Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 22
1.1. Рестеноз коронарных артерий как основная проблема чрескожной транслюминальной ангиопластики и стентирования у пациентов ишемической болезнью сердца 22
1.2. Этапы и патогенетические механизмы формирования рестеноза при стентировании коронарных артерий 24
1.3. Роль клинических, ангиографических и процедуральных факторов в развитии рестеноза коронарных артерий 30
1.4. Роль маркеров воспаления в прогностической оценке риска развития рестеноза коронарных артерий 35
1.5. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе развития рестеноза при коронарной ангиопластике 41
1.5.1. Современные представления о функции эндотелиоцитов 42
1.5.2. Роль и значение оксида азота и эндотелина в репаративном процессе после стентирования коронарных артерий 45
1.5.3. Роль молекул адгезии в инициации воспалительного и тромбогенного ответа на повреждение эндотелия 48
1.5.4. Значение тканевого активатора плазминогена и его ингибитора в формировании рестеноза коронарных артерий 50
1.5.5. Сосудистый эндотелиальный фактор роста и рестеноз внутри стента 53
1.5.6. Роль напряжения сдвига и вязкости крови при коронарной реваскуляризации 56
1.6. Роль липопротеида (а) в формировании эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца 58
1.7. Профилактика и лечение рестеноза в стенте после коронарного стентирования
1.7.1. Фармакологическое лечение с целью предупреждения рестеноза внутри стента 63
1.7.2. Интервенционные подходы к профилактике и лечению рестеноза в стенте 63
1.8. Место экстракорпоральной гемокоррекции в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарной реваскуляризации с применением стентов 70
1.8.1. Терапевтический аферез: показания к применению и методы афереза липопротеидов, применяемые в лечении ИБС 70
1.8.2. Влияние афереза липопротеидов на параметры липидного профиля у пациентов ИБС 78
1.8.3. Плейотропные эффекты терапевтического афереза 81
1.8.4. Влияние методов афереза липопротеидов на прогноз течения ИБС 85
1.8.5. Влияние терапевтического афереза на частоту рестеноза у больных после коронарной ангиопластики и стентирования 88
ГЛАВА 2 Клиническая характеристика больных и методы исследования 91
2.1. Общая характеристика обследованных больных 92
2.2. Лабораторные методы исследования 101
2.2.1. Определение концентрации маркеров эндотелиальной функции в сыворотке и плазме крови иммуноферментным твердофазным анализом ... 103
2.2.1.1. Определение концентрации цитокинов 103
2.2.1.2. Определение концентрации молекул адгезии 104
2.2.1.3. Определение концентрации фактора роста сосудистого эндотелия 106
2.2.1.4. Определение концентрации антигена фактора Виллебранда 106
2.2.1.5. Определение количества и активности t-PA 106
2.2.1.6. Определение активности PAI-1 106
2.2.1.7. Определение концентрации гомоцистеина 107
2.2.1.8. Определение концентрации эндотелина-1 108
2.2.1.9. Определение концентрации MDA-модифицированных окисленных липопротеидов низкой плотности 108
2.2.1.10. Определение концентрации антител против окисленных
липопротеидов низкой плотности 108
2.2.2. Определение концентрации маркеров эндотелиальной функции в сыворотке и плазме крови фотометрическим и колориметрическим методами 109
2.2.2.1. Определение общего антиоксидантного статуса/способности 109
2.2.2.2. Количественное определение окиси азота 109
2.2.3. Определение концентрации маркеров липидного обмена, белков острой фазы, некоторых иммунологических показателей ПО
2.2.4. Определение вязкости крови и плазмы 111
2.2.5. Исследование индуцированной агрегации тромбоцитов 111
2.3. Инструментальные методы исследования 112
2.3.1. Эхокардиографическое исследование 112
2.3.2. Суточное мониторирование ЭКГ 113
2.3.3. Инвазивная коронарная ангиография/шунтография 114
2.3.4. Методика оценки проходимости стентов при КТ-коронарографии... 115
2.4. Методы эфферентной терапии в комплексном лечении больных
ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда с
применением стентов 117
