Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Этиология синдрома Бругада 14
1.2. Клиническая картина 18
1.2.1. Типы изменений на ЭКГ 18
1.2.2. ЭКГ-критерии диагноза 19
1.2.3. Провоцирующие лекарственные пробы 21
1.2.4. Симптомы 24
1.3. Эпидемиология 24
1.4. Стратификация риска 25
1.5. Механизмы желудочковых нарушений ритма сердца 27
1.6. Теории аритмогенеза при синдроме Бругада 30
1.6.1. Теория аномальной реполяризации 30
1.6.2. Теория аномальной деполяризации 33
1.7. Дифференциальная диагностика 35
1.8. Лечение синдрома Бругада 37
1.8.1. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора 37
1.8.2. Медикаментозное лечение 41
1.8.3. Катетерная абляция 42
1.8.3.1. Радиочастотная аблация триггерной желудочковой экстрасистолии 42
1.8.3.2. Субстратное картирование и радиочастотная аблация 43
1.8.3.3 Неинвазивное картирование субстрата и радиочастотная аблация 45
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Материалы 48
2.1.1. Критерии включения пациентов в исследование 48
2.1.2. Критерии невключения в исследование 48
2.1.3. Клиническая характеристика пациентов 49
2.2. Методы исследования 54
2.2.1. Осмотр, опрос, физикальное и клиническое обследование 54
2.2.2. Неинвазивное картирование сердца 55
2.2.2.1. Реконструкция униполярных электрограмм 55
2.2.3. Лекарственная проба 57
2.2.4. Электрофизиологическое исследование 58
2.2.5. Молекулярно-генетическое исследование 59
2.2.6. Статистический анализ 60
Глава 3. Результаты 61
3.1. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов с синдромом Бругада 63
3.1.1. Характеристики пациентов со спонтанным 1-м типом синдрома Бругада 67
3.2. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов с медикаментозно-индуцированным синдромом Бругада 68
3.2.1. Характеристика исходных локальных униполярных электрограмм у пациентов со спонтанным и медикаментозно-индуцированным синдромом Бругада 68
3.2.2. Изменения свойств электрограмм и электрофизиологических характеристик на фоне введения аймалина . 73
3.2.3. Сравнительная характеристика симптомных и бессимптомных пациентов с синдромом Бругада . 80
3.2.4. Сравнительная характеристика пациентов с синдромом Бругада по наличию мутации в гене SCN5A 80
3.2.5. Сравнительная характеристика пациентов с синдромом Бругада по отягощенности семейного анамнеза 83
3.3. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов с Бругада-подобными изменениями ЭКГ 84
3.4. Характеристики локальных униполярных электрограмм у пациентов группы контроля 91
3.5. Форма локальных униполярных электрограмм у пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса 95
3.6. Сравнение электрофизиологических параметров у пациентов с синдромом Бругада и пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса 100
3.7. Сравнение электрофизиологических параметров у пациентов с синдромом Бругада с остальными группами 102
Глава 4. Обсуждение результатов 105
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список сокращений 118
Список литературы 120
- Имплантация кардиовертера-дефибриллятора
- Клиническая характеристика пациентов
- Изменения свойств электрограмм и электрофизиологических характеристик на фоне введения аймалина
- Форма локальных униполярных электрограмм у пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса
Имплантация кардиовертера-дефибриллятора
Единственным рекомендованным способом профилактики ВСС у пациентов высокого риска, является установка ИКД. В 2005 г. на втором заседании экспертов [25], посвященном СБ, были приняты показания для операции установки ИКД: наличие симптомов СБ у пациентов с 1-м типом ЭКГ, зарегистрированным спонтанно или при помощи лекарственной пробы. Пациентам, перенесшим эпизод ВСС, установка ИКД показана для вторичной профилактики. Пациентам с другими симптомами (синкопальными состояниями, судорогами и ночным агональным дыханием) после того как исключены внесердечные причины установку ИКД следует рассмотреть с целью первичной профилактики ВСС. Электрофизиологическое исследование этим пациентам может быть выполнено только для оценки наджелудочковых аритмий.
