в классическом режиме фракционирования до дозы 50 Гр расщепленным курсом.
При гистологически доказанной остаточной опухоли в послеоперационном поле или при наличии данных выхода опухоли за пределы капсулы лифатического узла после дозы 50 Гр проводят локальное облучение неблагополучной зоны в 6-10 Гр. Обычно облучение проводят с двух противолежащих полей. Лучевое лечение злокачественных образований орофарингеальной зоны, как правило, сопровождается развитием лучевых реакций нормальных тканей в зоне облучения. В развитии лучевых реакций кожи выделяют три последовательные стадии: эритему, сухой и влажный эпидермит. Средние уровни доз, приводящие к возникновению этих реакций, при классическом фракционировании дозы составляют примерно 40-45Гр, 45-50 Гр и 55-60 Гр. Через 1-2 года после возникновения выраженных лучевых реакций кожа нередко становится атрофичной с участками гипер- или депигментации и телеангиоэктазиями.
Развитие и течение местных лучевых реакций слизистых оболочек так же характеризуется определенной фазностью. В интервале доз от 8 до 20 Гр возникают гипертермия и отек слизистой, по мере увеличения доз до 35-50 Гр развивается островковый эпителит, который при продолжении лучевой терапии переходит в сливную форму.
Сливной эпителит как наиболее выраженное проявление местной лучевой реакции обычно сопровождается сильной болью, затрудняющей речь и прием пищи, а в отдельных случаях приводит к ухудшению общего состояния и гипертермии. Спустя 1,5-2 недели по окончании лучевой терапии проявления реакции со стороны слизистых оболочек обычно купируются. К осложнениям лучевой терапии относят трофические язвы слизистой оболочки.
Важной мерой профилактики лучевых реакций и осложнений является рациональное дозиметрическое планирование лучевой терапии: выбор оптимальных вариантов проcтранственно-временного распределения доз ионизирующего излучения и точная реализация дозиметрического плана подведения суммарных поглощенных доз в пределах толерантности нормальных тканей.
Первый этап лечения пациентов III группы
После проведения лучевой терапии грубых изменений биохимического анализа крови у пациентов II группы не обнаружено. Общий белок 89 г/л, общий билирубин 12,1 мкмоль/л, АЛТ 28 МЕ, АСТ 14 МЕ, щелочная фосфотаза 61 Ед/л, креатинин 76 мкмоль/л. В III группе пациентов после проведения таргетной полихимиотерапии отмечено снижение показателей общего белка крови до 69 г/л, значительное повышение печеночных ферментов АЛТ до 69 МЕ, АСТ до 32 МЕ, щелочная фосфатаза до 111 Ед/л, так же повышался уровень креатинина до 114 мкмоль/л и общего билирубина до 31,1 мкмоль/л,
На основании полученных данных общего и биохимического анализа крови можно сделать вывод, что I группа пациентов подходила к оперативному лечению более ослабленной и имела высокие риски возникновения операционных осложнений, данный факт объясняется негативным влиянием полихимиотерапии проведенной на дооперационном этапе лечения. Пациенты же II и III групп перед оперативным лечением имели лучшие показатели и соответственно более высокие шансы на успех.
Группы риска, которые учитывают состояние больного, наличие сопутствующих заболеваний, степень распространенности опухолевого процесса, тяжесть предполагаемой операции, лучевой и химиотерапии I группе пациентов можно поставить 5-7 баллов, а II и III 4 балла.
Вышеизложенное, согласуется с результатами наблюдений за заживлением операционной раны. У пациентов I группы у которых после 2-3 курсов полихимиотерапии наблюдались значительные сдвиги как в общем, так и в биохимическом анализах крови, говорящие об истощении организма процент раневых осложнений был выше в 5 раз по сравнению с II и III группами. Вторично в I группе зажило 59% ран, во II и III группах 10% ран, диаграмма №6.
Диаграмма 6 Консолидация краев раны у больных в зависимости от последовательности лечения
В понятие онкологические результаты заложена пятилетняя выживаемость пациентов. Данные по пятилетней выживаемости пациентов представлены в таблице №32. Как видно из данных таблицы, показатель пятилетней выживаемости выше в III группе, где после хирургического лечения проводилась лекарственная терапия с добавлением таргетной, и составляет 38,5%.