2.4.1. Общие методические принципы проведения операций плазмообмена криосорбированной аутоплазмой 117
2.4.2. Общие методические принципы проведения каскадной плазмофильтрации 120
2.4.3. Общие методические принципы проведения гепарин-преципитации липопротеидов низкой плотности (HELP) 121
2.5. Методика исследования качества жизни 122
2.6. Методика статистического анализа полученных данных 123
ГЛАВА 3 Предикторы рестеноза внутри стента 128
3.1. Прогностическая роль анамнестических, клинико-лабораторных и процедуральных факторов в развитии рестеноза в стенте у больных стабильной ИБС 128
3.2. Исходная характеристика маркеров эндотелиальной функции в исследуемых группах больных 138
3.3. Влияние коронарного стентирования на маркеры эндотелиальной функции и их роль в формировании рестеноза в стенте у больных стабильной ИБС 141
3.3.1. Динамика изменения провоспалительных цитокинов исходно и через 24 часа после коронарной имплантации стента в зависимости от наличия или отсутствия ангиографического рестеноза 141
3.3.2. Влияние коронарного стентирования на факторы тромбогенеза и атромбогенности и их роль в прогнозировании риска рестеноза 143
3.3.3. Динамика изменения уровней VEGF-A в плазме крови больных после коронарного стентирования и его роль как предиктора в развитии рестеноза внутри стента 145
3.3.4. Роль селектинов и молекул адгезии в прогнозировании риска развития РВС 148
ГЛАВА 4. Прогнозирование развития рестеноза в стенте после коронарной ангиопластики и стентирования 154
4.1. Методические основы моделирования 154
4.2. Изучение связи признаков с исходами (рестеноз в стенте) коронарного стентирования. Первичное сжатие информации 159
4.3. Прогнозирование развития ангиографического рестеноза в стенте в раннем постиимплантационном периоде по вариантам есть - нет 161
4.3.1. Прогноз развития ангиографического РВС по данным обследования, предшествующего выполнению коронарного стентирования 162
4.3.2. Прогноз развития ангиографического РВС по данным обследования через 24 часа после выполнения коронарного стентирования 165
ГЛАВА 5. Возможности эфферентной терапии в лечении больных стабильной ишемической болезнью сердца после реваскуляризалии миокарда с применением стентов 168
5.1. Оценка места отечественных технологий терапевтического афереза в лечении больных стабильной ИБС после коронарного стентирования в раннем посттимплантационном периоде 168
5.1.1. Сравнительная характеристика исходных лабораторных показателей в группе больных на лечении курсом плазмообмена КСАП и в группе контроля 169
5.1.1.1. Сравнительный анализ исходных уровней маркеров воспаления в исследуемых группах пациентов 170
5.1.1.2. Сравнительный анализ исходных уровней провоспалительных цитокинов в исследуемых группах пациентов 173
5.1.1.3. Сравнительный анализ исходных уровней маркеров тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки в исследуемых группах пациентов.. 174
5.1.1.4. Сравнительный анализ исходных уровней молекул адгезии в плазме крови в исследуемых группах пациентов 175
5.1.1.5. Сравнительный анализ исходных уровней липидного обмена, антиоксидантного статуса и продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови в исследуемых группах пациентов 176
5.1.1.6. Оценка маркеров вазомоторной функции эндотелия и ангиогенеза 178
5.1.2. Изучение влияния операций курса плазмообмена КСАП на маркеры эндотелиальной функции и предикторы рестеноза в раннем
постимплантационном периоде после коронарного стентирования 179
5.1.2.1. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на лабораторные показатели крови 180
5.1.2.2. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на провоспалительный цитокиновый профиль 185 5.1.2.3. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на
маркеры тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки 186
5.1.2.4. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на молекулы адгезии сосудистой стенки 188
5.1.2.5. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на показатели липидного обмена 189
