Экстракорпоральные методы афереза липопротеидов низкой плотности в лечении больных с тяжелыми формами наследственной гиперхолестеринемии Коновалов, Геннадий Александрович

Введение к работе

Актуальность проблемы. Успехи, достигнутые в изучении атеросклероза, позволили рассматривать его как системное заболевание сердечно-сосудистой системы с преимущественным поражением крупных и средних артерий, возникающие в результате действия большого количества этиологических и патогенетических факторов /Е.И.Чазов, 1983/.

Несмотря на признание атеросклероза, как полиэтиологическо
го заболевания, большинство исследователей разных стран признают
ведущую роль нарушения липидного обмена в возникновении этого
грозного заболевания /Е.И.Чазов и Ю.Н.Беленков, 1985; А.Н.Климов,
1977; Ю.М.Лопухин с соавт., 1983, 1985; Kanmt , 1984;

Сал-telBl et л ., 1986; u*.i.H.cL , 1987; et a., 4 1987 и др./.

- Наиболее тяжелой формой дислипопротеидемии является наследственная или семейная гиперхолестеринемия, впервые описанная в 1939 году Мюллером. Причиной развития гиперхолестеринемии при этой патологии по данным Браун и Голдстейн /1973/ является врожденное уменьшение количества, нарушение функции и/или полное отсутствие рецепторов к липопротеидам низкой плотности /ЛНП/.

Гетерозиготная форма гиперхолестеринемии наблюдается у од
ного на 500 человек, а гомозиготная на I миллион человек /Браун
и Голдстейн, 1975; МиЛпЬ , 1973; PrbdrUxSoti et аВ.,
1978; MoU.Isk# , 1987 и др./.

Прогноз больных с наследственной гиперхолестеринемией без лечения, особенно при гомозиготной форме, неблагоприятный, в связи с чем нормализация уровня ЛНП в плазме крови является у них главной задачей профилактики и лечения атеросклероза.

Попытки снизить уровень холестерина диетой и медикаментами,

особенно при наследственной гиперхолестеринемии, не всегда дают желательные результаты IFa6at and Gue.e./z., 1977/, а по данным Y&ma/noto /1987/ применение диеты и комбинации медикаментов приводит к нормализации концентрации холестерина только у 80% больных с этой патологией.

В последние годы для лечения больных с наследственной гипер-холестеринемией, резистентных к диете и медикаментам, стали при-менять плазмаферез /Thompson e-i a.,1975-1986/, каскадную плазмофильтрацию IAgisQu ei а.> 1980-1983/, иммуносорбцию ЛНП / Si of-Ре and >е/лап, 1981/, плазмосорбцию ЛНП с использованием колонок с гепарин-сефарозой / Lupten. а&~№ПЫ, декстран-сульфатом /Yo/coj/A/na ei a^.,1984-1987/, преципитацию ЛНП гепарином /Armstrong. е а., 1983/.

В литературе имеются сообщения об улучшении клинического состояния больных, регрессии ксантом, стабилизации и/или регрессии коронарного атеросклероза при применении методов афереза ЛНП /Thompson еіа.,ІШ, 1983; Сеіе.ґ сі аЄ„ 1986; Honda ei л.., 1986; YoKoUAma. ei a-,I986; bortfergei a., 1986; HomfacAeia-Z.,!^; Barter , 1987; )o#a. & _a^,_} 1988/. Однако по данным & a,/I986/ этот вид лечения не приводит к регрессии коронарного атеросклероза, а в ряде случаев наблюдается прогрессирование стенозирующих изменений в сосудах, несмотря на регрессию ксантом Iваеуег е/ л , 1986; Mскі е.і О.Є-. , 1986/.