Безрецидивное течение заболевания в течение пяти лет Выживаемость I группа (n=28) II группа (n=27) III группа (n=26) абс. число % абс. число % абс. число % 1 год 26 92,8±0,54 25 92,6±0,65 25 96,2±0,45 2 года 22 78,6±0,49 20 74,1±0,59 21 80,1±0,55 3 года 17 60,7±0,82 16 59,3±0,72 16 61,5±0,35 4 года 11 39,3±0,78 10 37,0±0,65 13 50,0±0,25 5 лет 9 32,1±0,81 8 29,6±0,76 10 38,5±0,75 Однако за данный период наблюдений пациенты могут иметь разное «качество жизни». А именно, за время отслеживания большая часть пациентов изучаемой категории получает последующие лечение (специальное), и по итогам истечения сроков наблюдения пациенты имеют разный статус. Часть имела действительно безрецидивное течение заболевания, остальные нуждались в последующем лечении, в ряде случаев паллиативном и симптоматическом. Сводные данные онкологической выживаемости пациентов представлены в таблице № 33.
От интеркурентных заболеваний, связанных зачастую с декомпенсацией сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы и эндокринной патологии, в исследуемых группах погибло одинаковое число больных - 2 (7,1%) пациент в I, 3 (11,1%) пациента во II и 3 (11,5%) больной в III группе, соответственно р 0,01.
Отдаленные метастазы диагностировались у 2 (7,1%) пациента в I группе и у 3 (11,1%) больных во II группе. Высокое количество данного осложнения зарегистрированное во II группе связано прежде всего с отсутствием системного воздействия на онкологический процесс лучевой терапии в области шеи. В III группе данных осложнений мы не наблюдали.
Контрлатеральные метастазы реализовались у 2 (7,1%) пациентов в I группе, у 2 (7,4%) пациентов во II группе и у 2 (7,7%) пациентов из III группы. В I и III группе, метастазы на противоположной очагу стороне, были уже на момент обращения, и по окончанию лечения выявились. Во II группе вследствие отсутствия системного воздействия они появились в сроки до 6 месяцев.
Рецидив в области шейной лимфодиссекции в I группе наблюдали в 4 (14,3%) случаях, во II группе в 3 (11,1%) случаях и в III группе у 2 (7,7%) больного. Большая часть рецидивов в I группе связана со стиранием границ поражения метастазами лимфатических узлов шеи и как следствие этого менее радикального хирургического лечения. Меньшая доля данного процесса во II группе объясняется воздействием лучевой терапии после операции, а в III группе системным воздействием адъювантной полихимиотерапии с таргетной терапией.
Продолженный рост в области шейной лимфодиссекции наблюдался в I группе в 5 (17,9%) случаях и 5 (18,5%) во II группе связан с агрессивным опухолевым процессом. Высокая частота продолженного роста на шее в III группе – 6 (23,1%) обусловлена лишним воздействием лекарственной терапии в послеоперационной области, вызванной рубцовым процессом и нарушением местного кровообращения и лимфооттока.
Рецидив в области первичного очага выявили у 6 (21,4%) больных в I группе, связано это с условной не радикальностью операции в связи стиранием границ опухоли. Те же механизмы приводят и к высокой частоте продолженного роста в области первичного очага 3 (10,7%) случая в I группе исследования. Во II группе продолженный рост в области первичного очага выявлен у 2 (7,4%) пациентов, а рецидив у 6 (22,2%) больных. Лучевая терапия после операции обеспечивает более низкой процент продолженного роста в области первичного очага, однако не влияет на развитие рецидива в указанной группе исследования. Число продолженного роста в III группе в области гортани и гортаноглотки выявлено 2 (7,7%) больных. Связано это с радикальностью операции вследствии сохранения границ опухоли и закреплении эффекта адъювантной полихимиотерапией в сочетании с таргетной терапией. Выявленные у 2 (7,7%) пациентов рецидив позволяет говорить о высокой эффективности данного системного воздействия послеоперационной полихимиотерапии, в сочетании с таргетной.
Количество случаев безрецидивного течения заболевания, отслеженное нами на протяжении 5 лет было больше в III группе и составило 6 (23,1%) наблюдения. Мы предполагаем, что это связано с отсутствием предоперационного воздействия на опухоль и следовательно сохранением ее границ, что несколько повысило возможность выполнить операцию с должной долей радикальности, а так же с последующей стандартной лекарственной терапией в сочетании с таргетной.
Результаты исследования пациентов III группы на разных этапах лечения
После проведения лучевой терапии грубых изменений биохимического анализа крови у пациентов II группы не обнаружено. Общий белок 89 г/л, общий билирубин 12,1 мкмоль/л, АЛТ 28 МЕ, АСТ 14 МЕ, щелочная фосфотаза 61 Ед/л, креатинин 76 мкмоль/л.
