Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Биопротезы клапанов сердца, современное состояние проблемы (обзор литературы) 20
1.1 Клиническое применение БП клапанов сердца: преимущества, недостатки, нерешенные вопросы 20
1.2 Дистрофическая минерализация мягких тканей: определение понятия, механизмы развития, параллели в формировании дисфункций БП, кальцинированного аортального стеноза и атеросклероза
1.2.1 Определение понятия дистрофической минерализации 27
1.2.2 Клинико-экономические последствия дистрофической минерализации БП клапанов сердца 28
1.2.3 Современные представления о механизмах дистрофической минерализации (кальцификации) мягких тканей .30
1.2.4 Проостеогенный сигнальный каскад 33
1.2.5 Факторы, опосредующие развитие патологической минерализации
1.2.5.1 Гормональная регуляция минерального гомеостаза 35
1.2.5.2 Щелочная фосфатаза .36
1.2.5.3 Остеопротегерин 38
1.2.5.4 Неколлагеновые матриксные протеины .39
1.2.5.5 Неспецифическое воспаление 43
1.2.5.6 Иммунные механизмы .45
1.2.5.7 Дисфункция эндотелия 46
1.2.5.8 Механические воздействия 47
1.2.5.9 Оксидативный стресс
1.2.5.10 Оксид азота .49
1.2.5.11 Ренин-ангиотензиновая система .50
1.2.5.11 Протеолитические ферменты .51
1.2.6 Генетические предикторы дистрофической кальцификации мягких тканей .52
1.3 Метаболические факторы риска кальций-ассоциированных дисфункций БП клапанов сердца 56
1.4 Результаты гистологических и ультраструктурных исследований кальцинированных БП и нативных клапанов сердца 60
1.5 Возможности медикаментозного влияния на темпы развития кальциевой дегенерации БП клапанов сердца 62
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 65
2.1 Объекты исследования 65
2.1.1 Реципиенты БП клапанов сердца в митральной позиции 66
2.1.2 Эксплантированные эпоксиобработанные ксеноаортальные протезы клапанов сердца 70
2.3 Методы исследования
2.3.1 Общеклиническое обследование 71
2.3.2 Регистрация электрокардиограммы 72
2.3.3. Эхокардиография
2.3.4 Лабораторные методы (исследование показателей минерального гомеостаза и маркеров воспаления в сыворотке крови) .74
2.3.5 Оценка минеральной плотности костной ткани 76
2.3.6 Макроскопические, гистологические и ультраструктурные исследования эксплантированных БП .76
2.3.7 Статистическая обработка материала .78
ГЛАВА 3 Результаты собственного исследования и их обсуждение 80
3.1 Опыт использования эпоксиобработанных ксеноаортальных БП клапанов сердца в хирургии митральных пороков: данные клиники НИИ КПССЗ 80
3.2 Общая характеристика структурных дисфункций эпоксиобработанных ксеноаортальных БП в митральной позиции имплантации 89
3.2.1 Распространённость различных видов структурных дисфункций эпоксиобработанных БП по данным клиники НИИ КПССЗ 89
3.2.2 Анатомо-морфологическая характеристика структурных дисфункций митральных БП 91
3.2.3 Сравнительная оценка социального, клинико-анамнестического статуса и приверженности к медикаментозной терапии реципиентов с различными видами дисфункций БП .98
3.2.4 Определение преобладающего типа и оценка тяжести нарушений внутрисердечной и системной гемодинамики у пациентов с дисфункциями БП .110
3.3 Исследование клеточного состава БП, эксплантированных вследствие развития кальцификации ксеногенного материала .121
3.4 Исследование вероятных предикторов дисфункций эпоксиобработанных ксеноаортальных БП вследствие кальцификации ксеноткани
3.4.1 Оценка влияния социальных, клинико-анамнестических факторов и приверженности к медикаментозной на развитие кальциевой дегенерации БП клапанов сердца в митральной позиции 135
3.4.2 Определение вклада метаболических факторов в развитие кальций-ассоциированных дисфункций БП .
