Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 15
1.1 Метаболические нарушения миокарда - морфологическая основа заболевания миокарда некоронарогенной природы 15
1.2 Метаболический синдром - основа развития метаболических нарушений миокарда 17
1.3 Роль инсулинорезистентности в развитии метаболических нарушений миокарда 20
1.4 Роль иммунной системы в развитии метаболических нарушений миокарда 29
1.5 Диагностические возможности и неспецифические электрокардиографические признаки метаболических нарушений миокарда 37
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 47
2.1 Клиническая характеристика пациентов и методы исследования 47
2.2 Селективная коронароангиография и хирургическая реваскуляризация миокарда 54
2.3 Биохимические методы исследования крови 55
2.4 Статистическая обработка результатов 57
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 58
3.1 Частота метаболического синдрома, его компонентов и воспалительных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом 58
3.2 Частота неспецифических ЭКГ изменений, связанных с метаболическими нарушениями миокарда, и их ассоциации с метаболическим синдромом, его компонентами и воспалительными биомаркерами у мужчин с коронарным атеросклерозом 62
3.3 Связь выявленного комплекса неспецифических ЭКГ изменений, ассоциированных с метаболическим синдромом, с неблагоприятными результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде у мужчин с коронарным атеросклерозом 76
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов 83
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Список использованной литературы
- Метаболический синдром - основа развития метаболических нарушений миокарда
- Селективная коронароангиография и хирургическая реваскуляризация миокарда
- Частота неспецифических ЭКГ изменений, связанных с метаболическими нарушениями миокарда, и их ассоциации с метаболическим синдромом, его компонентами и воспалительными биомаркерами у мужчин с коронарным атеросклерозом
- Связь выявленного комплекса неспецифических ЭКГ изменений, ассоциированных с метаболическим синдромом, с неблагоприятными результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде у мужчин с коронарным атеросклерозом
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Осложнения сердечно-сосудистых заболеваний остаются главной причиной смертности населения России. В последние годы появилась тенденция к изменению структуры сердечно-сосудистой патологии за счет возрастания удельного веса функциональных расстройств сердечной деятельности. Метаболические нарушения миокарда (МНМ) представляют собой поражения миокарда различной этиологии, в основе которых лежит нарушение обмена веществ и процесса образования энергии, что приводит к структурным повреждениям кардиомиоцитов и их органелл с последующим развитием дистрофического перерождения и нарушению многих функций, прежде всего сократительной (Ronald М. Witteles et al., 2008).
Электрокардиография (ЭКГ) помогает диагностировать МНМ (Чумакова Г.А. и соавт., 2012; Paksoy F. et al., 2011). Описаны изменения на ЭКГ, отражающие электрофизиологические признаки поражения миокарда. Удлинение интервала Q-T наблюдается при значительно выраженных МНМ, особенно при развитии сердечной недостаточности (Paksoy F. et al., 2011; Goldberger J.J. et al., 2008). Характерными, но неспецифическими признаками МНМ являются изменения сегмента S-T и зубца Т, отражающие процесс реполяризапии клеточных мембран желудочков сердца. Изменения сегмента S-T обьшно характеризуются его быстрым косовосходящим смещением книзу от изолинии (смещение неишемического типа), иногда деформацией, увеличением его продолжительности. Изменения зубца Т заключаются в уплощении или снижении амплитуды, иногда инверсии, несимметричности отрицательного зубца Т. Описанные изменения обьшно регистрируются не в одном, а во многих отведениях. Часто отмечается синдром TV1> TV6 (т. е. амплитуда зубца Т в VI превышает амплитуду Т в V6). При МНМ часто регистрируются нарушения сердечного ритма (преимущественно экстрасистолия как предсердная, так и желудочковая, реже - пароксизмальная тахикардия, при тяжелом поражении миокарда - фибрилляция предсердий), возможны нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Наконец, при МНМ ЭКГ признаки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) также отражают электрофизиологическое поражение миокарда (Ferrara L.A. et al., 2007; Guerra F. et al., 2011).
Активно изучается метаболический синдром (МС), характеризующийся увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, вызывающих развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии (АГ). У лиц с МС риск развития коронарного атеросклероза (КА), ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений значительно выше в сравнении с лицами без МС (ВНОК, 2009; Воевода М.И. и соавт., 2010; Груздева О.В. и соавт., 2015). Основным критерием МС является абдоминальное ожирение, когда окружность талии (ОТ) у мужчин >94 см. Ожирение определяется по индексу массы тела (ИМТ) >30,0 кг/м2. Дополнительными критериями МС являются наличие артериальной
гипертензии и артериального давления (АД) >130/85 мм.рт.ст., повышение уровней триглицеридов (ТГ) крови >1,7 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-ХС) >3 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-ХС) <1,0 ммоль/л, гипергликемия плазмы крови натощак >6,1 ммоль/л. Диагноз МС ставится при наличии у мужчин абдоминального ожирения и 2-х из дополнительных критериев (ВНОК, 2009).