5.1.2.6. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на антиоксидантний статус и продукты перекисного окисления липидов в плазме крови в исследуемых группах пациентов 191
5.1.2.7. Изучение влияния плазмафереза и плазмообмена КСАП на маркеры вазомоторной функции сосудистого эндотелия и ангиогенеза 192
5.2. Оценка места современных технологий терапевтического афереза в лечении больных стабильной ИБС после коронарного стентирования в раннем постимплантационном периоде 193
5.2.1. Сравнительная характеристика исходных лабораторных показателей в группе больных на лечении курсом КПФ и в группе контроля 194
5.2.1.1. Сравнительный анализ исходных уровней маркеров воспаления в исследуемых группах пациентов 195
5.2.1.2. Сравнительный анализ исходных уровней провоспалительных цитокинов в исследуемых группах пациентов 198
5.2.1.3. Сравнительный анализ исходных уровней маркеров тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки в исследуемых группах пациентов... 199
5.2.1.4. Сравнительный анализ исходных уровней молекул адгезии в плазме крови в исследуемых группах пациентов 200
5.2.1.5. Сравнительный анализ исходных уровней липидного обмена, антиоксидантного статуса и продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови в исследуемых группах пациентов 201
5.2.1.6. Оценка маркеров вазомоторной функции эндотелия и ангиогенеза 202
5.2.2. Изучение влияния операций каскадной плазмо фильтрации на маркеры эндотелиальной функции и предикторы рестеноза в раннем постимплантационном периоде после коронарного стентирования 204
5.2.2.1. Изучение влияния КПФ на лабораторные показатели крови 205
5.2.2.2. Изучение влияния КПФ на цитокиновый профиль 208
5.2.2.3. Изучение влияния КПФ на маркеры тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки 209
5.2.2.4. Изучение влияния КПФ на молекулы адгезии сосудистой стенки... 210
5.2.2.5. Изучение влияния КПФ на показатели липидного обмена 211
5.2.2.6. Изучение влияния КПФ на антиоксидантный статус и продукты перекисного окисления липидов 213
5.2.2.7. Изучение влияния КПФ на маркеры вазомоторной функции сосудистого эндотелия и ангиогенеза 214
5.2.3. Изучение эффективности удаления различных компонентов плазмы крови при каскадной плазмо фильтрации 215
5.2.4. Изучение влияния операций HELP на маркеры эндотелиальной функции и предикторы рестеноза в раннем постимплантационном периоде после коронарного стентирования 220
5.2.4.1. Изучение влияния HELP на лабораторные показатели крови 221
5.2.4.2. Изучение влияния HELP на цитокиновый профиль 224
5.2.4.3. Изучение влияния HELP на маркеры тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки 225
5.2.4.4. Изучение влияния HELP на молекулы адгезии сосудистой стенки 226
5.2.4.5. Изучение влияния HELP на показатели липидного обмена 227
5.2.4.6. Изучение влияния HELP на антиоксидантный статус и продукты перекисного окисления липидов 228
5.2.4.7. Изучение влияния HELP на маркеры вазомоторной функции сосудистого эндотелия и ангиогенеза 229
5.3. Влияние эфферентной терапии на вязкость крови у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после коронарной ангиопластики и стентирования 230
5.3.1. Исходная характеристика групп пациентов 230
5.3.2. Влияние курса плазмообмена КСАП и каскадной плазмофильтрации на вязкость крови и плазмы у исследованных пациентов 232
5.3.3. Влияние гепарина на вязкость крови и плазмы 233
5.3.4. Влияние отмены клопидогрела на вязкость крови у больных на программном лечении каскадной плазмо фильтрацией 235
ГЛАВА 6 Программное применение каскадной плазмофильтрации у пациентов с гиперлипопротеидемией (а) после коронарного стентирования 237
6.1. Влияние программного лечения каскадной плазмофильтрацией на маркеры липидного метаболизма у пациентов с гиперлипопротеидемией (а) 237
6.2. Оценка функциональной активности тромбоцитов у больных на программном лечении каскадной плазмофильтрацией и курсовом применении плазмообмена КСАП 242
6.3. Оценка показателей суточного мониторирования ЭКГ у пациентов во время каскадной плазмофильтрации 243
