Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Жёсткость артерий 14
1.2. Диабетическая нефропатия 22
1.3. Связь показателей жёсткости артерий, функции почек и почечного кровотока 27
1.4. Общие патофизиологические механизмы макро- и микроангиопатии 28
1.5. Ангиопротективные свойства ингибиторов ДПП-4 37
Глава 2. Материалы и методы 53
2.1. Структура исследования 53
2.2. Критерии участия пациентов в исследовании 54
2.3. Протокол I этапа исследования 56
2.4. Протокол II этапа исследования 58
2.5. Методы исследования
2.5.1. Общеклиническое обследование 61
2.5.2. Общеклинические лабораторные методы исследования 62
2.5.3. Специальные лабораторные методы исследования 63
2.5.4. Инструментальные методы исследования 67
2.6. Статистический анализ 72
Глава 3. Результаты проведённого исследования 74
3.1. Результаты сравнительного исследования изучаемых показателей у больных с наличием и отсутствием сахарного диабета 2 типа (I этап) 74
3.1.1. Клиническая характеристика пациентов в исследуемых группах 74
3.1.2. Результаты общеклинических лабораторных методов исследования 77
3.1.3. Оценка атеросклеротического поражения общих сонных артерий и артерий нижних конечностей в исследуемых группах 78
3.1.4. Показатели эластических свойств артерий 80
3.1.5. Показатели функции почек и почечного кровотока
3.1.6. Связь показателей эластических свойств артерий, центрального пульсового артериального давления с показателями функции почек и почечного кровотока у обследованных пациентов с СД-2 и без СД-2 89
3.1.7. Факторы, ассоциирующиеся с повышением жёсткости артерий и изменениями функции почек и почечного кровотока 93
3.2. Результаты исследования изучаемых показателей в динамике на фоне сахаронсижающей терапии в течение 6 месяцев (II этап) 102
3.2.1. Клиническая характеристика пациентов, включённых в исследование 102
3.2.2. Динамика клинико-лабораторных и инструментальных показателей в течение периода наблюдения 106
3.2.3. Динамика показателей жёсткости артерий, центрального пульсового артериального давления и показателей почечного кровотока у больных достигших компенсации СД-2 после коррекции сахароснижающей терапии 114
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 122
Выводы 144
Практические рекомендации 145
Список использованных источников 146
- Связь показателей жёсткости артерий, функции почек и почечного кровотока
- Общеклиническое обследование
- Результаты общеклинических лабораторных методов исследования
- Факторы, ассоциирующиеся с повышением жёсткости артерий и изменениями функции почек и почечного кровотока
Связь показателей жёсткости артерий, функции почек и почечного кровотока
Существуют специальные инвазивные (прямые внутриартериальные) и неинвазивные методы оценки структурно-функционального состояния артериальной стенки. В клинической практике широкое распространение получили неинвазивные методы, позволяющие описывать системные, региональные, либо локальные характеристики изменения эластических свойств артерий.
Оценка системной артериальной жёсткости основана на определении системной артериальной податливости сосудистой стенки (изменения абсолютного диаметра или площади сечения магистральных сосудов при определенном уровне давления), исходя из гемодинамических параметров при анализе формы волны давления. Однако при длительных исследованиях не получено доказательств того, что системная жёсткость артерий является независимым предиктором СС-исходов [50].
Региональную жёсткость определяют по показателям скорости пульсовой волны на определённых участках. Ещё в 1929 году в лаборатории Г.Ф. Ланга было сделано заключение, что СПВ является наиболее обоснованным и надежным показателем эластичности аортальной стенки. В настоящее время «золотым стандартом» определения жёсткости аорты является показатель скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВ кф) [2]. СПВ вычисляется как отношение расстояния D (в метрах) между двумя точками регистрации ко времени прохождения волной этого расстояния Dt (в секундах): СПВ = D/Dt. Однако в различных аппаратах используются разные способы измерения расстояния. Чаще всего используется аппарат Complior (Artech Medical, Франция), с помощью которого пульсовые волны регистрируются одновременно в двух точках сосудистого русла с помощью пьезоэлектрических датчиков. А на приборе SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия) пульсовые волны регистрируются последовательно методом аппланационной тонометрии. Повышение показателя СПВкф выше порогового значения 10м/с [51] рассматривается как признак поражения органов-мишеней [52].