Важная роль инсулинорезистентности в развитии сердечной недостаточности некоронарогенного генеза (Wong С, Marwick Т.Н., 2007). Развитие вследствие инсулинорезистентности МНМ было неоднократно продемонстрировано на животных моделях. В клинических исследованиях показана четкая связь между инсулинорезистентностью и развитием сердечной недостаточности (Ronald М. Witteles et al., 2008).
Проблема МНМ при коронарном атеросклерозе и МС изучена недостаточно. Поэтому определение неспецифических ЭКГ признаков поражения миокарда, ассоциируемых с МНМ, при коронарном атеросклерозе и МС, поиск и изучение ассоциаций между заболеваниями в рамках изучения проблемы общности влияния метаболических нарушений в организме на их возникновение и развитие и, особенно, ассоциаций неспецифических ЭКГ признаков с отдаленными 5-летними неблагоприятными результатами хирургического лечения КА, может позволить улучшить результаты лечения и отдаленный прогноз заболевания.
Степень разработанности темы исследования
Анализ литературы свидетельствует, что при МС метаболические, дисгормональные, гемодинамические изменения в организме оказывают непосредственное влияние на миокард, вызывая его структурные и функциональные изменения. Митохондриальная дисфункция, повышенная активность окислительных процессов, инсулинорезистентность, гипергликемия, воспаление, дисадипокинемия являются важными патогенетическими механизмами развития ремоделирования сердца и его функциональных изменений при ожирении (Чумакова Г.А. и соавт., 2012). Метаболические нарушения миокарда по-прежнему остаются одними из наименее изученных кардиологических состояний, являясь объектом активно развивающейся в последнее десятилетие области современной кардиологии, что подтверждает недостаточную степень разработанности выбранной тематики.
Цель исследования
Изучение электрофизиологических признаков метаболических нарушений миокарда и поиск их ассоциаций с метаболическим синдромом и отдаленными 5-летними неблагоприятными результатами операции коронарного шунтирования у мужчин с коронарным атеросклерозом.
Задачи исследования 1. Оценить частоту МС, его компонентов и воспалительных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом.
-
Оценить частоту неспецифических ЭКГ изменений, связанных с метаболическими нарушениями миокарда и исследовать их ассоциации с МС, его отдельными компонентами и воспалительными биомаркерами у мужчин с коронарным атеросклерозом.
-
Оценить связь выявленного комплекса неспецифических ЭКГ изменений, ассоциированных с МС, с неблагоприятными результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде по клиническим, объективным данным и результатам коронароангиографии у мужчин с коронарным атеросклерозом.
Научная новизна работы
Впервые у мужчин с КА оценена частота неспецифических ЭКГ изменений, ассоциированных с метаболическими нарушениями миокарда. Показано, что у более 65% мужчин, поступивших на операцию коронарного шунтирования (КШ), по данным коронароангиографии (КАГ) имеется значимый стенозирующий атеросклероз более одной из ветвей коронарных артерий и неспецифические электрофизиологические признаки (ЭКГ признаки ГЛЖ, нарушения ритма и проводимости, изменения зубца Т, повышение сегмента S-T, удлинение интервала Q-Т, синдром TV1> TV6) поражения миокарда.
Проведена оценка частоты МС, его компонентов и воспалительных биомаркеров в крови у мужчин с коронарным атеросклерозом. Почти у 70% мужчин с коронарным атеросклерозом, поступивших на операцию КШ, имеется метаболический синдром. У большинства пациентов имеется ожирение, особенно абдоминальное, повышенное систолическое АД, повышенные уровни общего ХС и ЛНП-ХС, сниженный ЛВП-ХС. У большинства пациентов повышены в крови уровни патогенетически значимых для метаболического синдрома воспалительных маркеров - высоко чувствительный С-реактивный протеин (вчСРП) и интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) повышен почти у 50%.
Впервые исследованы ассоциации неспепифических ЭКГ признаков электрофизиологического поражения миокарда с МС, его отдельными компонентами и воспалительными биомаркерами у мужчин с коронарным атеросклерозом. У мужчин с КА и метаболическим синдромом ЭКГ признак метаболического поражения миокарда - ЭКГ признаки ГЛЖ, встречается в 1,4 раза чаще, чем без метаболического синдрома. При абдоминальном ожирении частота ЭКГ признаков ГЛЖ - выше в 1,4 раза. При повышенном уровне ЛНП-ХС синдром TV1> TV6 встречается в 2,4 раза чаще. Обнаружены ассоциации между уровнем в крови ФНО-альфа и повышением сегмента S-T, между ЭКГ признаками ГЛЖ и повышенным общим ХС, увеличенной ОТ и наличием метаболического синдрома, между уровнем с-пептида и ЭКГ признаками нарушения ритма и проводимости.
