Введение к работе
. Актуальность проблемы. В настоящее время основными бронхорасширтошдми
лекарственными средствами (БРС) для лечения больных с обструктивними заболеваниями легких (ОЗЛ) являются стимуляторы бета-адренорецепторов (БС), анти-холинергические средства (МХБ) и производные метилксантина.
Несмотря на высокую эффективность дозированных аэрозолей БС у больных ОЗЛ, имеются данные о небезопасности их применения. В отдельных случаях усугубляется тяжесть течения заболевания в связи с органной неспецифичностью бета-адренорецепторов и отсутствием четких критериев по их употреблению (Гармаш В.Я. с соавт., 1981; Бакулин М.П. с соавт., 1988; Jackson R.R., 1985; Paulozzi 1J. et al., 1986; Falliers CJ., 1986. и др.) Массовое распространение дозированных ингаляторов с конца 60 гг. и чрезмерное их использование коррелирует с увеличением'смертности среди больных бронхиальной астмой (Ерков В.П. с соавт., 1981; Шслег В.А., 1982; Бакулин М.П. с соавт., 1988; Wilson J.D. et al., 1981; Woodcock A.A. et al.,1983; Boman 0., 1986; Carpentier F. et al.,1987; Ltadsyo M.et al., 1987).
Антихолипергические средства по своей бронхолитической активности уступают БС. (Eaton PA. et al.,1988; Ulmer W.T. et al, 1987). Имеются разноречивые даные по клинической эффективности дозированых аэрозолей атровента у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом, при бронхоспазме, вызываемом физической нагрузкой, а.также влиянии его на слшеобразование (Гембицкий Е.В. с соавт., 1986; Larsson К., 1982 Chaifouri М.А. et al.,1984; Taylor R.C. et П., 1986; Gillies H.C.et al.,1989).
У больных с бронхоспазмом, вызываемым физической нагрузкой, недостаточно разработаны критерии оценки эффективности БРС с учетом их фармакодинамики (Чучалин А.Г. с соавт., 1986; Larsson К.,1982; McFadden E.R., 1987; OlUles Н.С. et al.,1989 и др.).
В последние годы большое внимание уделяется группе производных метилксантина, а именно теофиллину (ТФ) и, особенно, его пролонгированным препаратам,, позволяющим эффективно контролировать симптомы бронхиальной обструкции И облегчать клинические проявления недостаточности функции внешнего дыхания (ФВД), включит и больных с необратимой обстукцией дыхательных путей (Dorow
P.,1081; Hendeles L. et al., 1980, 1983; Dal Negro R:W. et al., 1985; Ciglkrtti F.et al., 1987).
Многообразие методических подходов к оценке клинической эффективности БРС привело к тому, что до сих пор нет единого мнения о необходимых и достаточных критериях объективизации эффекта индивидуализированной терапии БРС. С развитием клинической фармакологии появилась возможность систематизировать принципы изучения броихорасширяющих лекарственных, средств (Замотаев И.П. с соавт.,1988; Reindenberg М.М., 1985.). Так создание и внедрение современных измерительных приборов позволяет исследовать на уровне организма основные фармакокияетические параметры, функциональные показатели бронхолегоч-ной системы, системные фармакодинамические эффекты, а на уровне клетки -влияние лекарств на состояние рецепторов и активность ферментных систем, определяющих изменение функции органа (Холодов Л.Е.,1985;Чучэдин А.Г.,1985; Гу-сель В.А. с соавт.,1986; Дмитриев Л.М.,1988; Larson S.,1977; Fredholin В.В.,1980; Engel G.,1981; Kappos A.D.,1982; Nadel J.A. et al.,1984; Svedmyr N.et al.,1986; Barnes PJ.1986 и др.). Именноэтот достигвутый клеточно-молекулярный уровень знаний предоставляет специалистам возможность объективно оценить достоинства и побочные эффекты БРС и определяет необходимость разработки паучнообосно-ванных режимов дозирования, подлежащих пересмотру каждые 10-15 лет на новом методическом уровне, с учетом достижений клинической фармакологии' и фармацевтической промышленности.
Целью настоящей работы является разработка оптимального выбора и прошози-рования курсового применения БРС у больных с БОС на основе многофакторного изучения их ФД, ФК, взаимодействия и побочных эффектов.