3.4.2.1 Исследование основных показателей кальций-фосфорного гомеостаза 141
3.4.2.2 Исследование маркеров воспалительного ответа 146
3.4.2.3 Оценка минеральной плотности костной ткани .150
3.4.2.4 Определение взаимосвязи между состоянием кальций-фосфорного метаболизма, активностью неспецифического воспалительного ответа и МПКТ реципиентов БП .152
3.4.3 Исследование минерального гомеостаза реципиентов БП в различные периоды функционирования 156
3.4.4 Оценка показателей остеоденситометрии в различные сроки после имплантации БП .162
3.5 Разработка моделей прогностической оценки риска развития кальциевой дегенерации ксеноаортальных эпоксиобработанных БП в различные сроки функционирования 165
3.5.1 Вероятностная оценка риска кальциевой дегенерации БП на основании индивидуальных особенностей минерального гомеостаза реципиентов .166
3.5.2 Оценка вероятности кальциевой дегенерации БП с учетом клинико-анамнестического статуса пациентов и их приверженности к медикаментозной терапии
3.5.2.1 Возможности использования традиционных подходов прогностической оценки риска неблагоприятных событий .185
3.5.2.2 Применение способа комплексного оценивания факторов риска кальцификации БП через прогностические коэффициенты
3.6. Ограничения настоящей работы .225
3.7. Перспективы дальнейших исследований .226
Заключение 228
Выводы 247
Практические рекомендации 251
Список сокращений .252
Список литературы
- Гормональная регуляция минерального гомеостаза
- Эксплантированные эпоксиобработанные ксеноаортальные протезы клапанов сердца
- Определение преобладающего типа и оценка тяжести нарушений внутрисердечной и системной гемодинамики у пациентов с дисфункциями БП
- Исследование минерального гомеостаза реципиентов БП в различные периоды функционирования
Гормональная регуляция минерального гомеостаза
Существующее многообразие моделей и конструкций имплантируемых устройств, применяемых при хирургической коррекции ППС, а также продолжающийся поиск путей их усовершенствования свидетельствуют об отсутствии универсального искусственного клапана пригодного для различных категорий пациентов [116, 305, 344, 369, 424, 428, 430].
Весомым преимуществом БП перед механическими конструкциями является отсутствие необходимости постоянного поддержания целевого уровня медикаментозной гипокоагуляции (при условии сохранения синусового ритма), что обеспечивает лучшее качество жизни пациентов. Даже при наличии сопутствующих аритмий риск возникновения тромбоэмболических осложнений в случае использования протезов, изготовленных из ксеногенных материалов, составляет 0,87% в год против 1,4% при имплантации механических клапанов [339, 364]. В качестве основного фактора, лимитирующего широкое клиническое применение БП, рассматривают ограниченную продолжительность их функционирования, вследствие высокого риска развития ПТН. Считается, что свобода от структурных дисфункций для свиных аортальных протезов первого поколения составляет в среднем 7-8 лет, а для более новых протезов из бычьего перикарда – 10-15 лет [42].
Согласно рекомендациям АНА и ЕSC использование БП предпочтительно у лиц с ППС, ожидаемая продолжительность жизни которых не превышает десятилетний рубеж, больных с поражениями трикуспидального клапана (ТК), наличием противопоказаний к длительной АКТ и женщин фертильного возраста, планирующих деторождение [58, 209]. В настоящее время за рубежом БП имплантируют преимущественно пожилым пациентам с дегенеративными поражениями клапанного аппарата [197, 243, 331, 364, 365, 440 450]. Так, анализ длительного (20-25 лет) опыта применения моделей Carpentier-Edwards Perimount и Sorin Mitroflow в клиниках Европы показал, что средний возраст больных с ППС на момент выполнения протезирования составил 67 лет [53]. В мультицентровом исследовании по оценке результатов 15-летнего использования клапана Hancock II возраст пациентов при определении показаний к оперативным вмешательствам соответствовал 68±8 годам для аортальной и 66±9 годам для митральной позиций [198]. В отчете Европейского общества кардиоваскулярных хирургов от 2006 года отмечено самое большое количество операций изолированного протезирования клапанов сердца, выполненных пациентам старше 71-75 лет [248].