Впервые оценены связи неспецифических ЭКГ признаков МНМ с результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде у мужчин с коронарным атеросклерозом. Обнаружены положительные корреляции
между наличием синдрома TV1> TV6 или повышением сегмента S-T до операции КШ и летальным исходом в отдаленном периоде, а также неблагоприятным в целом отдаленным периодом (смерть, инфаркт миокарда, повторная операция, утяжеление функционального класса (ФК) стенокардии напряжения (СН)). Относительный риск (отношение шансов) летального исхода в 5-летний период при наличии синдрома TV1> TV6 в 7,5 раза выше. У мужчин с повышением сегмента S-T относительный риск развития неблагоприятного отдаленного периода в целом в 5,1 раза выше.
Практическая и теоретическая значимость работы
При коронарном атеросклерозе и метаболическом синдроме выявление ЭКГ признаков (ЭКГ признаки ГЛЖ, изменения зубца Т, удлинение интервала Q-T, нарушения ритма и проводимости, синдром TV1>TV6) метаболических нарушений миокарда является важным для оптимизации диагностики, а также указывает на необходимость вторичной профилактики этих нарушений.
Обнаружение до операции прямой реваскуляризации миокарда таких ЭКГ признаков метаболических нарушений миокарда как повышение сегмента S-T и синдром TV1> TV6 дает возможность на дооперационном этапе выявлять группы лиц с повышенным риском прогрессии коронарного атеросклероза и его неблагоприятного течения после кардиохирургического лечения и, в целом, совершенствовать программы послеоперационной реабилитации и профилактики развития осложнений заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У мужчин со значимым стенозирующим атеросклерозом одной и более ветвей коронарных артерий имеется высокая частота метаболического синдрома (69% случаев), его признаков/компонентов и неспецифических ЭКГ признаков метаболического поражения миокарда.
-
У мужчин с коронарным атеросклерозом и с метаболическим синдромом или с его компонентами частота таких электрофизиологических признаков метаболического поражения миокарда как ЭКГ признаки ГЛЖ и синдром TV1> TV6 выше более чем в 1,5 раза, в сравнении с отсутствием метаболического синдрома.
-
Наличие у мужчин с коронарным атеросклерозом таких ЭКГ признаков метаболического поражения миокарда, как смещение сегмента S-T выше изолинии >0,5 мм и синдрома TV1> TV6 ассоциировано с неблагоприятными 5- летними отдаленными результатами в целом (смерть, ИМ, реоперация) после хирургической реваскуляризации миокарда и с повышением риска развития летального исхода.
Личный вклад автора
Автором проводились изучение медицинской документации включенных в исследование пациентов, анализ электрокардиограмм, создание базы данных, статистическая обработка материала, анализ и научная интерпретация полученных результатов. Автор в соавторстве написала и опубликовала все печатные работы в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК, в которых отражены полученные результаты.
Степень достоверности результатов
Достоверность результатов исследования основана на использовании современных методик клинического, функционально-диагностического и лабораторного обследования пациентов, современных фундаментально-биохимических методов исследования воспалительных биомаркеров в крови, анкетирования пациентов в отдаленном послеоперационном периоде и применении статистических методов.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации представлены на Российском национальном Конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике» (Санкт-Петербург, 2013); на Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии. Спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013); на 82-м Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Мадрид, 2014); на 83-м Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Глазго, 2015); на VI Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2015).
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертации явились фрагментом Программы совместных научно-исследовательских работ «НИИТПМ» и ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, выполненной в период 2005-2015 гг. Материалы и выводы диссертации используются в работе Клиники «НИИТПМ», г. Новосибирск.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 статьи в центральных российских журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ.
