Введение к работе
Актуальность темы
Аномалии проводящей системы сердца - нередкая патология, встречающаяся в кардиологической практике. Наличие пароксизмальных реци-прокных АВ тахикардии, которыми чаще страдают молодые люди трудоспособного возраста, без сопутствующего органического заболевания, приводит к существенному снижению качества жизни, в ряде случаев ведет к инвали-дизации, а иногда является причиной внезапной смерти.
Электрофизиологические свойства проводящей системы сердца обуславливаются функцией ионных каналов кардиомиоцитов и их gap-соединений. Строение, форма и белковый состав этих соединений определяются генами, изменения структуры которых могут приводить к структурным и функциональным нарушениям клеточных мембран и межклеточных соединений. Нарушения функционирования ионных каналов и межклеточных взаимоотношений при соответствующих условиях, например при избыточном влиянии катехоламинов, могут быть пусковым элементом аритмий.
Предполагается, что синдром WPW в целом является полигенной патологией, ассоциированной с рядом структурных аномалий сердца [MacRae С. 1995; Kimura А 1997; Priori S. 1999]. У пациентов с семейной формой синдрома WPW были обнаружены точечные замены в гене PRKAG2, кодирующем один из мембранных белков [Gollob М. 2001, 2002]. Относительно характера наследования аномалий атриовентрикулярного (АВ) соединения, сопровождающихся реципрокными АВ узловыми тахикардиями, в настоящее время не существует единой точки зрения, хотя, имеется описание отдельных случаев семейных форм данной патологии [Hayes J., 2002].
Учитывая ограниченность информации по данной проблеме, представляется актуальным изучение ассоциации пароксизмальных идиопатических наджелудочковых нарушений ритма с полиморфизмом генов, связанных со структурными и функциональными характеристиками проводящей системы сердца. В этом отношении одним из перспективных генетических маркеров является полиморфизм р-1 адренорецептора, проявляющийся заменой аминокислоты Ser на Gly в позиции 49 и ассоциированный с выживаемостью пациентов с сердечной недостаточностью за счет генотипических различий в чувствительности рецептора к катехоламинам [Borjesson М., 2000]. В плане генов, влияющих на структурные особенности проводящей системы сердца, в настоящее время имеются данные о связи у мышей вариабельности структуры гена транскрипционного фактора HFlb, контролирующего экспрессию коннексина-40, одного из белков межклеточных gap-соединений, с фатальными аритмиями при отсутствии макроскопических структурных аномалий сердца [Nguyen-Tran, 2000]. Исследование полиморфизма человеческого гомолога транскрипционного фактора мышей HFlb гена транскрипционного фактора SP4 и полиморфизма доминирующих в миокарде (Н-адерно-рецепторов у лиц с аномалиями проводящей системы сердца позволит оценить его ассоциацию с аритмогенезом АВ РЗД^ВРЙЙЩ2ЗДШ»йди^'
гз$щ
З і БИБЛИОТЕКА
{ СП
Цель работы:
Изучить ассоциацию идиопатических наджелудочковых пароксизмаль-ных тахикардии и их клинико-функциональных особенностей с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов, кодирующих белки, оказывающие влияние на функциональные и структурные особенности проводящей системы сердца.
Задачи исследования:
-
Изучить клинические, электрофизиологические и эхокардиогра-фические особенности синдрома WPW и продольной диссоциации АВ соединения с пароксизмальными АВ тахикардиями.
-
Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму А80807Т гена транскрипционного фактора SP4 в европеоидной мужской популяции и у больных с синдромом WPW и продольной диссоциацией АВ соединения с пароксизмальными АВ тахикардиями.
-
Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфизму Ser49GIy гена рі-адренорецептора в европеоидной мужской популяции и у больных с синдромом WPW и продольной диссоциацией АВ соединения с пароксизмальными АВ тахикардиями.
-
Проанализировать ассоциации полиморфизма А80807Т гена транскрипционного фактора SP4 и полиморфизма Ser49Gly гена 01-адренорецептора с синдромом WPW и продольной диссоциацией АВ соединения с пароксизмальными АВ тахикардиями.
-
Проанализировать ассоциации полиморфизма А80807Т гена транскрипционного фактора SP4 и полиморфизма Ser49Gly гена pl-адернорецептора с клиническими особенностями, электрофизиологическими и эхокардиографическими характеристиками синдрома WPW и продольной диссоциации АВ соединения с пароксизмальными АВ тахикардиями.
Научная новизна. В работе впервые исследован полиморфизм А80807Т гена транскрипционного фактора SP4 и полиморфизм Ser49Gly гена Pl-адренорецептора в европеоидной популяции России и у пациентов с синдромом WPW и продольной диссоциацией АВ соединения с пароксизмальными АВ тахикардиями. Получены новые данные о вкладе полиморфизма изученных генетических локусов в этиопатогенез аномалий проводящей системы сердца, и о его ассоциации с клиническим течением АВ тахикардии и электрофизиологическими свойствами дополнительных путей проведения (ДПП) и АВ соединения. Выявлены потенциальные генетические маркеры, определяющие особенности течения синдрома WPW.
Научно-практическая значимость. Результаты настоящей работы позволяют получить сведения о генетических факторах, определяющих индивидуальные особенности аритмогенеза и течения АВ тахикардии. Полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительных крите-
риев (наряду с электрофизиологическими) при формировании групп риска осложненного течения синдрома WPW.
Внедрение. Материалы диссертационной работы используются в практике отделения сердечно-сосудистой хирургии государственного учреждения здравоохранения Дорожной клинической больницы г. Новосибирска, отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца НИИ патологии кровообращения МЗРФ г. Новосибирска, отделения хирургической и интервенционной аритмологии Новосибирского областного клинического кардиодиспансера и в преподавании на ФПК и ПИВ в Новосибирской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Полиморфизм А80807Т гена SP4 ассоциирован с электрофизиологическими свойствами дополнительных путей проведения у пациентов с синдромом WPW и размерами левого предсердия и левого желудочка, оцененными в диастолу.
-
Полиморфизм Ser49Gly гена pi- адренорецепторов ассоциирован с электрофизиологическими свойствами дополнительных путей проведения при синдроме WPW и размерами межжелудочковой перегородки.
-
Полиморфизм А80807Т гена SP4 ассоциирован с синдромом WPW. Учитывая, что анализируемый олигонуклеотидный маркер расположен в не-кодирующей части гена, наблюдаемая ассоциация является, вероятнее всего, результатом собственного воздействия данного полиморфизма на экспрессию гена, или/и его сцеплением с влияющими на этот процесс аллелями других вариабельных участков гена.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научных чтениях, посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 2002, 2004); на VIII всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2002); региональной школе-семинаре молодых специалистов имени академика РАМН В.В. Пекарского «Современные методы интервенционной аритмологии» (Томск, 2002, 2004); на IV молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002); на отчетной сессии Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск, 2003); на XII всемирном конгрессе кардиостимуляции и электрофизиологии (Гонг-Конг, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в центральной и местной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав и выводов. Работа изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 12 рисунков. В списке литературы приведено 197 источников, из которых 24 отечественных и 173 иностранных авторов. Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.