Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных и все возрастающих проблем здравоохранения во всем мире (J. МсМштау, 1997). Уровень смертности от нее по-прежнему остается довольно высоким, а прогноз - крайне неблагоприятным, даже при самой активной терапии (S.N. Singh, 1995; Ю.Н. Беленков и соавт., 1997). Так, ежегодная смертность во всей популяции больных с ХСН составляет 12-15% (S.N. Singh, 1995). При этом до 40% случаев летального исхода приходится на внезапную смерчъ (М. Packer, 1985).
Одним из возможных факторов, предшествующих наступлению внезапной смерти и оказьгеающих существенное влияіше на течение и прогноз ХСН, являются нарушения ритма сердца (НРС) (ІІ.М. Мухарлямов, 1987; В.Е. Sobcl, Е. Braunwald, 1993). Особешго неблагоприятны желудочковые аритмии, которые встречаются у значительного числа пациентов с ХСН (P.J. Podrid, 1992; R.W.F. Campbell, 1996) и могут реально угрожать жизни больного, даже при адекватном контроле за симптомами декомпенсации (B.IO. Марсев, 1996). Между тем, кар-диодепрессивное и проаритмическое действие многих традиционных антиаритмических препаратов (ААП) ограничивает их примените при ХСН (М. Pfisterer, 1991; Н.А. Мазур и соавт., 1995). Электрическая нестабильность миокарда может наблюдаться и при использовании артериалыплх вазодилататоров, сердечных гли-козидов, диуретиков, ингибиторов фосфодиэстеразы (В.А. Бобров и соавт., 1994; Н.Л. Мазур и соавт., 1995).
В то же время есть сведения, что ингибиторы аіггаотсшішпревращающего фермента (ИАПФ) в ряде случаев могут оказывать благоприятное влияіше на эк-тоническую активность миокарда и снижать ігаклонность к НРС у больных с ХСН, что связывают с их положительным воздействием на некоторые кардиаль-ные и экстракардиальные факторы аритмогенеза, такие как дисфункция и гипертрофия миокарда, повышение активности симпатоадреналовой (САС) и рснин-ангиотензин-альдостероновой (РЛАС) систем, нарушение элетролиткого баланса (J.G.F. Cleland и соавт., 1984; M.W.I. Webster и соавт., 1985; Н.М. Мухарлямов, 1987; В.Ю. Мареев и соавт., 1992; R.D. Fletcher и соавт., 1993; P. Sogaard и соавт., 1994; R.W.F. Campbell, 1996). Однако единой точки зрения о возможном антиаритмическом действии ИАПФ ігри использовании их у больных с ХСН в настоящее время нет.
Учитывая важность оценки современных видов лечения ХСН в плане их влияния на прогноз (Ю.Н. Бсленков и соавт., 1997), изучение эффектов различных медикаментозных подходов по отношению к НРС у больных с декомпенсацией сердечной деятельности является одной из важных проблем кардиологии как с научной, так и с практической точки зрения. По мнению R.W.F. Campbell (1996), мы должны исследовать все возможные пути для улучшения прогноза больных с ХСН.
Особенно неутешителен прогноз у больных с ХСН ишемической этиологии, так как наличие коронарной патологии является независимым прогностически неблагоприятным фактором риска (J.N. Cohn, 1989). В то же время практически нет публикаций, касающихся взаимодействия ИАПФ с лекарственными средствами, пршіеііяющимися для лечения того заболевания, на фоне которого развилась сердечная недостаточность, особенно в плане их влияния на эктопическую активность миокарда. В связи с этим несомненный интерес вызывает изучение эффектов ИАПФ, венозных периферических вазодилататоров (ПВ) и их комбинации на НРС, в частности у больных ишемической болезнью сердца, осложненной ХСН.
Цель исследования: оптимизировать фармакотерапию больных ХСН с посг-инфарктиым кардиосклерозом и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) меньше или равной 45% при долгосрочном применении ИАПФ пролонгированного действия рамиприла, ПВ молсидомина и комбинации рамиприла с молсидоми-ном на основе изучения их влияния на эктопическую активность сердца.