Структура диссертации
Метаболический синдром - основа развития метаболических нарушений миокарда
МНМ не является самостоятельным заболеванием, а развиваются при ряде заболеваний и состояний. Известны следующие этиологические факторы МНМ: анемии различного генеза, недостаточное питание (Моисеев B.C., Киякбаев Г.К., 2012), ожирение любого генеза, заболевания желудочно-кишечного тракта, протекающие с синдромом мальабсорбции и мальдигестии (Sharma S., Black S.M., 2009), заболевания печени и поджелудочной железы с нарушением их функций (Тябут Т.Д., 2004), гиповитаминозы (Окороков Л.Н., 2004), заболевания эндокринной системы (диффузный токсический зоб, гипотиреоз, сахарный диабет, акромегалия, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, надпочечниковая недостаточность (ШостакН.А. и соавт., 2007; Аметов А.С., Гаркунова Л.В., 2004; Серебрякова О.В. и соавт., 2008; Джанашия П. X., Селиванова Г.Б., 2004), климактерический период (дисгормонально-вегетативные или климактерические метаболические нарушения миокарда) (Соболева Г.Н., 2005; Korte Т. et al., 2005; Jacobs A., Eckel R., 2005), острые и хронические инфекции (в том числе при хроническом тонзиллите — тонзилогенные метаболические нарушения миокарда), острые и хронические интоксикации (экзогенные — бытовыми, промышленными ядами, лекарственными веществами) (Белоусов Ю.Б. и соавт, 2005), кроме того, сердечно-сосудистая система, от состояния которой зависит лечебно-диагностическая тактика и прогноз заболевания (Мартынов А.Ю., 2004; Мартынов А.Ю. и соавт., 2008; Огурцов П.П. и соавт., 2008; Блужас Й. и соавт., 2005; Zagrosek A, et al., 2010), является обязательной мишенью, поражающейся при алкогольной болезни (Говорин А.В., 2014.), эндогенные — при печеночной, почечной недостаточности, воздействие различных физических факторов (ионизирующая радиация, вибрация, переохлаждение, перегревание, невесомость, ожоги и др.) (Prosnitz R.G., Marks L.B., 2005), острое и хроническое физическое перенапряжение («спортивное сердце») (Носков СМ. и соавт., 2010; Леонова Н.М. и соавт., 2010), нарушения обмена электролитов (калия, кальция, магния, натрия) (Постникова С. Л. и соавт., 2007; Садовникова И.И., 2007), заболевания, приводящие к гипоксемии (хронический обструктивний бронхит, альвеолит и др.) (Окороков Л.Н, 2004), системные заболевания крови и соединительной ткани (Домницкая Т., 2007; Нечаева Г.И. и соавт., 2008; Оганов Р.Г. и соавт., 2009), нейрогенные дисфункции, в том числе вегетативные, нейроциркуляторная дистония, болезни накопления гликогена.
Одним из наиболее важных факторов является наличие метаболического синдрома. Эксперты ВОЗ охарактеризовали метаболический синдром, как «пандемию XXI века». Распространенность МС составляет 20-40% (Мкртумян A.M., 2005; Демидова Т.Ю. и соавт., 2009; Кочергина И.И. и соавт., 2007; Мкртумян A.M.,2007; Александров А.А. и соавт., 2006; Аметов А.С. и соавт., 2005; Задионченко B.C. и соавт., 2005). Чаще встречается у лиц среднего и старшего возраста (30-40%). Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него (Mancia G et al., 2007). Наличие МС в 3-6 раз повышает риск развития как сахарного диабета (СД) II типа (Schmidt MI et al, 2005), так и АГ. МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии (Mule G et al., 2005), повышении жесткости артерий (Schilacci G et al, 2005), гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции, увеличении размеров полости левого желудочка (Cuspidi С et al., 2005), утолщении стенки сонной артерии (Kavamoto R et al., 2005), причем многие из этих нарушений проявляются независимо от наличия артериальной гипертензии (Cuspidi С et al., 2005). В то же время эти изменения являются обратимыми, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных проявлений метаболического синдрома. На современном этапе к МС относят абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, нарушение углеводного (нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет II типа) и липидного обмена (так называемая липидная триада) (Маколкин В.И., 2010; МычкаВ.Б. и соавт., 2010; Палеев Ф.Н. и соавт., 2009; Ройтберг Г.Е., 2007; Беспалова И.Д. и соавт., 2013): основной признак центральный (абдоминальный) тип ожирения (Jean-Pierre Despres et al., 2006; Ronti T et al, 2006; Sakurai M et al, 2010) — окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин (для европеоидов). Также измеряют индекс массы тела для определения степени ожирения и степени риска сердечнососудистых осложнений. Дополнительные критерии: АГ (АД 130/85 мм рт.ст.), повышение уровня ТГ 1,7 ммоль/л, снижение уровня ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе — глюкоза в плазме крови через 2 часа после теста толерантности к глюкозе в пределах 7,8 и 11,1 ммоль/л.