В III группе пациентов после проведения таргетной полихимиотерапии отмечено снижение показателей общего белка крови до 69 г/л, значительное повышение печеночных ферментов АЛТ до 69 МЕ, АСТ до 32 МЕ, щелочная фосфатаза до 111 Ед/л, так же повышался уровень креатинина до 114 мкмоль/л и общего билирубина до 31,1 мкмоль/л,
На основании полученных данных общего и биохимического анализа крови можно сделать вывод, что I группа пациентов подходила к оперативному лечению более ослабленной и имела высокие риски возникновения операционных осложнений, данный факт объясняется негативным влиянием полихимиотерапии проведенной на дооперационном этапе лечения. Пациенты же II и III групп перед оперативным лечением имели лучшие показатели и соответственно более высокие шансы на успех.
Группы риска, которые учитывают состояние больного, наличие сопутствующих заболеваний, степень распространенности опухолевого процесса, тяжесть предполагаемой операции, лучевой и химиотерапии I группе пациентов можно восставить 5-7 баллов, а II и III 4 балла.
Вышеизложенное, согласуется с результатами наблюдений за заживлением - 106 операционной раны. У пациентов I группы у которых после 2-3 курсов полихимиотерапии наблюдались значительные сдвиги как в общем, так и в биохимическом анализах крови, говорящие об истощении организма процент раневых осложнений был выше по сравнению с II и III группами. Вторично в 1 группе зажило 59% ран, во II и III группах 10% ран.
При анализе онкологических результатов лечения больных получены следующие сведения. От интеркурентных заболеваний, связанных зачастую с декомпенсацией сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы и эндокринной патологии, в исследуемых группах погибло одинаковое число больных - 2 (7,1%) пациент в I, 3 (11,1%) пациента во II и 3 (11,5%) больной в III группе. Отдаленные метастазы диагностировались у 2 (7,1%) пациента в I группе и у 3 (11,1%) больных во II группе. Высокое количество данного осложнения зарегистрированное во II группе связано прежде всего с отсутствием системного воздействия на онкологический процесс лучевой терапии в области шеи. В III группе данных осложнений мы не наблюдали. Контрлатеральные метастазы реализовались у 2 (7,1%) пациентов в I группе, у 2 (7,4%) пациентов во II группе и у 2 (7,7%) пациент из III группы. В I и III группе, метастазы на противоположной очагу стороне, были уже на момент обращения, и по окончанию лечения выявились. Во II группе вследствие отсутствия системного воздействия они появились в сроки до 6 месяцев. Рецидив в области шейной лимфодиссекции в I группе наблюдали в 4 (14,3%) случаях, во II группе в 3 (11,1%) случаях и в III группе у 2 (7,7%) больного. Большая часть рецидивов в I группе связана со стиранием границ поражения метастазами лимфотических узлов шеи и как следствие этого менее радикального хирургического лечения. Меньшая доля данного процесса во II группе объясняется воздействием лучевой терапии после операции, а в III группе системным воздействием адъювантной полихимиотерапии с таргетной терапией. Продолженный рост в области шейной лимфодиссекции наблюдался в I группе в 5 (17,9%) случаях и 5 (18,5%) во II группе связан с агрессивным опухолевым процессом. Высокая частота продолженного роста на шее в III группе – 6 (23,1%) обусловлена лишним воздействием лекарственной терапии в послеоперационной области, вызванной рубцовым процессом и нарушением местного кровообращения и лимфооттока.
Рецидив в области первичного очага выявили у 6 (21,4%) больных в I группе, связано это с условной не радикальностью операции в связи стиранием границ опухоли. Те же механизмы приводят и к высокой частоте продолженного роста в области первичного очага 3 (10,7%) случая в I группе исследования.
Во II группе продолженный рост в области первичного очага выявлен у 2 (7,4%) пациентов, а рецидив у 6 (22,2%) больных. Лучевая терапия после операции обеспечивает более низкой процент продолженного роста в области первичного очага, однако не влияет на развитие рецидива в указанной группе исследования.
Число продолженного роста в III группе в области гортани и гортаноглотки выявлено выявлено 2 (7,7%) больных. Связано это с радикальностью операции вследствии сохранения границ опухоли и закреплении эффекта адъювантной полихимиотерапией в сочетании с таргетной терапией. Выявленные у 5 (19,2%) пациентов рецидив позволяет говорить о высокой эффективности данного системного воздействия послеоперационной полихимиотерапии, в сочетании с таргетной.
Количество случаев безрецидивного течения заболевания, отслеженное нами на протяжении 5 лет было больше в III группе и составило 6 (21.3%) наблюдения. Мы предполагаем, что это связано с отсутствием предоперационного воздействия на опухоль и следовательно сохранением ее границ, что несколько повысило возможность выполнить операцию с должной долей радикальности, а так же с последующей стандартной лекарственной терапией в сочетании с таргетной. В I и II группах количество случаев безрецидивного течения было равным и составило 4 (14,3%) и 3 (11,1%) в каждой соответственно.