Бессимптомным пациентам с 1-м типом ЭКГ (спонтанным или спровоцированным) и наличием эпизодов ВСС в раннем возрасте среди кровных родственников может быть выполнено ЭФИ. Так же ЭФИ выполняют пациентам со спонтанным 1-м типом ЭКГ. В случае индукции ЖТ/ФЖ показана установка ИКД. Бессимптомным пациентам без отягощенного семейного анамнеза и с индуцированным 1-м типом ЭКГ показано только наблюдение.
С выходом этих рекомендация количество установок ИКД среди пациентов с СБ сократилось. Если ранее среди всех диагностированных пациентов установку ИКД проводили 30%, то с 2006 г., по данным крупнейшего европейского мультицентрового исследования, только 22% пациентов [31]. Всего в рамках этого исследования 378 пациентам (46±13 лет) с 1-м типом СБ были установлены ИКД. За время наблюдения (77±42 месяцев) было зафиксировано 7 (2%) смертельных исходов, в том числе один из-за необоснованного шока. Оправданные разряды ИКД по поводу ЖТ/ФЖ получили 46 наблюдаемых (12%, 5±5 разрядов на пациента). Пациенты были разделены на группы согласно основным факторам риска и, соответственно, показаниями для операции. В группе пациентов, переживших эпизод ВСС с успешной реанимацией, вероятность развития ЖТ/ФЖ оказалась равной 48%, в группе пациентов с синкопальными состояниями в анамнезе – 19% и 12% для бессимптомных пациентов, включенных в группу высокого риска по совокупности прочих факторов. Необоснованные шоки получил 91 пациент (24%; 4±4 шока на пациента). Причиной этого были перелом электрода (n = 38), наджелудочковая тахикардия (n = 20), гиперчувствительность к Т-волне (n = 14), синусовая тахикардия (n = 12). Неутешительная цифра - 1% в год – вероятность необоснованного разряда у асимптомного пациента с СБ.
Роль синкопальных состояний у пациентов с СБ продолжает обсуждаться. Фактором риска, значимым для прогноза, являются только те синкопы, которые могут быть трактованы как аритмогенные. В том же исследовании [31] в группе пациентов с синкопальными состояниями проанализировали данные опроса имплантированных устройств: обоснованные разряды получили 10% пациентов. Однако у 7% пациентов развились синкопальные состояния за этот период времени без каких-либо детектированных аритмических событий. У большинства были диагностированы вазовагальные синкопы и у одного пациента – эпилептический припадок.
По мере роста количества наблюдений за пациентами с имплантированными устройствами в 2004 г. [105] стала доступна более подробная информация о количестве срабатываний ИКД в разных группах пациентов. Во-первых, разряд ИКД в 100% эффективно купирует ФЖ и предотвращает внезапную смерть (вывод, сделанный на 258 наблюдениях). Во-вторых, оправданные разряды зарегистрированы у 14%, 20%, 29%, 38%, 52% пациентов на протяжении, соответственно, 1, 2, 3, 4 и 5 лет наблюдений за исходно симптомными пациентами. Для бессимптомных пациентов на момент включения в исследование частота срабатываний на ЖТ/ФЖ составила 4%, 6%, 9%, 17% и 37%, соответственно, в 1, 2, 3, 4 и 5 года наблюдения. В 2012 г. были опубликованы результаты исследования PRELUDE (Programmed ELectrical stimUlation preDictive value), целью которого было определить роль ЭФИ в показаниях к установке ИКД [93]. В исследование было включено 308 бессимптомных пациентов со спонтанным или индуцированным 1-м типом ЭКГ. Период наблюдения составил 36 мес. За это время зарегистрировано 14 эпизодов желудочковых нарушений ритма сердца (4,5%), из них 13 были купированы разрядами ИКД и одно привело к внезапной смерти. Всем пациентам на момент включения было выполнено ЭФИ, на котором желудочковые аритмии были спровоцированы у 40% пациентов. В результате был сделан вывод, что индуцированная ЖТ/ФЖ на ЭФИ не обязательно рецидивирует спонтанно. Только 5 из 14 событий произошли у пациентов, у которых аритмии были спровоцированы при ЭФИ.