"" В задачи работы входило: 1. Применение комплекса методов исследования ФВД для изучения состояния
бронхиальной проходимости, оценки и контроля за эффективностью действия
БРС, отбора наиболее простых и информативных критериев объективизации брон-
холитического эффекта БРС vi прогнозирования их последующей эффективности у
больных с БОС.
-5-'
2. Изучение ФД и клинической эффективности бета-адреностимуляторов:
влияния однократной дозированной ингаляции БС на ФВД при острой и хронической обструкии дыхательных путей;
профилактической эффективности при бронхоспазме, вызываемом физической нагрузкой, и "ночных" приступах удушья с контролируемым наблюдением не менее 2-х недель;
системных эффектов - сердечно-сосудистая система, кислородоотдающая функция крови, мукоцилиарный транспорт (МЦТ) и реологические свойства мокроты, уровнь трансфераз и другие биохимические показатели крови (иммуноглобулин Е).
3. Изучение ФД и клинической эффективности М-холиноблокаторов:
влияния дозированных аэрозоли атровента и тровентола на ФВД при одно- , кратном и курсовом применении у больных с БОС;
влияния на сердечно-сосудистую систему, МЦТ и реологические свойства мокроты;
профилактической эффективности на бронхоспазм, вызываемый физической нагрузкой.
4. Изучение ФК, ФД и клинической эффективности простых я пролонгирован
ных припаратов ТФ:
высвобождения ТФ из его пролонгированных препаратов in vitro;
концентрации ТФ в сыворотке крови и расчет ФК параметров при назначении его лекарственных форм в различном режиме дозирования;
концетрации ТФ в слюне и выявление корреляционной зависимости с содержанием его в сыворотке крови;
влияние на ФВД при однократном и курсовом назначении препаратов ТФ;
системных эффектов (кислородотдаюгцая функция крови, центральная гемодинамика и гемодинамика в малом круге кровообращения, вентиляционно-перфузи-онное отношение в легких, биоэлектрическая активность головного мозга, секреция катехоламинов);
зависимости доза-концентрация-эффект при научяообоснованном индивидуализированном дозировании ТФ;
- влияния факторов, изменяющих состояние микросомального окисления (куре
ние и зиксорин-индукция; циметидин-ингибирование) на особенности ФК и ФД
ТФ. * .
-
Изучение ФД и клинической эффективности комбинации БРС в различных сочетаниях и последовательности.
-
Разработка научнообоснованных рекомендаций по индивидуальному прогнозированию и оптимизации фармакотерапии БОС.
Научная новизна. Впервые изучены ФД эффекты отечественного МХБ тровенто-ла и установлено его влияние на показатели ФВД и МЦТ у больных с БОС. Отмечен синергизм его действия с Б2С на ФВД. Впервые в отечественной медицине проведено ФК исследование отечественных пролонгированных препаратов ТФ в сравнении с зарубежными аналогами и установлена их высокая клиническая эффективность.
Выявлено удлинение периода полувыведения ТФ у больных, ранее леченных по поводу бронхообструкмивного синдрома ТФ и Б2С.
Показано возобновление эффективность Б2С под влиянием ТФ и глюкокорти-коидов.
Доказана возможность контроля за динамикой концентрации ТФ в сыворотке крови по определению его содержания в слюне.
Установлено, что увеличение уровня адреналина (А) и норадреналина (НА) в ' плазме крови после введения ТФ связано с замедлением метаболического клиренса катехоламинов (КА).
Впервые изучалась и доказана профилактическая эффективность нового Б2С с замедленным клиренсом-формотерола у больных с бронхоспазмом, провоцируемым физической нагрузкой (БФН) и "ночной" астмой, в сопоставлении с известными препаратами - аналогами и плацебо.
Выявлена корреляция между динамикой сдвига кривой диссоциации оксигемог-лобина (Р50) и динамикой вентиляционных нарушений под влиянием разовой пробы с беротекам и ТФ.
Впервые "показано улучшение проходимости крупных дихательных путей при применении Н2-гистаминоблокатора циметиДОша.
Впервые показано отсутствие существенного влияния индуктора микросомально-го окисления зиксорина на ФК ТФ.
Практическая значимость. Прогноз эффективности фармакотерапии БОС БРС определяется степенью обратимости обструкции дыхательных путей.