В последние годы к проявлениям метаболического синдрома стали относить гиперурикемию (Angelo L. Gaffo et al, 2009; Choi SJ et al, 2007; Teh-Ling Liou et al, 2006; Rho YH et al, 2005; Juan Garcia Puig et al, 2008), гиперкоагуляцию, гипофибринолиз, микроальбуминурию (Мамедов М. Н., 2005; Чазова И.Е. и соат., 2004; Дедов И.И. и соавт., 2004). Проблема МС актуальна в связи с ранней инвалидизациеи, повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной старостью, и смертностью (Кравец Е.Б. и соавт., 2008).
При МС метаболические, дисгормональные, гемодинамические изменения в организме оказывают непосредственное влияние на сердечную мышцу, вызывая ее структурные и функциональные изменения (Чумакова Г.А. и соавт., 2012; Hensrud D.D. et al, 2006; Van Gaal L.F. et al, 2006; Artham SM. et al, 2008; Boudina S. et al., 2006; Hashimoto N. et al., 2006; Avelar E. et al, 2007; Yasue S. et al, 2010; Han S.H. et al, 2007). Понимание этих механизмов может позволить разработать методы медикаментозной нормализации метаболизма и блокирования липотоксических эффектов в сердце для профилактики хронической сердечной недостаточности и других сердечнососудистых событий при ожирении (Frystyk J. et al., 2007; Fujioka D. et al, 2006; Takahashi T. et al., 2005; Lam K.S. et al, 2005; Fry M. et al, 2006; Abe Y. et al, 2007; Lieb W. et al, 2009; AdamR. et al, 2010; Okere I.C. et al, 2006; Iacobellis G. et al, 2007; KimE. et al, 2007; Garg S. et al, 2005).
Селективная коронароангиография и хирургическая реваскуляризация миокарда
ФНО представлен двумя клеточными медиаторами: кахектином (ФНО-а), продуцируемым макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, и лимфотоксином (ФНО-Р), продуцируемым лимфоцитами. К настоящему времени уже установлена первичная структура ФНО-а. Известно, что этот медиатор может существовать в виде димера, тримера, пентамера и, вероятно, мультимеров большого порядка, но активная форма кахектина представлена тримером с бета-структурой. ФНО-а продуцируется всеми типами макрофагов, которые известны в настоящее время, включая пульмональные, печеночные, перитонеальные и костномозговые, также его могут вырабатывать т-лимфоциты, тучные, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, нейтрофилы, моноциты и др. (Голиков А.П. и соавт., 2004).
Ряд авторов считают, что кардиомиоциты в условиях ишемического повреждения также приобретают способность к экспрессии кахектина. Синтез ФНО-а может быть вызван липополисахаридами бактериальных клеток, интерфероном, интерлейкином-2, макрофагальным колониестимулирующим фактором (Огурцов П.П., 2008). Однако не совсем ясными остаются причины повышенной продукции данного цитокина в отсутствие воспаления. Самой популярной является гипотеза миокардиальной продукции ФНО-а. Одним из источников гиперэкспрессии ФНО-а могут быть макрофаги печени. Известно, что купферовские клетки составляют 70 % от общего макрофагального пула организма и являются мощнейшим источником провоспалительных цитокинов. Как показывают многие исследователи, в условиях алкогольной интоксикации, с одной стороны, в различной степени выраженности поражается печень, с другой — нередко развивается гемо динамическая перегрузка миокарда. В связи с этим можно предположить важную роль изменений уровня ФНО в патогенезе острого алкогольного сердца. Биологические эффекты ФНО-а опосредуются связыванием со специфическими мембранными рецепторами и приводят к экспрессии молекул адгезии, стимулированию синтеза провоспалительных медиаторов, индуцированию синтеза провоспалительных цитокинов, стимулированию роста новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферации фибробластов. Помимо этого, кахектин, усиливая активность синтазы оксида азота, вызывает увеличение его концентрации в сердечной мышце, что обусловливает деградацию фибриллярного коллагена, депрессию сократительной функции левого желудочка, увеличение полостей сердца в сочетании с уменьшением толщины стенок.
Другим важным механизмом повреждающего действия ФНО-а является активация запрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз) (Ни Y. et al., 2014; Bobak М. et al., 2011). На поверхности кардиомиоцитов взрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы «смерти»; ФНО-а запускает процесс апоптоза, связываясь с вышеназванным типом рецепторов. Помимо прямого механизма, ФНО-а может опосредованно индуцировать апоптоз через увеличение выработки свободных радикалов и оксидантов, кислородных окислов (типа NO), метаболитов сфинголипидов и т.д. Доказательства важной роли ФНО в развитии сердечной недостаточности получены преимущественно в экспериментальных исследованиях (Огурцов П.П., 2008). Установлено, что ФНО-а активно участвует в ремоделировании сердца (необратимая дилатация полостей и гипертрофия кардиомиоцитов), усиливает процессы апоптоза кардиомиоцитов (Хлапов А.П., 2008), обладает отрицательным инотропным эффектом на миокард. Ряд клинических наблюдений в целом подтверждают выше представленные данные (Огурцов П.П., 2008).
