Введение к работе
Актуальность исследования. Гипертоническая болезнь /ГБ/ является весьма распространенным заболеванием (И. И. Алмазов и соаЕт. ,1986; И. К. Шхвацабая 1982; А. С. Quyton, 1980). Проблемам патогенеза, диагностики и лечения ГБ посеяшэно большое количество исследований. Известно, что в становлении симптоматики артериальной гипертензии / АГ / существенная роль принадлежит гипоксическим сдвигам (В. А. Алмазов и соавт. ,1981; В. А. Березовский, 1983; С. А. Берштейн.1989; R С. Заноздра и соавт., 1987). Развитие и прогрессировать патологии органов-мишеней при этом заболевании также во многом обусловлено дисфункцией транспорта кислорода (Е. С. Атрощенко,1988; В. Г. Вогралик и соавт. , 1S84; А. С. Ибрагимова, 1985; В. И. Козловский, 1983; М.А. Лис и соавт., 1989; R.J.Cody et al., 1986; A. Kermit et al., 1987). Данная система весьма чувствительна к дезорганизации диффузионных процессов, контролируемых, в частности, состоянием микроциркуляции и диффузионного барьера
При первичной АГ выявлен системный дефект структуры и функции клеточных мембран, проявляющийся нарушением ряда систем транспорта катионов, в первую очередь кальция (D. В. Пост-нов и соавт., 1987; С. Н Орлов и соавт., 1981 ; D. А. McCarron et al., 1987; R. В. Singh et al., 1987). Одной из причин подобных нарушений принято считать снижение активности натрий-калиевой и магний-кальциевой АТФ-аз.
Важнейшим структурно-модифицирующим влиянием на клеточные мембраны обладают процессы перекисного окисления липидов / ПОЛ /. Известно, что при нестабильном течении АГ возникает тенденция к нарушению активности процессов ПОЛ (В. В. Мирончик, 1983; А.А.СЮРИН и соавт., 1989,1990; Л.И.Кетовая и соавт. ,1987; В. Paples et al., 1987; М. Uysal et al., 1986) . Сочетание первичного мембранного дефекта с аномальным течением процессов свободнорадикального окисления липидов создает реальные предпосылки для усугубления дисфункции клеточных мембран с прогрессированием микроциркуляторных, гипоксических и органопатологических изменений.
Нарушения тканевого газообмена и микроциркуляции /МКД/ происходят уже на ранних стадиях ГБ . По мере прогрессирова-
ния заболевания эти расстройства усугублягася, что приводит к развитию выраженной гипоксии. Ранее было установлено, что при гипоксических состояниях происходит активация процессов ПОЛ (Е. Е. Дубинина и coet. , 1989; А. И, ДжафароЕ и соавт. ,1989; М.В. Биленко, 1989; Т. Е Березкина и соавт. , 1989; Ф. 3. Меерсон и соавт., 1988; A.W. Girotti, 1985; R. J.Gruglewski, 1987).
Кроме того, установлено, что применение антигипертензив-ных препаратов различных групп оказывает дополнительное негативное влияние на кислородное обеспечение тканей /КОТ/ и их перфузию (И. КШхвацабая.1983; J. M.Cruickshank et al. ,1987).
Соотношения КОТ, ПОЛ и МКЦ у больных ГБ изучены недостаточно. Неизвестно также о влиянии антиоксидантов /АО/ на кислородное обеспечение тканей, их микроциркуляцию, а также эффективность гипотензивной терапии у больных ГБ. Работ, направленных на изучение влияния антагонистов кальция на КОТ, ПОЛ и антиокислительную активность / АОА / в доступной литературе нам встретить не удалось. Нуждаются в разработке критерии величины гипотензивного эффекта, не оказывающего отрицательного влияния на кислородный обмен, МКЦ тканей в виде снижения перфузии и кислородообеспечения последних.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение некоторых показателей кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, а также системы НОЛ-АОА крови у больных гипертонической болезнью и возможности коррекции нарушений в этих системах антиоксидантами, нифедипином и их сочетанием.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Изучить состояние кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции и системы ПОЛ-АОА у здоровых лиц и больных ГБ.
-
Установить возможность гипотензивного действия антиоксидантов и коррекции ими нарушений кислородного обеспечения тканей, процессов ПОЛ-АОА у больных ГБ.
-
Проследить динамику кислородного обеспечения тканей, микроциркуляции, процессов ПОЛ-АОА под влиянием терапии нифе-
дипином. .
-
Разработать критерии степени снижения АД у больных гипертонической болезнью с учетом поддержания тканевого газообмена на оптимальном уровне.
-
Оценить возможность использования антиоксидантов на фоне терапии нифедипином для потенцирования гипотензивного эффекта и коррекции нарушений кислоролного обеспечения тканей, микроциркуляции, процессов ПОЛ-АОА.
Научная новизна работы. Впервые в клинических условиях выявлено, что у больных ГБ П стадии КОТ и локальный кровоток до начала гипотензивной терепии не отличается от уровня этих показателей здоровых лиц, но при проведении нагрузочных функциональных проб выявляется снижение утилизации кислорода тканями, интенсивности тканевого метаболизма, а также ухудшение капиллярно-тканевой диффузии, транспорта кислорода на микро-циркуляторном уровне. При проведении биохимических исследований выявлена интенсификация процессов ПОЛ и незначительное снижение АОЛ крови у больных со стабильным течением ГБ при одновременном повышении атерогенных фракций липидов.