6.4. Мультидисциплинарный подход к ведению пациентов высокого риска после повторных реваскуляризаций миокарда (клиническая демонстрация) 244
6.5. Оценка частоты побочных эффектов и осложнений процедур эфферентной терапии 251
ГЛАВА 7 Опенка отдаленных результатов применения методов эфферентной терапии на частоту ангиографического рестеноза у больных стабильной стенокардией напряжения после коронарного стентирования 252
7.1. Сравнительная оценка частоты возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки в отдаленном периоде
после реваскуляризации миокарда с применением стентов 252
7.2. Сравнительная оценка маркеров эндотелиальной функции и воспаления, показателей липидного обмена в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда с применением стентов в зависимости от проводимой терапии 257
7.3. Влияние проводимой терапии на показатели связанного со здоровьем качества жизни 265
Обсуждение полученных результатов 273
Заключение 302
Выводы 313
Практические рекомендации 315
Список сокращений и условных обозначений 317
Список литературы
- Роль клинических, ангиографических и процедуральных факторов в развитии рестеноза коронарных артерий
- Определение концентрации маркеров эндотелиальной функции в сыворотке и плазме крови иммуноферментным твердофазным анализом
- Влияние коронарного стентирования на маркеры эндотелиальной функции и их роль в формировании рестеноза в стенте у больных стабильной ИБС
- Прогноз развития ангиографического РВС по данным обследования, предшествующего выполнению коронарного стентирования
Введение к работе
Актуальность исследования. Вклад сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в общую смертность населения Российской Федерации составляет 57%, они занимают ведущую позицию среди причин госпитализаций и потерь трудоспособности населения России. В 2012 г. коэффициент смертности (число умерших на 100000 населения) от ССЗ в России составил 737,1 [Федеральная служба государственной статистики, 2013], тогда как в развитых европейских странах он в 3-4 раза ниже [Go S.A., 2014]. Среди причин сердечно-сосудистой смертности на первом месте стоит ишемическая болезнь сердца (ИБС) (393 случая на 100000 человек или 53%), на втором - цереброваскулярная болезнь (225 случаев на 100000 человек или 31%) [Шальнова С.А., 2012]. Показатели ожидаемой продолжительности жизни в России ниже, чем в странах Европейского союза, на 8-11 лет. Экономический ущерб от ССЗ в России составляет около 1 триллиона рублей ежегодно.
Вопросы диагностики и лечения ИБС, а особенно её наиболее встречаемой формы - стабильной стенокардии напряжения, являются предметом наиболее частого изучения и обсуждения в мировой медицинской литературе. Однако выбор оптимальной тактики лечения является не менее трудной задачей, чем 10-20 лет назад, с учетом современных принципов доказательной медицины и фармако-экономической составляющей.
Эндоваскулярные вмешательства открыли новый этап в кардиологии, значительно расширив возможности лечения ИБС. По интенсивности развития коронарное стентирование опередило все предыдущие технологии коронарной ангиопластики [Бабунашвили A.M., 2001]. Расширение показаний к коронарному стентированию при осложненных формах коронарного атеросклероза (бифуркационное поражение, хронические окклюзии), при сопутствующей патологии (сахарный диабет) привело к прогрессивному росту коронарных имплантаций стентов в мире и в нашей стране.
Несмотря на значительный первоначальный успех, широкое внедрение
коронарного стентирования в клиническую практику привело не к столь
оптимистичным отдаленным результатам, полученным в первых
рандомизированных исследованиях. Значительным ограничением
прогрессивного развития данного метода остается рост частоты рестеноза внутри стента (РВС), который колеблется от 10 до 30% и требует дальнейшего совершенствования в поисках путей его профилактики и лечения. Отдаленные результаты заставили кардиологов изменить свое отношение к коронарному стентированию и подходить к эндоваскулярному лечению более дифференцированно [МаХ., 2010].