В последнее десятилетие активно исследуется клиническая значимость провоспалительных цитокинов. Так, установлено, что ФНО-а и ИЛ-1 р обладают способностью нарушать функцию сердечной мышцы у больных с ожоговым и септическим шоком, миокардитом, при отторжении трансплантата, при сердечной недостаточности, дилятационной кардиомиопатии и других патологических процессах.
Ряд работ посвящен изучению состояния цитокинового статуса в постменопаузе (в эксперименте и клинике). Так, LA. Arenas и соавт. (2005) в эксперименте у крыс, перенесших овариэктомию, обнаружили 7-кратное повышение уровня ФНО-а по сравнению с интактными животными (Arenas IA, Armstrong SJ. et al., 2006). При этом повышение концентрации данного цитокина ассоциировалось с ухудшением сосудистой функции; этот эффект был опосредован снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и повышением уровня Надф-Н-оксидазы (Arenas IA. et al., 2005). Дефицит эстрогенов также повышает чувствительность моноцитов, остеобластов и эндотелиоцитов к цитокинам за счет увеличения экспрессии цитокиновых рецепторов. Нарастание уровня провоспалительных цитокинов у женщин в постменопаузе отмечено в многочисленных работах (Pilz Н., 2005). Взаимосвязь цитокиновой агрессии с кардиогемодинамическими нарушениями у женщин в постменопаузе детально не исследована.
Таким образом, иммунологические сдвиги играют важную патогенетическую роль в развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики, причем в наибольшей степени они обусловливают изменения функционального состояния ЛЖ, а не его архитектоники. Возможный механизм воздействия цитокинов — это индукция апоптоза кардиомиоцитов, отрицательные инотропные действия на миокард, ремоделирование сердца с необратимой дилатацией полостей и гипертрофией кардиомиоцитов, которые в конечном итоге и приводят к формированию сначала диастолической, а затем, возможно, и систолической дисфункции ЛЖ.
Частота неспецифических ЭКГ изменений, связанных с метаболическими нарушениями миокарда, и их ассоциации с метаболическим синдромом, его компонентами и воспалительными биомаркерами у мужчин с коронарным атеросклерозом
Обнаруженные при межгрупповом сравнительном анализе зависимости изменений уровней в крови компонентов метаболического синдрома, ассоциированных с ним признаков и маркеров воспаления от наличия неспецифических ЭКГ признаков метаболических нарушений миокарда, были подтверждены далее выявленными корреляционными связями между ЭКГ признаками ГЛЖ и повышенным уровнем в крови общего ХС (г=0,280; р=0,004), ЛНП-ХС (г=0,238; р=0,017), увеличенной окружностью талии (г=0,248; р=0,010) и наличием метаболического синдрома (г=0,279; р=0,006). Обнаружены также корреляционные связи между патологическим уровнем в крови ЛВП-ХС и изменениями зубца Т (г=207; р=0,038), уровнем с-пептида в крови и ЭКГ признаками нарушения ритма и проводимости (г=0,288; р=0,004) (Таблица 10).
С целью учета совокупного влияния компонентов метаболического синдрома, наличия метаболического синдрома и патогенетически значимых для его развития маркеров, а также анамнеза пациентов на развитие электрокардиографических признаков поражения миокарда, которые могут быть ассоциированы с компонентами метаболического синдрома у мужчин с коронарным атеросклерозом, проведен много факторный анализ с построением мультивариантных моделей, где зависимыми переменными являлись электрокардиографические признаки поражения миокарда.
Модель 1 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - ЭКГ признаки ГЛЖ, независимые переменные включали: данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), компоненты метаболического синдрома (ОТ, ТГ, ЛНП, ЛВП, глюкоза, САД, ДАД) и возраст. Получена положительная связь ХС-ЛНП с ЭКГ признаками ГЛЖ (B=l,464, OR=4,325, р=0,020).
Модель 2 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - ЭКГ признаки ГЛЖ, независимые переменные включали: данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), возраст, метаболический синдром, С-пептид, патогенетически значимые маркеры воспаления (вчСРП, ИЛ-6, ФНО-альфа). Получена положительная связь МС с ЭКГ признаками ГЛЖ (В=1,206, OR=3,340, р=0,05).
Модель 3 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - ЭКГ признак ГЛЖ, независимые переменные включали: возраст, данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), общий ХС, С-пептид и патогенетически значимые маркеры воспаления (вчСРП, ИЛ-6, ФНО-альфа). Получена положительная связь общего ХС с ЭКГ признаками ГЛЖ (В= 1,570, OR=4,805, р=0,003).