Использование метода объемной сфигмографии позволяет рассчитывать СПВ на плече-лодыжечном сегменте (СПВпл), а также ещё одного показателя жёсткости - кардио-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) [53]. В основе методики лежит регистрация сфигмограмм на 4-х конечностях (с помощью манжет). Накапливаются данные по предсказательной значимости СПВпл. В исследовании Sugamata W. и соавт. СПВпл являлась предиктором сердечно-сосудистых исходов у больных со стабильной ИБС [46]. При расчёте показателя CAVI учитывается не только значение СПВ, но и уровень артериального давления, что позволяет оценить истинную жёсткость артерии, а не степень её растянутости артериальным давлением в момент регистрации пульсовой волны [53]. Индекс CAVI (cardio-ankle vascular index) ассоциирован с тяжестью коронарного атеросклероза, а также с атеросклеротическим поражением аорты, сонных, бедренных артерий и артерий голени [53-55].
Определение локальной жёсткости артерий основано на ультразвуковой оценке движений сосудистой стенки, изменения диаметра артерий в ответ на пульсовое изменение давления в различные фазы сердечной деятельности и даёт возможность прямого измерения жёсткости артерий. С этой целью используют эхо-трекинг системы, в которых точность определения составляет 1 микрон, в то время как в системах видеоизображения - 150 микрон [56], что повышает точность измерений. Показатели локальной жёсткости сонной артерии имеют меньшее прогностическое значение у пациентов ССЗ, СД-2 и ХБП, чем показатели региональной жёсткости аорты (СПВ) [2]. Измерение локальной жёсткости артерий используется для изучения патофизиологических механизмов формирования жёсткости и влияния на неё лекарственной терапии [2].
Аорта и другие крупные артерии представляют собой сосуды эластического типа, то есть в их структуре преобладают эластические элементы, позволяющие этим сосудам растягиваться при систоле сердца и возвращаться в исходное положение во время диастолы, противодействуя растягивающей силе пульсового потока. В средних и мелких артериях, в которых инерция сердечного толчка ослабевает и требуется собственное сокращение сосудистой стенки для дальнейшего продвижения крови, преобладает сократительная функция. Она обеспечивается относительно большим развитием в сосудистой стенке гладкомышечного компонента. Такие артерии называются артериями мышечного типа (артерии конечностей, внутренних органов). Артерии смешанного или мышечно-эластического типа по строению и функциональным особенностям занимают промежуточное положение между сосудами мышечного и эластического типов. К ним относятся, в частности, сонная и подключичная артерии [57].
Функции артериальной системы: проводящая и демпфирующая. Сосуды мышечного и мышечно-эластического типов обеспечивают в основном проводящую функцию, зависящую от их диаметра. Сосуды эластического типа обладают проводящей и демпфирующей функцией, заключающейся в преобразовании пульсирующего потока крови, продуцируемого в результате циклической работы сердца, в непрерывный ламинарный поток на уровне капилляров, необходимый тканям и органам [58]. Артериальная пульсовая волна представляет собой результат наложения двух волн - прямой и отражённой. Прямая волна движется от сердца к периферии, а отраженная - в обратном направлении, от периферии к сердцу. Если она возвращается в аорту в диастолу, то сглаживает пульсативные колебания артериального давления (АД) и поддерживает адекватный уровень ДАД, что обеспечивает достаточный уровень коронарного кровотока в диастолу. Сохранение эластичности стенки аорты обеспечивает нормальную деятельность сердца, в то время как увеличение жёсткости крупных артерий и прежде всего аорты увеличивает нагрузку на сердце, вызывая гипертрофию его стенок, уменьшая эффективность сердечного выброса и ухудшая перфузию миокарда [59]. Кроме того, «оптимальная» отражённая волна, возвращая часть пульсативной энергии в аорту, ограничивает передачу пульсативной энергии на периферию и тем самым уменьшает её повреждающее влияние на систему микроциркуляции. Ситуация кардинально меняется при повышенной амплитуде отраженной волны. Скорость пульсовой волны зависит от жёсткости сосудистой стенки, чем выше жёсткость компонентов стенки сосуда, толще сама стенка сосуда и меньше его диаметр, тем быстрее распространяется по нему пульсовая волна [60,61]. В норме периферические артерии жёстче центральных, поэтому амплитуда пульсовой волны увеличивается по мере удаления от сердца к периферии (амплифицируется) при относительно постоянном диастолическом артериальном давлении [62]. Усиление пульсовой волны на периферии (в том числе и в плечевой артерии) более выражено у молодых, а с возрастом оно уменьшается из-за увеличения жёсткости аорты [58, 61].