Степень разработанности темы исследования. Появление стентов с лекарственным покрытием (СЛП) стало технологическим прорывом на пути снижения частоты рестеноза [Colombo А., 2003; Moses J.W., 2003]. Внедрение СЛП значительно снизило частоту РВС, однако полностью не решило её [Cutlip D.E., 2004; Van der Hoeven B.L., 2005]. Хотя рестеноз стал встречаться менее часто по сравнению с имплантацией стандартных металлических стентов
(CMC), он остается основной проблемой коронарного стентирования, обусловленной увеличением общего количества имплантируемых СЛП, нацеленных на более сложные повреждения. Кроме того, имеются сообщения, что повторная реваскуляризация по поводу рестеноза в СЛП приводит к худшим отдаленным результатам по сравнению с рестенозом в стенте без лекарственного покрытия [Ishikawa К., 2012]. Рецидивы заболевания, возникающие при рестенозе и требующие в большинстве случаев повторных вмешательств, приводят к увеличению затрат здравоохранения, исчисляемых миллиардами долларов [Duckers H.J., 2007].
В настоящее время основными методами лечения РВС являются эндоваскулярные технологии (баллонирование и стентирование), нацеленные на уменьшение степени пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) в месте повреждения [Козлов К.Л., 2012; Самко А.Н., 2014]. Несмотря на высокий уровень достигаемого первичного успеха, данные методы не сопровождаются уменьшением частоты возникновения повторного рестеноза [Ishikawa К., 2012].
Таким образом, эндоваскулярные технологии в качестве метода устранения внутристентового рестеноза позволяют получить хорошие непосредственные результаты, но по прошествии определённого периода времени частота повторного рестеноза в зоне вмешательства остаётся на том же уровне, что и после выполнения первичного стентирования. В связи с этим, несомненно, актуальным является дальнейшее совершенствование технологии стентирования и других методов реваскуляризации миокарда, а также поиск факторов риска развития рестеноза и способов их коррекции.
Учитывая недостаточную эффективность традиционной профилактики и
лечения РВС, на протяжении последних 15 лет предпринимались единичные
попытки применения методов эфферентной терапии в комбинированном
лечении данной категории больных [Daida Н., 1994; Miyamoto Т., 2001;
Malchevsky P.S., 2010]. К сожалению, в нашей стране селективные технологии
эфферентной терапии в эти годы почти не применялись из-за их очень высокой
стоимости. Предпочтение отдавалось неселективным (плазмаферез,
плазмосорбция) или полуселективным технологиям гемокоррекции
(плазмообмен криосорбированной аутоплазмой), направленным
преимущественно на коррекцию липидных нарушений [Белоцерковский М.В., 1992; Соколов А.А., 2007].
Наряду с множеством публикаций, посвященных использованию терапевтического афереза при нарушениях липидного обмена, в доступной отечественной и зарубежной литературе практически отсутствуют данные о влиянии методов эфферентной терапии на маркеры эндотелиальной функции у пациентов после коронарного стентирования, которые запускают каскад неоинтимальной гиперплазии, приводящей к рестенозу внутри стента. Наше исследование преследует цель восполнить этот пробел и определить новые точки приложения эфферентной терапии в профилактике и лечении РВС.
Цель исследования: определить ранние предикторы ангиографического рестеноза внутри стента, а также возможности и отдаленные результаты применения различных методов эфферентной терапии в профилактике и
патогенетическом лечении рестеноза после коронарного стентирования у пациентов стабильной ИБС.
Задачи исследования:
1. На основе комплексной оценки клинико-анамнестических,
лабораторных, ангиографических и процедуральных факторов выявить
предикторы ангиографического рестеноза внутри стента у больных стабильной
ИБС.
2. Изучить влияние коронарного стентирования на маркеры воспаления,
цитокиновый профиль, биомаркеры эндотелиальной функции, включающие
показатели вазомоторной функции сосудистого эндотелия, молекулы адгезии,
факторы тромбогенеза и атромбогенности сосудистой стенки, ангиогенеза и
выявить маркеры, ассоциируемые с развитием рестеноза внутри стента у
больных стабильной ИБС.
3. Изучить влияние неселективного аппаратного плазмафереза и
плазмообмена криосорбированной аутоплазмой в раннем
постимплантационном периоде коронарного стентирования на маркеры
воспаления, эндотелиальной функции, антиоксидантного статуса, атерогенеза,
вязкость крови у больных стабильной ИБС.