Еще одним фактором в пользу выбора БП у категории пожилых больных, является их низкая тромбогенность, выгодно отличающая ксеногенные имплантируемые устройства от механических клапанов сердца, и позволяющая обеспечить менее жесткие требования к режиму АКТ. Известно, что с возрастом риск геморрагических осложнений, связанных с приемом непрямых антикоагулянтов существенно увеличивается. Согласно данным литературы у лиц старше 60 лет, нуждающихся в постоянной АКТ, кровотечения развиваются в среднем в 7 раз чаще, чем в группе более молодых пациентов [364, 365].
По мнению экспертов, кроме возрастного критерия, потенциальной тромборезистентности существующих моделей искусственных клапанов и предполагаемой продолжительности их эксплуатации при выборе типа протеза необходимо учитывать предпочтения реципиентов и наличие сопутствующих нарушений сердечного ритма [107, 294, 305, 430].
В настоящее время ведущие российские кардиохирургические клиники в вопросах выбора имплантируемого устройства также придерживаются американских и европейских рекомендаций. Вместе с тем в нашей стране, в связи с более низкой средней продолжительностью жизни и иным распределением этиологии в общей структуре ППС, пациенты, нуждающихся в имплантации протезов клапанов сердца, значительно моложе [5, 12, 20]. Так, возраст больных, оперированных в стационаре Кемеровского кардиологического центра (в настоящее время НИИ КПССЗ) в период с 2000 по 2009 гг., составил 51,6+9,7 лет [44]. Таким образом, известные преимущества ксеногенных клапанов, позволяющие обеспечить удовлетворительное качество жизни в отдаленном периоде наблюдения, а также сопоставимая ожидаемая средняя её продолжительность на момент диагностики поражений клапанного аппарата сердца в России и за рубежом, могут быть рассмотрены в качестве обоснования возможности использования БП в более молодой возрастной группе отечественных пациентов.
Наличие постоянной формы фибрилляции предсердий (ФП) является одним из общепринятых показаний к имплантации механических клапанов сердца [344], поскольку применение в данной ситуации БП, обладающих ограниченными сроками функционирования, нивелирует одно из главных их преимуществ – возможность отказа от АКТ. Однако, по мнению ряда авторов, это утверждение может быть оспорено [42]. Существенные различия целевых показателей медикаментозной гипокоагуляции для реципиентов механических протезов и при мерцательной аритмии определяют различный риск возникновения геморрагических и тромбоэмболических осложнений [9, 21, 42]. Если при ФП отклонения от рекомендованного протокола АКТ, в большинстве случаев, не имеют фатальных последствий, то при имплантации механических клапанов даже незначительные колебания показателей коагулограммы могут явиться причиной возникновения массивных кровотечений или тромбозов протезов, приводящих к возникновению острых дисфункций и тромбоэмболий.
В специализированных медицинских учреждениях в качестве показателя эффективности АКТ используется определение международного нормализованного отношения (МНО). Однако комплайнс в плане достижения оптимальных значений МНО у российских пациентов в настоящее время далек от совершенства. В НИИ КПССЗ проведена оценка качества терапии непрямым антикоагулянтом варфарином у реципиентов искусственных клапанов сердца, наблюдаемых амбулаторно [21]. Установлено, что в отдаленном послеоперационном периоде терапевтического диапазона гипокоагуляции достигало не более 40% реципиентов (независимо от типа имплантированного протеза), в то время как почти у половины больных значения МНО были значительно ниже целевого уровня. Должная кратность контроля показателей коагулограммы (в соответствии с требованиями стандартного протокола не реже одного раза в месяц) была выявлена лишь в 30% случаях, 66% пациентов, использующих АКТ, контролировали МНО от двух до четырех раз в год, около 4% – не контролировали вовсе [21]. По данным авторов других российских исследовательских центров показания к постоянному приему пероральных антикоагулянтов имели место у 60% реципиентов БП в митральной позиции имплантации, регулярно получали данные препараты – 78%, а адекватно контролировали МНО и поддерживали его в рекомендуемом диапазоне значений лишь 29 % [2].