Общеклиническое обследование
Помимо улучшения показателей углеводного обмена, ингибиторы Д1Ш-4 обладают такими ангиопротективными эффектами как противовоспалительный, антиатеросклеротический, включая стабилизацию атеросклеротической бляшки, улучшают функцию эндотелия, снижают артериальное давление и уменьшают выраженность альбуминурии, что может иметь клиническое значение для предотвращения развития макро- и микрососудистых осложнений СД-2 [212].
Результаты многочисленных экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы ДПП-4 обладают рядом антиатеросклеротических эффектов. Экспрессия ДПП-4 обнаруживается на поверхности различных клеток, в том числе и клеток иммунной системы. Поэтому предполагается, что ингибирование ДПП-4 может оказывать противовоспалительное действие. Ингибиторы ДПП-4 подавляют активацию моноцитов и хемотаксис [213], подавляют образование пенистых клеток [214]. В исследованиях in vitro доказано, что на фоне приема ситаглиптина отмечалось значительное снижение процессов активации, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, увеличение активности каспазы-3, снижение адгезии моноцитов [215]. Известно, что комбинация вилдаглиптина с пиоглитазоном эффективна в снижении показателей воспаления крови [216]. На терапии ситаглиптином у больных СД-2 было отмечено повышение уровня сывороточного ИЛ-10 (противовоспалительного цитокина), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов ФНО-а, SAA-ЛПНП, СРБ [217], отмечалось увеличение уровня адипонектина [218], который обладает противовоспалительным действием [219]. Кроме того, отмечались достоверные связи между снижением смертности и уменьшением уровней СРБ, ФНО-а и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 и ингибитора активатора плазминогена-1 [220]. Алоглиптин уменьшал экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-ір в атеросклеротических бляшках у мышей с СД-2 [207]. Поскольку процессы воспаления играют важную роль в развитии атеросклероза перечисленные эффекты могут способствовать замедлению прогрессирования атеросклероза и снижению риска дестабилизации и разрыва атеросклеротической бляшки, чему также способствует уменьшение активности ММП-9 и увеличение синтеза коллагена (по экспериментальным данным) на фоне приема ситаглиптина [220]. Экспериментальные исследования у тучных крыс с СД-2 показали, что ситаглиптин обладает защитными свойствами в отношении предотвращения рестенозов. Терапия указанным препаратом приводит к значительному и дозозависимому уменьшению соотношения комплекса интима-медиа. Полученные данные могут иметь важное терапевтическое значение для лечения макрососудистых осложнений СД-2 [218]. Учитывая, что постпрандиальная гиперлипидемия ухудшает функцию эндотелия и участвует в развитии атеросклероза, интересными являются данные о гиполипидемическом эффекте ингибиторов ДПП-4. Так, на терапии вилдаглиптином, алоглиптином отмечалось достоверное снижение постпрандиальных уровней холестерина и триглицеридов [206,221,222]. Однако по данным исследования CAROLINA на терапии линаглиптином не наблюдалось существенных изменений липидного спектра [223].