В последующих пересмотрах показаний для установки ИКД [101] роль ЭФИ уменьшалась, и в 2015 г. оно было исключено из перечня диагностических процедур для стратификации риска.
Ограничение инвазивных исследований и установки ИКД связано так же с накопленным негативным опытом. По данным Sacher [109], осложнения встречаются в 36% случаев (135 осложнений у 378 пациентов). Среди осложнений чаще всего встречаются неоправданные разряды ИКД (n = 90), случающиеся по причине перелома электрода (n = 60). Инфекции, связанные с имплантированным устройством, отмечены у 9 пациентов, из них 3 эндокардита и 6 нагноений ложа ИКД. У 9 пациентов произошло смещение электродов или гематома ложа ИКД. У 5 пациентов отмечался выраженный перикардиальный выпот, потребовавший перикардиоцентеза. У 5 пациентов развилось депрессивное расстройство, в двух случаях закончившееся суицидом. Среди редких осложнений стоит отметить флебит (n = 1), тромбоэмболию легочной артерии через 2 недели после имплантации (n = 1), транзиторные ишемические атаки у пациентов с открытым овальным окном (n = 2). Преждевременная замена ИКД была выполнена 51 пациенту: 50 из-за проблем с электродами и одному из-за электрической дуги, которая привела к короткому замыканию.
Необоснованные разряды наблюдаются у 21% пациентов, что составляет приблизительно 3,8±4,2 шока на пациента за 35±31 месяцев наблюдения после имплантации. Суммарный 10-летний риск оценивается в 37%. Причины разрядов: дисфункция электродов (n = 38), наджелудочковая тахикардия (n = 20), гиперчувствительность на Т-волну (n = 14), синусовая тахикардия (n = 12) и прочее (n = 7). В двух случаях необоснованный разряд спровоцировал фибрилляцию желудочков, купировать которую оказалось невозможно из-за дисфункции электрода.
Дисфункция электродов встречается в 16% случаев (n = 60) в среднем к 56-му месяцу наблюдения после имплантации. Риск проблем с электродами значительно увеличивается со второго к 10-му году - до 29%. При статистическом анализе независимые факторы риска (пол, возраст, симптомы, производитель оборудования) выявить не удалось.
Сопоставимые результаты продемонстрированы по результатам анализа опыта одного центра [52].
Молодые пациенты являются кандидатами для многократных повторных хирургических вмешательств по замене ИКД. Новым словом в мире имплантируемых антиаритмических устройств стало появление подкожных ИКД. Интерес представляет подкожное расположение как единственного шокового электрода, проходящего параллельно левому краю грудины в подкожной клетчатке на 2-3 см левее срединной линии, так и самого устройства, которое имплантируется выше 6-го ребра слева, между передней и средней подмышечными линиями. Актуальными преимуществами этой линейки устройств являются расположение электрода вне сердечнососудистой системы, а также прогнозируемый более длительный срок службы батареи по сравнению с предыдущими поколениями ИКД. Несмотря на оригинальные решения распространенных проблем, подкожным ИКД только предстоит показать свою эффективность и безопасность у пациентов с СБ (исследование S-ICD Brugada; NCT02344277).