Поскольку частота тромбозов и эмболий зависит не только от эффективности АКТ, но и от типа имплантированного протеза, наиболее уязвимой категорией лиц являются реципиенты механических клапанов сердца. Согласно результатам проведенных ранее исследований, в случае использования механических протезов частота тромбоэмболических осложнений в совокупности составила 9,61%/пациенто-лет (из них системные эмболии – 8,41%/пациенто-лет, тромбозы протезов – 1,20%/пациенто-лет), в то время как в группе БП тромбозов не наблюдалось, а частота тромбоэмболий не превышала 2,01%/пациенто-лет [20].
Эксплантированные эпоксиобработанные ксеноаортальные протезы клапанов сердца
Проблема кальциевой дегенерации БП, известная от момента создания самых первых моделей имплантируемых устройств, до сих пор не теряет своей актуальности [41]. Ранее существовало предположение, что патологическая минерализация представляет собой пассивный процесс, в значительной степени обусловленный различными трансформациями ксеногенного материала в процессе изготовления искусственных клапанов сердца [269, 402]. В связи с чем, к основным факторам риска (ФР) данного осложнения, помимо возраста пациентов, относили недостатки способов консервации БП и характер испытываемых при функционировании механических (гемодинамических) нагрузок [3, 4, 344, 402]. Соответственно, в качестве ведущих стратегий, направленных на продление сроков службы биологических клапанов, рассматривали имплантацию лицам старших возрастных групп, использование альтернативных методик стабилизации ксеноткани, применение ингибиторов кальцификации и дальнейшее совершенствование конструкций протезов. Однако, по мнению специалистов, возможности представленных подходов на сегодняшний день практически исчерпаны [4].
В последнее время внимание исследователей привлекает изучение метаболических факторов реципиентов с позиций их возможного влияния на инициацию и темпы прогрессирования кальций-ассоциированных структурных дисфункций БП. Предпосылкой явились многочисленные экспериментальные работы, убедительно демонстрирующие существование патогенетических параллелей в развитии атеросклеротического поражения сосудов и кальцификации нативных клапанов сердца [199, 272, 366]. Сравнительно недавно показана взаимосвязь между выраженностью дегенеративных изменений аортального клапана и наличием у пациентов традиционных ФР АТС (атерогенной дислипидемии, артериальной гипертензии – АГ, сахарного диабета – СД, курения) [84, 199, 273, 281]. В свою очередь, известная гипотеза об универсальных механизмах патологической минерализации биологических структур явилась основанием для проведения ряда исследований, рассматривающих представленные ФР в качестве потенциальных предикторов развития ПТН с кальцификацией ксеноткани БП [77, 191, 272, 382]. Однако подобные работы крайне немногочисленны и, как правило, ограничены небольшим количеством пациентов.
В ретроспективном исследовании R. Farivar показана взаимосвязь между концентрацией в сыворотке крови общего холестерина (ХС) и наличием кальций ассоциированных дисфункций БП, требующих выполнения повторных хирургических вмешательств, в группе из 144 пациентов, средний возраст которых на момент первичной имплантации составил 55±12,5 лет. Факт кальцификации ксеногенного материала подтвержден с помощью рентгенографии высокого разрешения и при гистологическом исследовании клапанов, удаленных в результате реопераций. При идентичных сроках наблюдения у больных с кальциевой дегенерацией БП наблюдали более высокие сывороточные концентрации ХС в сравнении с группой лиц сопоставимого возраста с нормальным морфофункциональным состоянием имплантированных клапанов (189 против 163 мг/дл, р=0,02). При проведении многофакторного регрессионного анализа влияния прочих проатерогенных факторов (пола, курения, АГ, СД) на формирование ПТН с кальцификацией установлено не было, вместе с тем, имела место прямая ассоциация между скоростью развития дегенеративных изменений БП и наличием у пациентов сопутствующего коронарного АТС [191]. Похожие выводы сделаны в исследовании G. Nollert при оценке отдаленных результатов хирургических вмешательств у 161 реципиента ксеноперикардиальных клапанов в левых отделах сердца. Однако зависимость темпов прогрессирования кальцификации БП от наличия и степени выраженности атерогенной дислипидемии была