Несмотря на большое количество сообщений о применении различных методов афереза ЛНП, до настоящего времени полной ясности о показаниях и целесообразности их применения в литературе нет. Сообщения в основном носят разрозненный характер с небольшими количествами наблюдений при применении разных методик афереза,

- З -разных сорбентов, комбинаций с медикаментами и в течение различного времени. Нет сравнительного анализа результатов применения разных методов афереза ЛНП по влиянию на клиническую картину заболевания, биохимический гомеостаз, частоту регрессии стенозирую-щих изменений в коронарных артериях. Не ясно, какой уровень липи-дов поддерживать наиболее целесообразно и в течение какого времени для стабилизации и/или регрессии ксантом и атеросклероти-ческих изменений в коронарных артериях и насколько целесообразно в сочетании с методами афереза ЛНП применять холестеринснижающие медикаменты.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования было сравнительное изучение влияния плазмафереза, каскадной > плазмофильтрации, плазмосорбции и иммуносорбции липопротеидов низкой плотности и определение наиболее оптимальных методов лечения больных с тяжелыми формами наследственной гиперхолестери-немии; исследование возможности замедления прогрессирования и/или регрессии коронарного атеросклероза.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Разработка оптимальных и безопасных методик применения плазмафереза, каскадной плазмофильтрации, плазмо- и иммуносорбции.

2. Разработка методики и оценка результатов лечения повторными, короткими курсами плазмафереза в сочетании с диетой и медикаментозной терапией.

3. Внедрение в клиническую практику отечественных иммуно-сорбционных колонок-и колонок с гепарин-сефарозой.

4. Сравнительная оценка непосредственных и отдаленных результатов применения методов афереза липопротеидов низкой плотное-

- 4 -ти на концентрацию липидов, биохимические и иммунологические показатели крови.

5. Оценка изменений общего состояния больных,частоты приступов стенокардии, толерантности к физической нагрузке, размеров ксантом в результате длительного применения методов афереза ЛНП.

6. Изучение результатов сочетанного применения методов афереза ЛНП и ловастатина.

7. Исследование влияния используемых методов афереза ЛНП на состояние коронарных сосудов по данным повторных коронароан-гиограмм, гемодинамику, периферический кровоток и реолЪгию крови.

8. Разработка показаний к применению методов афереза липопротеидов низкой плотности.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ собственных результатов применения плазмафёреза, каскадной плазмо-фильтрации, плазмосорбции на колоннах с гепарин-сефарозой и декст-ран-сульфатом, иммуносорбции ЛНП на колонках с поли- и монокло-нальными антителами в лечении больных с тяжелыми формами наследственной гиперхолестеринемии. Колонки с моноклональными антителами разработаны и применены впервые в мире.

В результате проведенных исследований изучено влияние непосредственных эффектов и курсового применения методов афереза ЛНП, а также применения ловастатина на концентрацию липидов, биохимические и иммунологические показатели крови, периферический кровоток и реологию крови.

Изучено влияние длительного применения методов афереза ЛНП на состояние коронарных сосудов по данным повторных коронаро-ангиограмм.

Установлено, что применение методов афереза ЛНП в течение 2-5 лет у больных с наследственной гиперлипидемией приводит к уменьшению концентрации холестерина плазмы крови в среднем на 52,8%, повышению концентрации липопротеидов высокой плотности на 25,2%, уменьшению частоты и интенсивности приступов стенокардии, повышению толерантности к физической нагрузке, регрессии ксантом.

Впервые получены данные о прекращении прогрессирования и/или регрессии стенозирующих изменений в большинстве исследуемых сегментов коронарных артерий в результате длительного применения афереза ЛНП, а также значительном уменьшении протяженности стенозирующих изменений этих сосудов.

Практическая значимость работы. Разработаны методы применения и впервые внедрены в клиническую практику отечественные иммуно-сорбционные колонки с поликлональными и моноклональными антителами, а также плазмосорбционные колонки с гепарин-сефарозой.