Впервые установлена определенная рассогласованность функционирования систем КОТ, ЩЦ и ПОЛ у больных ГБ, в виде уменьшения корреляционных связей между этими показателями по сравнению со здоровили людьми.
Установлено, что при однократном применении нифедипина происходит уменьшение реакции МКЦ русла на температурные воздействия, скорости постишемической реперфузии, ухудшение транспорта кислорода на МКЦ уровне, уменьшение исходно сниженной у больных ГБ утилизации кислорода тканями, интенсивности тканевого метаболизма, капиллярно-тканевой диффузии, кислородного запроса тканей, что в итоге способствовует снижению рО тканей. В отличие от однократного применения препарата, курсовое его использование способствует снижению вазо-констрикции МКЦ русла в ответ на охлаждение тканей, улучшает капиллярно-тканевую диффузию, повышает кислородный запрос тканей, интенсивность поглощения ими кислорода.
Определено ингибирующее влияние нифедипина на интенсив-
- 4 -ность процессов ГОЛ в виде уменьшения содержания МЛА плазмы и т.емолизата и повышения АОА крови, а также снижения атероген-ного потенциала сыворотки крови больных ГБ ва єчет снижения уровней общХС, Ь-ХС и увеличения фракции альфа-ХС.
Впервые установлен гипотензивный эффект комплекса водо^ и жирорастворимых АО при их курсовом использовании у больных ГБ. Определено их влияние на ІЮТ и МКЦ, выражающееся улучшением транспорта кислорода на МКЦ уровне, капиллярно -тканевой диффуеии, снижением утилизации кислорода тканями и уменьшением вазоконстрикшш артериол.
Выявлено негативное влияние гипоїєнзиеной терапии нифе,-дипином на КОТ. Определена возможность коррекции этих нарушений комплексным применением АО. Представлены критерии оптимального снижения АД, рассчитать которые позволило выявление прямой корреляционной связи между степенью снижения АД и степенью снижения КОТ.
Практическая ценность работы заключается в том, что в ней содержатся научно-клиническое обоснование и. конкретная фактическая информация по оценке терапевтической эффективности АО, нифедипина и их совместного применения у больных ГБ. Разработаны критерии рассчета степени снижения АД, не вызывающей ухудшения КОТ под действием нифедипина, изучена возможность коррекции и профилактики этих нарушений комплексом АО.
На защиту выносятся следующие положения :
1. ГБ сопровождается дисбалансом системы ПОЛ-АОА крови, проявляющимся повышением уровня МДАпл. и МДАгем. при некотором снижениии АОА кроЕИ. В определенной мере это обусловлено скрытыми нарушениями КОТ, МКЦ, выявляемыми при проведении функциональных проб, а такде рассогласованностью функциониро-г- чия систем КОТ, МКЦ, ПОЛ, в' виде уменьшения корреляционных связей между этими показателями по сравнению со здоровыми людьми.
2. При проведении гипотензивной терапии нифедипином выявлено его отрицательное влияние на кислородный гомеостаз ткане?, которое в некоторой степени обусловлено взаимосвязью мьжду степенью снижения АД и рО тканей, что следует учитывать
- 5 -при проведении гипотензивной терапии. Комплексное применение АО нормализует КОТ посредством улучшения транспорта кислорода на МКЦ уровне, капиллярко-ткакеЕой диффузии, снижения утилизации кислорода тканями.
3. Нифедипин, наряду с гипотензивным эффектом, обладает ингибирующим эффектом на процессы ПОЛ в еидє уменьшения содержания МДАпл. и МДАгем. исследуемых при одновременном повышении АОА крови, а также снижает атерогенный потенциал сыворотки крови больных ГБ за счет снижения уровней обцХС, b-ХС и увеличения фракции альфа-XG. Применение АО с целью коррекции мембранных нарушений, имеющихся при ГБ, вызывает гипотензивный эффект посредством уменьшения вазоконстрикции артериол.
Реализация работы. Решение поставленных задач осуществлялось на кафедре госпитальной терапии N 1 Пермского государственного медицинского института, в кардиологическом отделении Пермской ордена Знак Почета областной клинической больницы и в Пермском областном кардиологическом диспансере. Результаты исследования внедрены в работу отделений кардиологии, функциональной диагностики и лабораторного отделе- ния Пермской ордена "Знак Почета" областной клинической больницы, Пермского областного кардиологического диспансера.
Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации доложены на заседаниях Пермских научных медицинских обществ терапевтов икардиологоз в 1991 г. и опубликованы в тезисах докладов III съезда терапевтов Пермской области " Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов", Пермь, 1989; тезисах докладов выездного заседания президиумов правлений Всероссийских научных обществ терапевтов, кардиологов, невропатологов "Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга", Пермь, 1990. Апробация диссертации состоялась 15 ноября 1991 г. на совместном заседании кафедр госпитальной терапии N I, N 2 и научной проблемной комиссии "Физиология и патология сердечно-сосудистой системы" Пермского государственного медицинского института.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введе-