отмечена лишь у лиц моложе 57 лет. При этом наиболее сильная взаимосвязь (р=0,01) установлена с повышением концентраций общего ХС и существенно меньшая – с гипертриглицеридемией [382]. Не менее значимыми ФР структурных дисфункций БП в данной возрастной группе явились женский пол (р=0,001), длительный анамнез курения (р=0,001) и сопутствующий СД (р=0,02). Парадоксальное, на первый взгляд, влияние гендерного признака авторы объясняют тем обстоятельством, что на момент проведения реопераций у женщин определяли более высокие показатели ХС (252 против 220 мг/дл, р=0,05) и триглицеридов (176 против 137 мг/дл, р=0,05), чем у мужчин. Установлено, что представленные ФР существенно лимитировали сроки функционирования БП. Если при их отсутствии средний период времени до возникновения ПТН с кальцификацией БП составлял 9,25±0,88 лет, то при наличии 2-3 ФР он сокращался до 4,05±0,43 лет. У пациентов старшего возраста (57 лет) подобной зависимости обнаружено не было. Авторами сформулировано предположение, что своевременное выявление и коррекция метаболических нарушений будет способствовать не только продлению сроков службы БП, но и расширению показаний к их использованию в более молодой возрастной группе [382].
Сравнительно недавно стали известны итоги крупного многоцентрового ретроспективного исследования, в котором в качестве независимого предиктора кальций-ассоциированной ПТН БП выступал СД 2 типа [441]. Еще одна работа, посвященная изучению влияния нарушений углеводного обмена и атерогенных дислипидемий на скорость развития дегенеративных изменений ксеногенных клапанов, представлена M. Briand с коллегами [272]. В группе 217 реципиентов 71±8 лет с помощью показателей Допплер-ЭХОКГ, отражающих величину среднего систолического градиента давления и объем транспротезной регургитации, оценено функциональное состояние БП в аортальной позиции. У лиц с наличием критериев метаболического синдрома отмечены более высокие темпы ежегодного прироста среднего градиента давления на протезе (+4±6 против +2±3 мм рт. ст./год) и более частое развитие гемодинамически значимой регургитации (25% пациентов против 12%) в сравнении с аналогичной группой пациентов, не имевших данных нарушений. Авторы полагают, что ключевыми механизмами, лежащими в основе развития кальциевой дегенерации БП при наличии указанных патологических отклонений в состоянии метаболизма, являются процессы окисления липидов и хроническое неспецифическое воспаление [272]. Кроме того, на ограничение сроков функционирования ксеногенных клапанов у данной категории пациентов может оказывать влияние сам факт ожирения, поскольку абдоминальный жир является дополнительным источником мощных провоспалительных медиаторов (IL-6, TNF-) [154, 257]. Среди прочих исследований, посвященных изучению профиля кардиометаболического риска реципиентов БП, особого внимания заслуживает работа H. Mahjoub, выполненная на выборке из 203 пациентов 67±8 лет. Средний срок наблюдения составил 8±3,4 года. В течение данного периода времени при динамической оценке параметров Допплер-ЭХОКГ признаки структурных дисфункций БП в позиции аортального клапана были выявлены в 20% случаев. Об их наличии свидетельствовали увеличение среднего систолического градиента давления 10 мм рт. ст. и/или степени транспротезной регургитации 1/3 класса в сравнении с аналогичными показателями первого (после выполнения протезирования) года наблюдения [77]. В сравнении с группой реципиентов, не имевших морфофункциональных изменений имплантированных клапанов, у лиц с признаками структурной дегенерации отмечено повышение концентрации общего ХС сыворотки (4,6±1,1, против 4,1±0,9 ммоль/л, р=0,05), ЛПНП (2,5±1,0, против 2,2±0,7 ммоль/л, р=0,02) и аполипопротеина В (АпоВ) (0,71±0,22, против 0,64±0,17 г/л, р=0,02). Однако сильнейшим независимым предиктором формирования дегенеративных изменений БП в данной работе явилось соотношение АпоВ/АпоА-I (0,48±0,17, против 0,41±0,11, р=0,004 – при сравнении групп; OR=1,41; 95% CI), отражающее баланс и качественный состав (размер, плотность, способность к окислению) про- и антиатерогенных частиц липопротеинов. По мнению авторов, полученные результаты могут свидетельствовать о высоком прогностическом значении дисрегуляции баланса транспорта ХС в возникновении и прогрессировании дисфункций БП, ассоциированных с кальцификацией ксеноткани.