Имеются данные о том, что алоглиптин значительно уменьшает постпрандиальную эндотелиальную дисфункцию [206]. Функция сосудистого эндотелия нарушается на ранних стадиях атеросклероза у больных сахарным диабетом. Улучшение показателей функции эндотелия отмечалось на терапии ситаглиптином, саксаглиптином и вилдаглиптином благодаря восстановлению биодоступности NO [224,225]: отмечалось увеличение эндотелий-зависимой вазодилатацииии, в то время как эндотелий-независимая вазодилатация не изменялась [226,227]. Величина эндотелий-зависимой вазодилатации коррелировала с уровнем адипонектина [226]. В свою очередь, уровень адипонектина обратно связан с риском развития ССЗ [228,229]. Ситаглиптин и вилдаглиптин оказывают ангиопротективное действие при СД-2 за счет уменьшения выраженности окислительного стресса и уменьшения накопления конечных продуктов гликирования (КПГ) в кардиомиоцитах, что имеет важное значение, так уровень КПГ и их рецепторов ассоциируется с риском развития сосудистых осложнений при СД [20,22].
По данным экспериментальных исследований ингибиторов ДПП-4, увеличение концентрации ГПП-1 способствует повышению сердечного выброса, уменьшению зоны инфаркта миокарда, отмечено влияние на NO-зависимую вазодилатацию коронарных сосудов и, как следствие, на улучшение кровоснабжения миокарда. Ситаглиптин ограничивал размер инфаркта миокарда на животных моделях [230,231]. По экспериментальным данным на фоне приема линаглиптина отмечено значительное уменьшение размеров инфаркта миокарда и ишемии тканей, что сочеталось со значительным повышением концентрации эндогенного ГПП-1 [232]. У пациентов с ИБС, ассоциированным с СД-2, находящихся на лечении вилдаглиптином, по данным стресс-ЭхоКГ в сочетании с нагрузкой на велоэргометере отмечалось повышение толерантности к физическим нагрузкам, увеличение пороговой мощности нагрузки. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) терапия вилдаглиптином не приводила к ухудшению перфузии миокарда. У некоторых больных, особенно при отсутствии трансмуральных рубцовых изменений миокарда левого желудочка, отмечалась тенденция к уменьшению площади и выраженности дефекта перфузии. По данным холтеровского мониторирования применение вилдаглиптина приводило к снижению времени суммарной ишемии миокарда за счет уменьшения общего количества эпизодов ишемии и их средней продолжительности [221]. У больных с СД-2 и ИБС вилдаглиптин не нарушает защитный механизм ишемического прекондиционирования, что свидетельствует о том, что в данной группе больных вилдаглиптин может быть альтернативным препаратом лечения [233]. Однако, несмотря на то, что ГПП-1 обладает кардиопротекторным действием, лечение вилдаглиптином не повлияло на развитие постинфарктного ремоделирования сердца по данным долгосрочного исследования [234].
Имеются данные о том, что ингибиторы ДПП-4 снижают артериальное давление [213], однако механизм этого действия не ясен. По экспериментальным данным саксаглиптин, увеличивая биодоступность NO, уменьшает не только показатели воспаления, но и снижает артериальное давление [235]. Терапия вилдаглиптином также оказывает гипотензивное действие [221]. В то же время, по данным исследования CAROLINA существенных изменений артериального давления на терапии линаглиптином не наблюдалось [223]. По экспериментальным данным на терапии ситаглиптином, вилдаглиптином отмечено снижение экспрессии ТФР-Р, что способствует предотвращению фиброза миокарда [20,22] и обеспечению ренопротекции [23]. В эксперименте у крыс с СД установлено, что вилдаглиптин значительно уменьшал протеинурию, альбуминурию, соотношение альбумин /креатинин, улучшал клиренс креатинина [23].
Учитывая, что альбуминурия ассоциирована с макрососудистыми осложнениями и характеризует степень поражения сосудистого русла при СД-2, интересными представляются данные исследования, которые показали уменьшение соотношения альбумин/креатинин на терапии ситаглиптином в течение 6 месяцев. Ситаглиптин снижает альбуминурию без изменения скорости клубочковой фильтрации. Это, вероятно, зависит как от известных факторов, таких как снижение уровня глюкозы в крови, снижение артериального давления и уменьшение воспаления, так и неизвестных факторов, также вызванных увеличением активности глюкагон-подобного пептида-1 [236]. Отметим, что в таких крупных клинических испытаний как UKPDS и DCCT показано, что строгий контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления значительно снижает риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии [176-178].