Снижение диффузионной способность легких (ДСП) у больных ОЗЛ является клинически занчимнм только у лиц с преобладанием рестриктивных нарушений ФВД.
Выявлены особенности индивидуальной ФД основных БРС.
Разработаны критерии оптимизации режима дозирования с учетом особенностей ФК, индивидуальной чувствительности организма больных и окислительной биотрансформации ТФ у курящих и при комплексной фармакотерапии.
Определен терапевтический диапазон концентрация ТФ в сыворотке крови при его применении.
Научно обоснована возможность включения по клиническим показаниям в комплексную фармакотерапию БОС Н2-гистаминблокатора циметидина с учетом коррекции режима дозирования ТФ.
Доказано, что новый отечественный МБХ тровентол по своей эффективности не уступает зарубежному атровенту. При сочетанном назначении его с Б2 С, эффективность определяется последовательностью их применения. Установлено, что новые отечественные препараты ТФ с замедленным высвобождением теопэк и теоби-лонг по эффективности не отличаются от зарубежных аналогов - теодур и рета-фил.
Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на научных конференциях НПО по клинической фармакологии 1 ММИ им.И.М.Сеченова (декабрь 1985, февраль 1987, декабрь 1988 гг.), на Всесоюзной конференции "Бронхиальная астма" (М.,1984), на II Всесоюзной конференции по клинической фармакологии (Орджоникидзе, 1985), на II Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Каунас, 1987), на XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Таш-кеит.1987), на V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), на IV Всесоюзном симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии (Алма-Ата, 1987), на V Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), на Междуяарод-
ных симпозиумах по применению препаратов - "Беротек" (М.,1976); "Новые возможности применения аэрозолей в медицинской практике (препарат Мистаброн) (М., 1980); "Новые терапевтические возможности лечения бронхиальной обструкции" (М.,1984); "Современная терапия обструктивних бронхиальных заболеваний'' (препараты атровент, беротек, беродуал, лазолван) (М., 1987); "Лечение различ* ных видов астмы" (ретафил) (М.,1988); на симпозиуме по представлению ВНИХ-ФИ и фирмой "Фармос" (Финляндия) препарата Тровентол (Ленинград, 17.03.89.); на заседании Московских научных обществ фармакологов (25.04.89) и клинических фармакологов (19.04.89); на заседании секции клинической фармако-логиии Научного общества фармакологов НРБ (г.София,21.12.89); на Международном конгрессе фармакологов (ИЮФАР) (г.Амстердам,6.07.90); на Европейском совместном конгрессе пульмонологов н физиологов дыхания (гЛондон, 14.09.90).
На защииту выносятся следующие основные положения:
1. Для прогноза эффективности терапии БРС необходимо определить степень
обратимости обструкции дыхательноых путей с помощью адекватных функциональных легочных тестов и пробы с БС.
-
Клиническая эффективность при моно-и комплексной терапии БРС может быть оценена только при комплексном изучении их системных ФД эффектов.
-
Научнообосновашшй выбор режима дозирования ТФ и поддерживающая терапия проводятся на основании учета общих закономерностей ФК препарата и индивидуальных особенностей функционального состояния организма больного.
. Внедрение. Режимы дозировния БРС для индивидуализированной терапии больных ОЗЛ внедрены в лечебную практику ГКБ № 23 им. "Медсаитруд", районной больницы г.Рамевское; включены в Инструкции по применению новых отечественных препаратов тровевтола, геопака и теобилонга, разрешенных Фармакологическим комитетом МЗ СССР; отражены в материалах Методических пособий по клинической фармакологии для студентов; опубликованы в виде рекомендаций на ВДНХ.
Личный вклад.диссертанта.'Все функциональные исследования и клинические наблюдения за больными проведены с участием автора, также как и анализ ре-
зультатов однократной пробы и курсовой фармакотерапии со всеми использован
ными БРС. , 0
Объем и структура. Диссертация изложена нагграницах машинописного текста; иллюстрирована 79 таблицами, 6 рисунками, выписками из историй болезней. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственного материала, обсуждения, выводов и практических рекомендаций.
Список использованной литературы содержит 625 источников (106 отечественных и 519 зарубежных).
Работа выполнена в Научио-педагогичесом объединении по клинической фармакологии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.