Кардиовертеры-дефибрилляторы без сомнений оправданы среди пациентов с СБ высокого риска [5, 18], однако и они не являются панацеей. У большинства пациентов желудочковые нарушения ритма сердца развиваются как единичные эпизоды. Однако некоторые пациенты испытывают состояние, которое описывается как электрический шторм. Под электрическим штормом понимают частое или непрерывное рецидивирование желудочковых нарушений ритма сердца за короткий отрезок времени с нарушением гемодинамики, требующее повторных дефибрилляций. Это редкое явление, однако оно может развиться у одного пациента с СБ неоднократно или явиться первым симптомом заболевания [34, 52, 78]. Электрический шторм – самая сложная ситуация с точки зрения оказания медицинской помощи, поскольку требует немедленных действий в условиях палаты интенсивной терапии.
Поэтому сегодня, в первую очередь, ведется поиск возможных причин, провоцирующих подобную ситуацию. Среди мер профилактики рассматриваются устранение лихорадки, электролитных нарушений и их причин, прекращение приема и выведение потенциально проаритмогенных препаратов.
Клиническая характеристика пациентов
В первую группы было включено 10 человек (7 мужчин, медиана (Ме) возраста 31,5 (25-45) лет) с 1-м типом СБ на ЭКГ. У 5 пациентов признаки СБ на ЭКГ регистрировались спонтанно (5 мужчин, Ме возраста 45 (31-53) лет). У остальных 5 пациентов на момент начала исследования регистрировались СБ-подобные изменения ЭКГ, не удовлетворяющие критериям диагноза или норма. На фоне лекарственной пробы у них были достигнуты диагностические критерии 1-го типа СБ (3 мужчин, Ме возраста 31 (22-32) год).
Пациентам с индуцированным 1-м типом СБ для провокации вводился внутривенно препарат IА класса блокатор натриевых каналов – аймалин в дозе 1 мг/кг в течение 10 мин. Выбор препарата обусловлен оптимальным соотношением чувствительности и специфичности по выявлению СБ [120].
Устойчивые желудочковые нарушения ритма сердца были зарегистрированы у 6 пациентов исследуемой группы. В трех случаях имели место спонтанные эпизоды ЖТ/ФЖ с развитием ВСС и реанимационными мероприятиями (пациенты 1, 4, 6). В остальных трех случаях речь шла о провокации аритмий при ЭФИ (пациенты 2, 5, 9). Наджелудочковые нарушения ритма сердца, а именно фибрилляция предсердий, встречающиеся у этих пациентов чаще чем в популяции, были зарегистрированы у одного пациента (пациент 1).
Кроме эпизодов ВСС среди пациентов исследуемой группы встречались другие характерные симптомы СБ: синкопальные, пресинкопальные состояния (n = 4; пациенты 2, 3, 6, 10).
Семейный анамнез отягощен у 50% пациентов (n = 5; пациенты 2, 3, 7, 8, 10). Диагностированный СБ среди кровных родственников выявлен у двоих пациентов (16,6%; у пациентки 6 первично диагностирован 1-й тип СБ на ЭКГ у сына 5 лет; у пациента 3 первично был диагностирован СБ у отца - пациент 4). У троих пациентов имели место ранние внезапные смерти в молодом возрасте среди кровных родственников: отец (n = 2), сестра (n = 1).
Пять пациентов имели антиаритмические устройства – ИКД, установленные на основании действующих на момент имплантации рекомендаций. Динамические наблюдения за этими пациентами подтверждают статистику: срабатывания на устойчивые эпизоды ЖТ/ФЖ имели двое пациентов, пережившие подобные эпизоды с успешной реанимацией до имплантации. У остальных пациентов, по данным опроса имплантированных устройств, имели место или неустойчивые пробежки ЖТ, или их отсутствие.
Одному из симптомных (обмороки) пациентов была предложена установка ИКД, от которой пациент отказался.
Четверо из 10 пациентов оставались бессимптомными на момент исследования.
Демографические данные пациентов с СБ суммированы в Таблицах 3 и 4.