Определение преобладающего типа и оценка тяжести нарушений внутрисердечной и системной гемодинамики у пациентов с дисфункциями БП
На амбулаторный этап наблюдения выписано 343 реципиента ксеноаортальных эпоксиобработанных БП в митральной позиции (93,2% от числа оперированных), из них 37,9% (n=130) в последующем выполнены повторные хирургические вмешательства по причине развития дегенеративных изменений имплантированных клапанов. Полнота наблюдения составила 97,6%, средние сроки наблюдения – 8,0±4,4 года, объем наблюдения – 2892 пациенто-лет.
Отдаленная смертность, в том числе при выполнении реопераций (n=10), составила 30,6% (n=105) от общего количества выписанных. В 46,7% случаев летальные исходы были обусловлены кардиальными причинами (из них в 16,2% клапанными или протезообусловленными), в 13,3% – некардиальными. У 40,0% больных причины летальных исходов остались неустановленными (таблица 5). Таблица 5 Структура летальности реципиентов БП клапанов сердца в отдаленном периоде наблюдения (n=105)
Актуарный показатель выживаемости реципиентов эпоксиобработанных БП в митральной позиции При анализе нелетальных осложнений отдаленного послеоперационного периода у 12 больных были зарегистрированы клинически значимые кровотечения на фоне бесконтрольного использования АКТ. Линеаризованный показатель геморрагических событий соответствовал значению 0,4%/пациенто-лет, актуарный показатель их отсутствия составил 96,7%. Тромбоэмболические эпизоды выявлены в 42 случаях, при этом линеаризованный показатель эмболий был равен 1,4%/на пациента в год, а актуарный – на конец исследования достиг 88,6%. Линеаризованный показатель повторных хирургических вмешательств по причине развития структурных дисфункций БП (n=130) составил 4,7% на пациента в год, актуарный показатель свободы от реопераций – 62,1%. У 34 реципиентов БП (1,5% пациентов в год) диагностировали ПЭ у 82 (2,9% пациентов в год) – дегенеративные изменения имплантированных клапанов. Актуарные показатели отсутствия дисфункций, ассоциированных с инфицированием ксеногенного материала и ПТН, составили 87,8 и 72,7%, соответственно (рисунок 4)
Таким образом, оценивая непосредственные и отдаленные результаты применения ксеноаортальных эпоксиобработанных клапанов для коррекции митральных пороков у пациентов сопоставимых возрастных групп можно заключить, что данные модели БП не уступают зарубежным аналогам, консервированным глутаровым альдегидом [29, 42, 59].
Распространённость различных видов структурных дисфункций эпоксиобработанных БП по данным клиники НИИ КПССЗ Ограниченная долговечность является известным недостатком БП клапанов сердца, лимитирующим их широкое клиническое использование [42, 58, 305, 344]. Согласно литературным данным структурные дисфункции, обусловленные возникновением дегенеративных изменений ксеногенного материала, как правило, развиваются во второй декаде после имплантации и проявляются прогрессирующим стенозированием и/или возникновением значимой транспротезной регургитации, что приводит к необходимости выполнения повторных хирургических вмешательств [12, 58, 59, 305, 344]. К основным их причинам относят ПТН с кальцификацией биологических структур или без таковой и вторичную дегенерацию. Вторичная дегенерация, чаще бывает вызвана предшествующим патологическим процессом инфекционно-воспалительной этиологии, в то время как ПТН представляет собой самостоятельную проблему, связанную с различными трансформациями ксеноткани в процессе изготовления и последующего функционирования БП в организме реципиента [3, 4, 42, 344]. Имеющийся в клинике НИИ КПССЗ опыт оперативной коррекции ППС с применением ксеноаортальных эпоксиобработанных клапанов помимо выводов об их клинической эффективности позволяет провести оценку неудовлетворительных результатов использования данных моделей имплантируемых устройств. В таблице 6 приведена структура морфологически идентифицированных дисфункций (n=126) по результатам гистологических и ультраструктурных исследований БП, удаленных при реоперациях.