Объединенный анализ 25 рандомизированных клинических исследований не показал увеличения сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов с СД-2 на терапии ситаглиптином. В субанализе более высокий уровень ССО был связан с действием препаратов из группы сульфонилмочевины [237]. В настоящее время продолжается ряд исследований по оценке влияния ингибиторов ДПП-4 на сердечнососудистую систему. Так в марте 2015г завершилось исследование TECOS, в котором оценивается влияние терапии ситаглиптином на частоту развития ССО у пациентов с СД-2 и неадекватным гликемическим контролем [238]. Пациенты были рандомизированы на группы терапии ситаглиптином и плацебо. В исследование включались пациенты старше 50 лет с уже существующими ССО и HbAlc 6,5% - 8,0%. Основным критерием оценки эффективности и безопасности терапии будет являться время до первого ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или нестабильная стенокардия, требующие госпитализации). В исследовании планировалось зарегистрировать 14 тысяч пациентов, которые наблюдались в течение 5 лет [238].
Результаты общеклинических лабораторных методов исследования
Динамики ИМТ и АД, измеренного на плечевой артерии в течение периода наблюдения в обеих группах не отмечено (табл.3.19).
Показатели микроальбуминурии до и после коррекции сахароснижающей терапии На момент включения в исследование МАУ (соотношение альбумин/креатинин 2,5 мг/ммоль креатинина у мужчин и 3,5 мг/ммоль креатинина у женщин [103]) выявлялась у 1 и 3 пациентов основной и группы сравнения соответственно (р=0,30). После лечения - у 1 и 5 пациентов основной и группы сравнения соответственно, что было статистически не значимо (р=0,08).
В основной группе больных медиана величины альбуминурии уменьшилась на фоне лечения в 7,5 раз, однако динамика показателя альбуминурии не была статистически значимой (р=0,09). В то же время, в группе сравнения отмечено некоторое увеличение медианы МАУ - на 0,28 единиц (р 0,05) (табл. 3.19). Различия между группами по динамике альбуминурии (АМАУ) были статистически значимыми (р 0,05).
Динамики по титру СРБ в обеих группах не отмечено (табл.3.19).
Достоверных изменений эластических свойств артерий, уровня цПАД, показателей функции почек и почечного кровотока не выявлено (табл.3.19 и табл. 3.20). Результаты инструментальных методов исследования в группах сравнения до и после лечения Показатель Пациенты основной группы на лечении ситаглиптином, п=15 Р Пациенты группы сравнения на лечении ПСМ/метформином, п=15 Р
Примечание: цПАД- центральное ПАД; СПВ кф - скорость пульсовой волны на каротидно-феморалъном участке; СПВ Ао - скорость пульсовой волны в нисходящей аорте; СПВ пл - скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте; CAVJ - кардио-лодыжечный сосудистый индекс жёсткости; ОСА- общая сонная артерия; ПлА - плечевая артерия; ЛА- лучевая артерия; Р-индекс жёсткости; Ер -модуль упругости; АС - показатель растяжимости; РИ -резистивный индекс; ПИ-пулъсационный индекс.
Динамика показателей жесткости артерий, центрального пульсового артериального давления и показателей почечного кровотока у больных достигших компенсации СД-2 после коррекции сахароснижающей терапии
Дополнительно были проанализированы результаты обследования пациентов, достигших компенсации СД-2 на фоне проводимой ССТ: 8 пациентов из основной группы и 6 пациентов из группы сравнения.
В подгруппе больных, достигших компенсации на терапии с использованием ситаглиптина (8 пациентов), отмечено достоверное уменьшение показателей локальной жёсткости плечевой артерии: индекс Р ПлА снизился на 37% (р 0,01) (табл. 3.21, рис. 3.16).
Динамики показателей эластических свойств артерий мышечного типа среди больных, достигших компенсации в группе сравнения (6 пациентов), не отмечено (табл. 3.21, рис. 3.16). При этом у пациентов из подгруппы компенсации на терапии ситаглиптином индекс жёсткости р ПлА исходно был выше на 39% по сравнению с пациентами из подгруппы сравнения (р 0,05) (табл. 3.21). При дополнительном поквартильном анализе у пациентов с максимальными значениями р ПлА ( 26,8), п=2 из первой подгруппы больных отмечена большая продолжительность СД-2 (26,5 лет) и больший уровень HbAlc
Динамики по показателям эластических свойств артерий эластического, мышечно-эластического типов в обеих подгруппах выявлено не было (табл. 3.21). Среди больных группы сравнения, достигших компенсации, отмечено статистически достоверное уменьшение уровня цПАД на 24% (р 0,05) (табл. 3.21). Динамики показателей почечного кровотока в обеих подгруппах пациентов отмечено не было (табл. 3.21).