Задачи исследования.
1.Изучить эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% по данным суточного мониторироваши ЭКГ.
2. Изучить влияние венозного ПВ молсидомина на эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.
3.Изучить влияние ИАПФ пролонгированного действия рамиприла на экгони-ческую активность сердца у больных ХСН с постинфарктнъгм кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.
4.Изучить влияние комбинации рамиприла и молсидомина на эктопическую активность сердца у больных ХСН с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.
5.Установить характер влияния догосрочной терапии рамиприлом, молсидо-мином и их комбинации на эктопическую активность сердца у больных ХСН с постгагфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.
б.Определить показания, противопоказания и тактику применения рамиприла, молсидомина и их комбинации при долгосрочном лечении больных ХСН с пост-шіфарктньш кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% на основании анализа их влияния на эктопическую активность сердца.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование с оценкой возможной коррекции НРС у больных ХСН II—III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) с постинфаркпгым кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% при применении не истинных ЛАП, а именно венозного ПВ молсидомина, ИЛГІФ рамиприла и их комбинации. С помощью метода холтеровского мониторирования ЭКГ выявлен различный характер действия молсидомина, рамиприла и комбинации молсидомина с рамиприлом на желудочковые НРС у больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% при их сравнительно одинаковой клинической и гсмоди-намической эффективности.
Впервые изучены особенности и характер влияния молсидомина, рамиприла и их комбинации на эктопическую активность сердца больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% в зависимости от длительности лечения.
Показана необходимость применегаш дифференцированного подхода ггрн на-значешш молсидомина, рамиприла и их комбинации болыгым ХСН ІІ-БІ ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% в зависимости от их возможного влияния на желудочковую эктопическую активность сердца. Установлено, что долгосрочная терапия ингибитором АПФ рамиприлом больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардатосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% с учетом характера его влияния на прогностически неблагоприятные, сложные желудочковые НРС является наиболее оптимальной и безопасной.
Практическая значимость. Выявлена высокая частота обнаружения прогностически неблагоприятных, сложных желудочковых НРС при проведении холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кар-дисклерозом и ФВ ЛЖ < 45% и обоснована необходимость выбора лекарственной
терапии не только с точки зреігия ее клинической и гемодинамической эффективности, но и с учетом ее влияния на эктопическую активность сердца.
Установлено, что терапия молсидомином и его комбинацией с рамипршюм больных ХСН П-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45% в течение 48 недель не предупреждает появления новых, исходно не регистрировавшихся, желудочковых экстрасистол (ЖЭ) высоких градаций. В этом отношении рамиприл имеет заметное преимущество, что делает его применение у данной категории больных более предиочгительным. Благоприятное влияние рамштрила на желудочковую эктопическую активность сердца может позволить ограничить дополнительное применение традиционных ААП.
Показано, что при недостаточном антиишемическом действии ИАГІФ рами-прила эффективность лечения может быть повышена комбинацией его с молсидомином, кратковременное (в течение 12 недель) применение которой не сопровождалось увеличением частоты обнаружения ЖЭ высоких градаций.
Оптимизация лечения молсидомином, рамиприлом и комбинацией молсидо-мина с рамиприлом может позволить улучшить прогноз больных ХСН ІІ-Ш ФК с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ < 45%.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники госпитальной терапии ММА им. И.М. Сеченова, МСЧ № 32 Мосгортранса, а также используются в лекционном курсе для слушателей курса клинической фармакологии и фармакотерапии при кафедре семейной медицины ФІШО ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы. Апробация работы была проведена на совместной конференции курса клинической фармакологии и фармакотерапии при кафедре семейной медицины ФППО и кафедры внутренних болезней №2 I лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.
Основные положения работы доложены на секции клинической фармакологии Московского городского научного общества терапевтов (ноябрь 1997 г.), конференции молодых ученых ФППО ММА им. И.М. Сеченова (декабрь 1997 г.) и на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 1998 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна принята в печать.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собег-
венных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 45 отечественных и 92 иностранных источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 4 рисунками.