Группа контроля состояла из 3 подгрупп (клинические демографические данные представлены в таблице 5). В первую были включены пациенты с СБ-подобными изменениями ЭКГ, не удовлетворяющими критериям диагноза, в том числе на фоне лекарственной пробы. Вторую подгруппу составили пациенты с полной БПНПГ.
Эта нозология ближе всего имитирует классические и СБ-подобные изменения ЭКГ. В третью, самую многочисленную, подгруппу были включены пациенты без видимых нарушений ритма и проводимости на момент обследования.
В первую контрольную подгруппу вошли 5 пациентов с неспецифическими нарушениями проводимости по правой ножке пучка Гиса, вызывающими элевацию и деформацию сегмента ST и зубца Т (5 мужчин, Ме возраста 33 года). У всех этих пациентов отсутствовали симптомы, характерные для СБ.
Во вторую подгруппу вошли 6 пациентов с полной БПНПГ, QRS 120 мс (5 мужчин, Ме возраста 37 лет).
Третья контрольная подгруппа состояла из 15 пациентов (12 мужчин, Ме возраста 38 лет) с исходно нормальной ЭКГ и преходящими нарушениями ритма сердца, явившимися показаниями для неинвазивного картирования.
Демографические данные пациентов группы контроля представлены в Таблице 5.
Изменения свойств электрограмм и электрофизиологических характеристик на фоне введения аймалина
Морфология ЭГ, изменившихся под действием аймалина, проиллюстрирована на Рисунке 12. Детально изменения ЭГ пациентов с исходно недиагностической ЭКГ до и после введения аймалина описаны в Таблице 11 – для ПЖ и в Таблице 12 – для ЛЖ. У всех пациентов с исходным вариантом нормы или 2-м типом СБ на ЭКГ на фоне аймалиновой пробы были достигнуты диагностические критерии 1-го типа СБ. Типичная корытообразная деформация проявилась не только в правых грудных отведениях поверхностной ЭКГ, но и в области ВТПЖ на локальных ЭГ.
Кроме изменения формы так же прослеживалось заметное увеличение площади, на которой были представлены аномальные ЭГ. Статистически значимо на эпикарде Ме площади фрагментации увеличилась с 1422 мм2 до 2257 мм2 (р = 0,043) и Ме площади распространения элевации сегмента ST увеличилась с 1208 мм2 до 3490 мм2 (р = 0,043). Кроме этого, значительно увеличилась амплитуда элевации сегмента ST как на эпикарде с 2,4 мВ до 3,1 мВ (р = 0,042), так и на эндокарде с 2,6 мВ до 4,3 мВ (р = 0,047).
Показатели ВА и ВАВ значительно изменились на обеих поверхностях сердца. Медиана ВА уменьшилась на эпикарде с 73 мс до 60 мс (р = 0,043) и на эндокарде Ме увеличилась с 53 мс до 83 мс (р = 0,043). Медиана ВАВ увеличилась на эпикарде с 242 мс до 325 мс (р = 0,043) и на эндокарде - с 289 мс до 320 мс (р = 0,043). Аномальный градиент вольтажа между эпикардом и эндокардом на фоне введения аймалина наблюдался у 4 из 5 пациентов. Исходно аномальный отрицательный градиент выявлен только у одного пациента.
Значения электрофизиологических параметров и размеры площади их распространения для пациентов с индуцированным СБ до и после проведения пробы представлены в Таблице 13.
Верхняя часть рисунка– передняя проекция и поверхностная ЭКГ исходно. А – эпикардиальная поверхность, В – эндокардиальная поверхность. Нижняя часть – передняя проекция и поверхностная ЭКГ после введения аймалина. С - эпикардиальная поверхность, D - эндокардиальная поверхность. На ЭКГ представлены стандартные и правый грудные отведения. Пунктирной линией обозначена зона распространения аномальных ЭГ.
При сравнении пациентов со спонтанным и индуцированным СБ на фоне пробы статистически значимых отличий выявлено не было (Таблица 14).