Модель 4 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - повышение сегмента S, независимые переменные включали: данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, АГ, компоненты метаболического синдрома (ОТ, ТГ, ЛНП, ЛВП, глюкоза, САД, ДАД) и возраст. Значимых ассоциаций не выявлено.
Модель 5 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - повышение сегмента S, независимые переменные включали: возраст, данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), метаболический синдром, С-пептид и патогенетически значимые маркеры воспаления (вчСРП, ИЛ-6, ФНО-альфа). Получена положительная связь ФНО-альфа с повышением сегмента S (В=0,190, OR= 1,209, р=0,010).
Модель 6 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - повышение сегмента S, независимые переменные включали: возраст, данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), общий ХС, С-пептид и патогенетически значимые маркеры воспаления (вчСРП, ИЛ-6, ФНО-альфа). Значимых ассоциаций не выявлено.
Модель 7 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - нарушения ритма и проводимости, независимые переменные включали: данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), компоненты метаболического синдрома (ОТ, ТГ, ЛНП, ЛВП, глюкоза, САД, ДАД) и возраст. Значимых ассоциаций не выявлено.
Модель 8 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - нарушения ритма и проводимости, независимые переменные включали: возраст, данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), метаболический синдром, С-пептид и патогенетически значимые маркеры воспаления (вчСРП, ИЛ-6, ФНО-альфа). Получена положительная связь С-пептида с нарушениями ритма и проводимости (В=0,703, OR=2,020, р=0,029).
Модель 9 в качестве зависимой переменной включала электрокардиографический признак, который возможно ассоциирован с компонентами метаболического синдрома - нарушения ритма и проводимости, независимые переменные включали: возраст, данные анамнеза (ИМ, СД 2 типа, курение, АГ), общий ХС, С-пептид и патогенетически значимые маркеры воспаления (вчСРП, ИЛ-6, ФНО-альфа). Получена положительная связь ФНО-альфа с нарушениями ритма и проводимости (В=0,120, OR= 1,127, р=0,049).
Таким образом, оценена частота неспецифических ЭКГ изменений, связанных с метаболическими нарушениями миокарда у мужчин с коронарным атеросклерозом перед операцией коронарного шунтирования. Более чем в половине случаев были такие неспецифические ЭКГ признаки поражения миокарда, как ЭКГ признаки ГЛЖ, нарушения ритма и проводимости, изменения зубца Т, повышение сегмента S.
Связь выявленного комплекса неспецифических ЭКГ изменений, ассоциированных с метаболическим синдромом, с неблагоприятными результатами реваскуляризации миокарда в отдаленном 5-летнем послеоперационном периоде у мужчин с коронарным атеросклерозом
В настоящем исследовании установлено, что у лиц с повышенным уровнем с-пептида чаще встречались ЭКГ признаки нарушения ритма и проводимости. По мнению ряда авторов, ключевыми в патогенезе метаболического синдрома и важными факторами в развитие метаболических нарушений миокарда являются инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Witteles R.M. et al., 2008; Никитин Ю.П. и соавт., 2012; Василькова Т.Н. и соавт., 2014).
Можно полагать, что активация симпатической нервной системы, электролитные и метаболические нарушения в миокардиоцитах (с преобладанием процессов р -окисления жирных кислот и резким подавлением окисления глюкозы), истощение энергетических резервов ионных каналов, развитие процессов фиброза приводят к нарушению ритма и проводимости, значимому увеличению количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол и признаков сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом и метаболическими нарушениями миокарда (Мазуров В.И. и соавт., 2012).
При анализе ассоциаций с учетом совокупного влияния компонентов метаболического синдрома, наличия метаболического синдрома и патогенетически значимых для его развития маркеров, а также анамнеза пациентов на развитие электрокардиографических признаков поражения миокарда, которые ассоциированы с компонентами метаболического синдрома у мужчин с коронарным атеросклерозом получены следующие положительные связи: общего ХС, ХС-ЛНП и МС с ЭКГ признаками ГЛЖ; ФНО-альфа с повышением сегмента S; С-пептида и ФНО-альфа с нарушениями ритма и проводимости.
Установлено, что у пациентов с ЭКГ признаками ГЛЖ достоверно выше уровни общего ХС, ЛНП-ХС и почти в 1,5 раза выше частота метаболического синдрома. Эти закономерности соответствуют представлениям о формировании характерных структурных изменений сердца при ожирении, повышающих риск внезапной сердечной смерти, что как полагают, во многом опосредовано обменными нарушениями, описанными при метаболическом синдроме (Wong С. etal.,2007).