Следует отметить, что наиболее распространенным вариантом дегенеративных изменений ксеногенного материала явилась ПТН с кальцификацией. При этом средняя продолжительность функционирования БП составила 7,2±3,3 года. Полученные нами результаты не вполне соответствуют данным зарубежных авторов, согласно которым частота возникновения кальций-ассоциированных дисфункций не превышает 10–30% к 10 году после имплантации БП, а к 15 годам увеличивается до 20–50% [244, 402]. Объяснением этому обстоятельству, на наш взгляд, могут быть существенные различия структуры ППС и, соответственно, возраста оперируемых пациентов, что обусловливает более агрессивное влияние метаболических факторов на минералорезистентность ксеноткани [42]. 3.2.2 Анатомо-морфологическая характеристика структурных дисфункций митральных БП
Лидирующее место среди причин дисфункций эпоксиобработанных каркасных БП занимала структурная несостоятельность, развившаяся вследствие кальцификации ксеногенного материала (50%, n=63). Макроскопически минеральные депозиты представляли собой белесовато-желтые отложения, расположенные на поверхности и/или в толще створчатого аппарата клапанов. Кальцификаты частично или полностью замещали ксеноткань, что, в большинстве случаев, приводило к разрушению отдельных участков тела створок или тотальной их деструкции. В зависимости от локализации минеральных включений – в области комиссур, свободного края или купола створок – наблюдали разрывы биологического материала (рисунок 5 а, б). При микроскопическом исследовании отмечено нарушение послойной структуры образцов за счет отложений кальция, что приводило к разрыхлению и фрагментации коллагеновых волокон. Кальциевые депозиты были представлены мелко-, крупнокристаллическими, а также аморфными формами (рисунок 5 в, г).
Исследование минерального гомеостаза реципиентов БП в различные периоды функционирования
С целью обозначения ведущего варианта нарушений внутрисердечной гемодинамики в исследуемых группах пациентов произведено условное выделение трех подгрупп в зависимости от: преимущественного развития обструкции БП (ЭПО 2 см2 и/или средний диастолический градиент давления 7 мм рт. ст.), преобладания недостаточности имплантированного клапана (транспротезная регургитация превышающая I степень) или наличия вышеуказанных изменений равной выраженности. В результате данного ранжирования было показано, что не зависимо от вида дисфункции, наиболее распространённым патологическим типом транспротезного кровотока, явилось одновременное существование стеноза и недостаточности БП (58,1% в I группе, 72,2% – во II и 72,4% – в III, р 0,05). Наличие так называемого «чистого» стеноза было вовсе не характерно для пациентов с ПТН без кальцификации и в два раза чаще встречалось при кальциевой дегенерации БП, чем при ПЭ (22,6% в I группе, против 10,3% – в III, р 0,05). Изолированная недостаточность БП, наоборот, явилась наиболее распространенным вариантом нарушений внутрисердечной гемодинамики в группе больных со структурными дисфункциями БП без отложений кальция и признаков инфекции (27,8% во II группе, против 19,4 и 17,2% в I и III группах соответственно, р 0,05).
На основании выявленных закономерностей можно утверждать, что развитие кальций-ассоциированных дисфункций ксеноклапанов в левой атриовентрикулярной позиции имеет сходные черты с формированием ревматического митрального стеноза, характеризуясь стертой клинической симптоматикой в дебюте заболевания и длительным латентным течением, приводящими к общему истощению миокардиального резерва. В данной исследуемой группе зафиксированы наибольшие значения среднего транспротезного градиента давления, средней скорости транспротезного кровотока, большая степень функциональной трикуспидальной регургитации и отмечен максимальный процент лиц с изолированными стенотическими поражениями при условном выделении патологических вариантов внутрисердечной гемодинамики. Наличие грубых деформаций створок БП, с одной стороны, объясняет высокую вероятность системных эмболий, потенциальными источниками которых могут являться рыхлые кальциевые массы, локализованные на их поверхности и тромбы, образовавшиеся в участках выраженной деструкции ксеногенной ткани, а с другой, – преобладание обструктивных изменений, приводящих к выраженной ЛГ при нормальных показателях ФВ.