Определены показания к применению методов афереза у больных с тяжелыми формами гиперхолестеринемии. Установлена целесообразность сочетания этого вида лечения с диетой и холестерин-снижающими медикаментами, особенно ловастатином, применение которого позволяет удлинить интервал между процедурами афереза ЛНП.

Длительное применение методов афереза ЛНП привело к выраженному гиполипидемическому эффекту, улучшению состояния больных, стабилизации и/или регрессии коронарного атеросклероза и ксантом в большинстве наблюдений, что позволяет рекомендовать применение этих методов лечения у больных с тяжелыми формами наследственной гиперхолестеринемии, резистентных к диете и холестерин-снижающим медикаментам.

Результаты исследований будут способствовать более совершенному лечению больных с тяжелыми формами наследственной гшерхо-лестеринемш.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанные экстракорпоральные методы афереза липопротеидов низкой плотности в лечении больных с тяжелыми формами наследственной гиперхолесте-ринемии внедрены в клиническую практику ВКНЦ АМН СССР, ІУ Главного управления при МЗ СССР, Всесоюзного научного гематологического центра и нефрологической клиники /г.Варна/ Болгарии. Раздел диссертационной работы был, в 1985г. экспонирован на ВДНХ СССР и удостоен бронзовой медали.

Апробация диссертации состоялась 29 июня 1989 года на заседании Ученого Совета Института клинической кардиологии им.А.Л. Мясникова ВКНЦ АМН СССР. Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения диссертации были доложены на:

1. Советско-американском симпозиуме "Атеросклероз человека -молекулярно-клеточные и клинические аспекты" /Ташкент, 1985/.

2. Международной конференции по профилактической кардиологии /Москва, 1985/.

3. Международном симпозиуме "Теоретические и практические параметры для регрессии атеросклероза" /Нью-Йорк, 1986/.

4. Х-м Всемирном конгрессе кардиологов /Вашингтон, 1986/.
5. 1-м Международном конгрессе Всемирной ассоциации афереза

/Токио, 1986/.

6. Международной конференции по кардиологии /Берлин,ГДР,1987/.

7. Международном симпозиуме по семейной гиперхолестеринемии /Осло, 1987/.

8. Заседании Московского городского общества кардиологов, /Москва, 1987/.

9. Международном симпозиуме Европейского общества гемафереза /ФРГ, 1987/.

10. Международном симпозиуме по оптимизации процедур очистки крови /Росток-Варнемюнде, ГДР, 1987/.

11. Всесоюзном симпозиуме по биохимии липидов /Алма-Ата, 1987/.

12. П-м съезде кардиологов Узб.ССР /Ташкент, 1988/.

13. П-м Международном конгрессе Всемирной ассоциации афереза /Оттава, 1988/.

14. ХУ-м конгрессе Европейского общества искусственных органов /Прага, 1988/.

15. Международном симпозиуме "Новые методы в лечении атеросклероза" /Дагомыс, 1988/.

16. У1-м Дрезденском липидном симпозиуме /Дрезден, 1988/.

17. Международном симпозиуме по гемоперфузии /Росток-Варнемюнде, ГДР, 1988/.

18. Международном симпозиуме "Результаты клинического применения гиполипидемического препарата Мевакор / Ловастатин /Москва, 1988/.

19. УШ-м национальном конгрессе по внутренним болезням /Толбухин, 1988/.

20. Европейском конгрессе кардиологов /Вена, 1988/.

21. УШ-м международном симпозиуме по атеросклерозу /Рим,1988/.

22. Научно-практической конференции "Вопросы лечения атеросклероза"' /Москва, 1989/.

23. 7-м международном симпозиуме Европейского общества по гемоферезу /Швеция, 1989/.

- 8 -Публикации: по материалам диссертации опубликованы 42 печатные работы, оформлено 4 рационализиторских предложения.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 2.33 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Диссертация содержит $ц рисунков и фотографий, U 6 таблиц. Указатель литературы включает 29 отечественных и 297 зарубежных источников.