Примечание: цПАД- центральное ПАД; СПВ кф - скорость пульсовой волны на каротидно-феморалъном участке; СПВ Ао - скорость пульсовой волны в нисходящей аорте; СПВ пл - скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте; CAVJ - кардио-лодыжечный сосудистый индекс жёсткости; ОСА- общая сонная артерия; ПлА - плечевая артерия; ЛА- лучевая артерия; Р-индекс жёсткости; Ер -модуль упругости; АС - показатель растяжимости; РИ -резистивный индекс; ПИ-пульсационный индекс. Учитывая полученные данные по динамике показателей жёсткости ПлА в первой подгруппе и цПАД во второй подгруппе пациентов были дополнительно проанализированы клинико-лабораторные показатели в указанных подгруппах больных.
Пациенты, достигшие компенсации углеводного обмена в основной группе (п=8) и группе сравнения (п=6) исходно не различались по возрасту: 64 (61; 70) лет и 65 (58; 73) лет соответственно (р=0,95). Продолжительность заболевания СД-2 составила: в первой подгруппе - 5 (3,5; 9,5) лет, во второй подгруппе - 3,5 (2; 8) лет соответственно (р=0,57), при этом максимальная продолжительность СД-2 среди больных, достигших компенсации диабета в основной группе составила 41 год, а среди больных группы сравнения - 28 лет.
Исходный уровень HbAlc достоверно не отличался в группах и составил у пациентов подгруппы терапии ситаглиптином - 7,4 (7,2; 8,0), а у пациентов из подгруппы сравнения - 7,2 (7,0; 7,4) (р=0,28), при этом максимальный уровень HbAlc в первой подгруппе составил 9%, а во второй подгруппе 7,7%. Уровень HbAlc на фоне лечения среди больных, достигших компенсации углеводного обмена достоверно снизился в обеих подгруппах: в подгруппе терапии ситаглиптином - на 1,2 единицы (%), что составило 16% от исходного (р 0,01), а в подгруппе сравнения - на 0,6 единиц (%), что составило 8% от исходного (р 0,05) (табл. 3.22). Статистически достоверных различий по динамике уровня HbAlc (AHbAlc) между подгруппами выявлено не было (р=0,10), возможно из-за малого числа пациентов в подгруппах (табл. 3.22).
По параметрам липидного спектра в основной подгруппе отмечено увеличение уровня холестерина ЛПВП на 17% (табл. 3.22), что свидетельсвует о положительном влиянии ситаглиптина на липидный обмен.
Факторы, ассоциирующиеся с повышением жёсткости артерий и изменениями функции почек и почечного кровотока
Имеется ряд исследований, в которых отмечено уменьшение показателей жёсткости артерий различных типов на фоне сахароснижающей терапии. Так, в исследовании Nagayama D. и соавт. у больных СД-2 отмечено уменьшение жёсткости сосудов по показателю CAVI на фоне терапии глимепиридом в течение 6 месяцев по сравнению с глибенкламидом, что обусловлено, по мнению авторов, уменьшением выраженности окислительного стресса и улучшением инсулинорезистентности, при этом межгрупповых различий по сахароснижающему действию препаратов не отмечено [170]. В работе Araki Т. и соавт. у больных СД-2 со средней продолжительностью заболевания 8 лет, на фоне лечения в течение 6 мес. пиоглитазоном отмечено уменьшение индекса жёсткости р сонных артерий, по сравнению с пациентами, принимающими метформин. Динамика уровня HbAlc составила -1,4 единиц (%) против -1,5 единиц (%) соответственно. Полученный результат авторы объясняют тем, что на терапии пиоглитазоном в большей степени отмечалось увеличение уровня адипонектина, как известно оказывающего прямой антиатерогенный эффект, либо изменяющий жёсткость артерий вследствие влияния адипонектина на инсулинорезистентность [273]. Улучшение показателей жёсткости путём влияния на инсулинорезистентность отмечено и в работе Emoto М. и соавт., в которой у пациентов с компенсированным СД-2 отмечена независимая связь ИР и продолжительности заболевания СД-2 с показателями локальной жёсткости (Р) общих сонных и бедренных артерий [274]. В свою очередь, имеются данные литературы об уменьшении жёсткости артерий вне зависимости от сахароснижающего эффекта препарата. Так, в исследовании Kiyici S. и соавт. у больных СД-2 на терапии розиглитазоном в течение 52 недель отмечено уменьшение индексов эластичности артерий по сравнению с группой, принимающей метформин [275]. Как известно, ситаглиптин, а также саксаглиптин и вилдаглиптин улучшают функцию эндотелия благодаря восстановлению биодоступности NO [224,225], что может внести свой вклад в изменение функционального компонента формирования жёсткости артерий, особенно мышечного типа.