Феномен фрагментации ЭГ был более выражен на эпикарде. Медиана площади распространения этого феномена составила для пациентов со спонтанным СБ 1629 мм2 на эпикарде и 0 мм2 на эндокарде. Медиана площади для пациентов с индуцированным СБ на фоне пробы составила 2257 мм2 на эпикарде и 0 мм2 на эндокарде. Показатели у пациентов со спонтанным и индуцированным СБ статистически не различались ни на эпикарде, ни на эндокарде (р = 0,095 и р = 0,69, соответственно).
Элевация сегмента ST на фоне лекарственной пробы у пациентов с индуцированным СБ зарегистрирована у всех на эпикарде и у 4 из 5 пациентов на эндокарде. У одной пациентки при наличии диагностической ЭКГ на фоне пробы на эндокарде элевация сегмента ST отсутствовала как до, так и после пробы.
У пациентов со спонтанным СБ Ме площади распространения элевации на эпикарде составила 5149 мм2 и 3059 мм2 на эндокарде. У пациентов с индуцированным СБ на фоне пробы Ме площади распространения элевации на эпикарде составила 3490 мм2 и 1258 мм2 на эндокарде. Статистически значимых различий между пациентами со спонтанным и индуцированным СБ так же не было ни на эпикарде, ни на эндокарде (соответственно, р = 0,175 и р = 0,126).
Показатели ВА и ВАВ и вольтаж ЭГ не имели значимых различий между пациентами со спонтанным и индуцированным 1-м типом СБ ни на эпикарде (тенденция к большим значениям ВАВ у пациентов на фоне пробы, р = 0,075), ни на эндокарде.
Сравнение значений электрофизиологических параметров и размеров площади их распространения для пациентов со спонтанным и индуцированным СБ на фоне пробы представлены в Таблице 15.
На фоне введения аймалина и достижения диагностической ЭКГ картины, соответствующей 1-му типу СБ, ряду пациентов выполнялось внутрисердечное ЭФИ с одномоментным неинвазивным картированием. Индуцированная при ЭФИ ЖТ у одного пациента была проанализирована и описана [48].
Форма локальных униполярных электрограмм у пациентов с блокадой правой ножки пучка Гиса
Типичная морфология локальных униполярных ЭГ для пациентов с БПНПГ изображена на Рисунке 15 и описана в Таблицах 25 и 26. И морфология, и электрофизиологические характеристики пациентов с БПНПГ отличались от таковых у пациентов с СБ.
Форма желудочкового комплекса у этих пациентов представлена двумя равнозначными пиками с высокой амплитудой и продолжительностью. Подобная форма ЭГ зарегистрирована не только в пределах ВТПЖ, но и на большой площади эпикардиальной поверхности ПЖ. Значимая ( 2 мВ) элевация сегмента ST была не характерна для этой группы пациентов ни в ВТПЖ, ни в других областях обоих желудочков. Значения ВАВ не отличались от контрольной группы и находились в пределах нормы. Значения ВА статистически значимо различалось между пациентами с БПНПГ и группой контроля на обеих поверхностях сердца: Ме, соответственно, на эпикарде 96 мс и 48 мс и на эндокарде 109 мс и 37 мс. Это свидетельствует о нарушении процесса деполяризации в группе пациентов с БПНПГ, что подтверждает диагноз.
У всех пациентов зарегистрирован слабоположительный (от 0,02 до 0,8 мВ) вольтажный градиент между эпикардом и эндокардом в конечной части желудочкового комплекса (QRS) на всем ПЖ, включая ВТПЖ.
Числовые значения анализируемых параметров и сравнение с другими группами приведены в Таблице 27.
Верхний рад картинок – передняя проекция, А - эпикардиальная и В -эндокардиальная поверхности. Средний ряд – задняя проекция, С -эпикардиальная и D - эндокардиальная поверхности. Внизу представлена поверхностная ЭКГ пациента (стандартные и правый грудные отведения).