В настоящем исследовании выявлено, что у пациентов с повышением сегмента S выше изолинии 0,5 мм выпуклостью обращенной вниз выше почти в 2 раза уровень такого патогенетически значимого маркера воспаления, как ФНО-альфа. А также, у пациентов с ЭКГ признаками нарушения ритма и проводимости (неполная блокада правой ножки пучка Гиса, нарушение внутрижелудочковой проводимости, атриовентрикулярная блокада 1-й степени, предсердные и желудочковые, преимущественно одиночные, экстрасистолы) почти в 2 раза выше уровень ФНО-альфа и более чем в 3 раза выше уровень с-пептида. Эти результаты согласуются с подобными, более ранними наблюдениями и заключениями о том, что с увеличением ФНО-а прогрессирует дисфункция миокарда, развиваются нарушения ритма и проводимости (Elks СМ. et al., 2010). С одной стороны, это данные о важной патогенетической роли ФНО-альфа, который активно продуцируется висцеральными адипоцитами, нарушает функцию рецепторов к инсулину и является одним из основных медиаторов инсулинорезистентности при ожирении. С другой стороны, это подтверждает известные ассоциации между нарушениями ритма и проводимости и наличием метаболического синдрома, и других метаболических и гормональных нарушений (Soydinc S. et al., 2006; Paksoy F. et al., 2011). Метаболические, дистрофические, липидные, воспалительные, окислительные и гормональные нарушения при метаболическом синдроме, по-видимому, могут играть значимую роль в развитии и прогрессии метаболических поражений миокарда. При развитии и прогрессии атеросклероза, в том числе коронарного, эти патологические изменения миокарда, вероятно, становятся более выраженными.
Наконец в работе проведена оценка связи комплекса неспецифических ЭКГ изменений, ассоциированных с метаболическим синдромом, с неблагоприятными результатами реваскуляризации миокарда в отделенном 5-летнем послеоперационном периоде по клиническим, объективным данным и результатами коронароангиографии у мужчин с коронарным атеросклерозом.
Выявлено, что наличие у пациентов с коронарным атеросклерозом такого электрокардиографического признака метаболических нарушений миокарда, как смещение сегмента S выше изолинии 0,5 мм выпуклостью, обращенной вниз, ассоциировано с увеличением в дальнейшем у них количества неблагоприятных отдаленных результатов в целом (смерть, инфаркт миокарда, реоперация) после хирургической реваскуляризации миокарда. По данным ряда исследований, выявление изменений сегмента S неишемического типа может свидетельствовать о возникновении метаболических нарушений и служить основанием для дальнейшего обследования больного и коррекции метаболических изменений (Maron B.J. et al., 2009; Takahashi Т. et al., 2005; Амосов E.H., 1999).
Установлено, что наличие синдрома TV1 TV6 увеличивает относительный риск летального исхода в отдаленном послеоперационном течение в 7,5 раз. Но при проведении анализа с учетом совокупного влияния ЭКГ синдрома TV1 TV6, возраста и анамнеза (ИМ, АГ, курение, СД II типа) на послеоперационное течение КА выявлено, что СД II типа, как исход метаболического синдрома и патология, в основе которой лежит инсулинорезистентность, оказывает значительно большее влияние и увеличивает риск летального исхода. Однако, при этом тенденция к ассоциации синдрома TV1 TV6 с повышенным относительным риском развития летального исхода в отдаленном периоде после операции КШ сохраняется. В литературе не найдено данных о влиянии электрокардиографических признаков метаболических нарушений миокарда, в том числе элевации сегмента S выше изолинии 0,5 и ЭКГ синдрома TV1 TV6, на развитие осложнений течения коронарного атеросклероза после операции коронарного шунтирования.
Таким образом, метаболические нарушения миокарда по-прежнему остаются одними из наименее изученных кардиологических состояний, являясь объектом активно развивающейся в последнее десятилетие области современной кардиологии. В настоящее время есть достаточно оснований полагать, что поражение миокарда при метаболических нарушениях обусловлено метаболическими дистрофическими изменениями, связанными с различными факторами, которые в конкретных случаях являются необратимыми и определяют прогрессирующий характер поражения миокарда.
Заключая в целом, необходимо отметить, что результаты исследования отражают общность влияния метаболических нарушений в организме на возникновение и развитие не только метаболического синдрома, но и метаболического поражения миокарда. Если такие метаболические дистрофические нарушения миокарда сочетаются с выраженным стенозирующим коронарным атеросклерозом, то прогрессирующий характер этих поражений может обуславливать весьма неблагоприятный отдаленный период заболевания, даже после хирургической реваскуляризации миокарда