Отсутствие в нашей работе динамики показателей жёсткости сосудов мышечно-эластического и эластического типов можно объяснить тем, что изменение структурного компонента формирования жёсткости указанных артерий (особенно аорты), вероятно являющимся основным компонентом, требует более длительного времени лечения и наблюдения. Так, в ADDITION-Denmark study среди общей популяции больных, большая часть их которых имели ИБС и СД-2, было отмечено уменьшение жёсткости аорты по показателю СПВкф через 6 лет интенсивного мультифакторного лечения по сравнению с рутинным лечением, при этом изменений показателей центральной гемодинамики не отмечалось [21]. В нашем исследовании в обеих группах (п=15/15 человек) также не было выявлено динамики показателей центральной гемодинамики, а также характеристик почечного кровотока (пульсационный и резистивный индексы), что может быть связано с коротким периодом наблюдения. Возможно, изменения параметров указанных показателей можно ожидать при более длительном периоде наблюдения на фоне компенсации углеводного обмена.
В нашей работе не отмечено достоверной динамики по маркёрам воспаления. Однако в работе Satoh-Asahara N. и соавт. отмечено уменьшение активности воспаления на терапии ситаглиптином [217]. И хотя непосредственной корреляционной связи между динамикой СРБ и изменением показателей жёсткости плечевой артерии в нашем исследовании выявлено не было, нельзя исключить положительного влияния уменьшения активности воспаления на улучшение показателей жёсткости сосудистой стенки. Во многих работах уже доказан вклад воспалительных процессов в увеличение жёсткости сосудистой стенки [124,125,276]. Интересно отметить, что к сходным выводам пришли Uzui Н. и соавт. при исследовании больных СД-2, половина из которых с АГ и треть с дислипидемией. В указанной работе на терапии акарбозой в течение 1 года кроме уменьшения постпрандиальной гликемии отмечено снижение титра СРБ и уменьшение индекса жёсткости CAVI. Полученные результаты авторы связывают с уменьшением воспалительного процесса, приводящее к снижению рисков развития и прогрессирования атеросклероза и закономерно уменьшающих жёсткость артерий [277]. Исходя из работ Matsui Т., Lenski М. и соавт. об уменьшении выраженности окислительного стресса на терапии ситаглиптином, и отмеченную нами (в I этапе работы) и другими авторами связь окислительного стресса с увеличением жёсткости сосудистой стенки, можно предположить о вкладе уменьшения активности окислительного стресса в улучшение показателей жёсткости артерий мышечного типа в нашем исследовании [20,22]. Отметим, что в работе Koren S. и соавт., в которой больным СД-2 с целью коррекции лечения к терапии метформином также был добавлен ситаглиптин или глибенкламид (на 3 месяца), динамики по показателям жёсткости артерий и воспаления также отмечено не было [278]. Кроме того, в литературе имеются данные экспериментальных работ, в которых показано снижение экспрессии ТФР-Р на терапии ситаглиптином [20,22], что может внести вклад как в уменьшение жёсткости сосудистой стенки, так и в обеспечении ренопротекции [23].