В свою очередь, при ПТН без признаков кальцификации ксеноматериала преимущественно страдает замыкательная способность имплантированных клапанов. Этот вариант структурных дисфункций наиболее часто протекает по типу митральной недостаточности с острым возникновением, стремительным развитием клинической симптоматики, прогрессирующим ухудшением состояния больных и быстрой декомпенсацией ХСН. Косвенное подтверждение данному факту представляет большая распространенность ФП, как правило, являющейся следствием острой перегрузки левого предсердия при разрывах створок БП. Сравнительная оценка показателей ЭХОКГ продемонстрировала максимальный процент лиц с преобладанием нарушений замыкательной функции ксеноклапанов в группе со структурными дисфункциями без отложений кальция, при этом транспротезная регургитация имела наибольшую выраженность. Следует отметить, что у реципиентов с ПТН без признаков кальциноза БП были выявлены достоверно более высокие значения ЭПО и, соответственно, относительно скромные показатели среднего диастолического градиента давления и средней скорости транспротезного кровотока. Случаев изолированного стеноза имплантированных клапанов в данной группе зарегистрировано не было, однако самым популярным вариантом внутрисердечной гемодинамики явилось наличие равновыраженных стеноза и недостаточности БП. Объяснение этому факту, по нашему мнению, состоит в закономерном развитии фиброзных изменений ксеностворок в процессе функционирования клапана в организме реципиента, приводящих к их уплотнению и некоторому ограничению подвижности. По всей вероятности, данный процесс может существовать на протяжении довольно длительного времени, формируя умеренный эффект стенозирования БП, и лишь проявление разрывов дегенеративно изменённой ткани приводит к возникновению клинических признаков дисфункций и достаточно быстрой декомпенсации. Максимальные значения КДР, КДО и массы миокарда можно объяснить следствием объемной перегрузки ЛЖ при развитии несостоятельности БП. Сравнительно небольшая выраженность ЛГ при ПТН без отложений кальция, видимо, свидетельствует о потенциальной обратимости имеющихся гемодинамических нарушений при условии своевременного выполнения повторных оперативных вмешательств.
При подтвержденном диагнозе ПЭ основные морфофункциональные показатели ЭХОКГ, в большинстве случаев, соответствовали таковым у пациентов с кальцинозом БП. Однако именно в представленной группе были зарегистрированы наименьшие значения ЭПО при пропорциональном увеличении среднего диастолического градиента давления и средней скорости транспротезного кровотока. Таким образом, можно сделать вывод, что наличие вегетаций на структурах имплантированных ксеноклапанов формирует довольно значимый эффект обструкции. Вместе с тем, преобладание «чистого» стеноза при инфицировании БП выявляли в два раза реже, чем при кальциевой дегенерации. У больных ПЭ также отмечена достоверно меньшая выраженность ЛГ, чем у лиц с кальцификацией БП, что может быть связано с более стремительными темпами развития дисфункций, ассоциированных с присоединением инфекции. Сравнительно небольшой процент эмбологенных осложнений в данной группе пациентов (в том числе при наличии крупных вегетаций), вероятно, связан с гораздо меньшей продолжительностью временного интервала от появления первых признаков дисфункций до выполнения реимплантаций.
Таким образом, можно сделать вывод, что при ПЭ степень операционного риска преимущественно обусловлена активностью системного воспалительного ответа и/или наличием проявлений полиорганной недостаточности, в то время как исходы повторных хирургических вмешательств и отдаленный прогноз у пациентов с дисфункциями ксеноаортальных эпоксиобработанных клапанов вследствие ПТН, в большей степени зависят от выраженности и темпов развития морфофункциональных изменений БП, определяющих тот или иной патологический вариант и тяжесть гемодинамических нарушений.