4. Изучить влияние каскадной плазмофильтрации (КПФ) и гепариновой
преципитации липопротеидов (HELP) в раннем постимплантационном периоде
коронарного стентирования и при программном лечении на маркеры
воспаления, эндотелиальной функции, ангиогенеза, антиоксидантного статуса,
показатели липидного обмена и вязкость крови у больных стабильной ИБС.
5. Оценить динамику изменений показателей липидного обмена при
программном применении каскадной плазмофильтрации у пациентов с
гиперлипопротеидемией (а) после коронарного стентирования.
6. Определить возможности применения эфферентной терапии в
профилактике и лечении рестеноза коронарных артерий у больных стабильной
ИБС после реваскуляризации миокарда с применением стентов.
7. Проспективно оценить отдаленные результаты коронарного
стентирования: частоту возникновения ангиографического рестеноза и
сердечно-сосудистых осложнений, показатели связанного со здоровьем
качества жизни в группе пациентов, получающих оптимальную
медикаментозную терапию и сопоставить эти данные с результатами
пациентов, получающих комбинированную терапию, включающую методы
терапевтического афереза.
Научная новизна
Автором разработан и применен комплексный подход к проблеме рестеноза внутри стента после коронарного стентирования у больных стабильной формой ИБС. Изучены факторы патогенеза рестеноза внутри стента и обосновано патофизиологическое значение и необходимость применения методов экстракорпоральной гемокоррекции в профилактике и лечении данного осложнения чрескожного коронарного вмешательства.
Больные накануне коронарного стентирования, а также на следующие сутки после него, были обследованы на широкий спектр клинико-анамнестических, ангиографических, процедуральных факторов и биомаркеров эндотелиальной функции, включающих факторы воспаления, цитокиновый профиль, маркеры тромбогенеза и фибринолиза, молекулы адгезии, маркеры оксидативного стресса и ангиогенеза и другие лабораторные и инструментальные показатели. Первоначально в качестве факторов-предикторов рестеноза внутри стента было определено 107 признаков.
В проспективном, контролируемом клиническом исследовании, на основании широкого лабораторного скрининга показателей эндотелиальной функции, анамнестических, ангиографических, процедуральных данных у пациентов, подвергнутых коронарной реваскуляризации с применением стентов, были установлены новые предикторы рестеноза внутри стента.
Большое значение в исследовании придавалось периоду обнаружения предикторов рестеноза внутри стента. На основании корреляционного и дискриминатного анализов были выделены факторы, которые прогнозируют высокий риск развития ангиографического рестеноза внутри стента на этапе, предшествующем коронарному стентированию, и факторы, влияние которых на прогноз рестеноза внутри стента является значимым через 24 часа после имплантации коронарного стента.
Важной особенностью работы явилось применение различных методов терапевтического афереза в зависимости от их селективности и направленности действия в раннем постимплантационном периоде (3-5 сутки) после коронарного стентирования.
В исследовании дана сравнительная характеристика методов эфферентной терапии (ЭТ) в зависимости от их селективности воздействия на маркеры эндотелиальной функции, воспаления, ассоциируемые с рестенозом внутри стента. Проведение курса эфферентной терапии показано в ранние сроки после коронарного стентирования, как в период максимального повреждения, воспаления и формирования эндотелиальной дисфункции в месте имплантации стента.
Впервые изучена динамика изменения маркеров эндотелиальной функции (цитокины, молекулы адгезии, маркеры тромбогенности, факторы ангиогенеза, антиоксидантный статус и др.) и гемореологических показателей (вязкость цельной крови и плазмы) в зависимости от селективности метода экстракорпоральной гемокоррекции как в раннем постиимплантационном периоде, так и при программном лечении. Показана их эффективность и безопасность применения у данной категории пациентов.
Теоретическая и практическая значимость работы
Установлено, что признаки эндотелиальной дисфункции определяются еще на этапе предшествующем коронарному стентированию и наряду с другими факторами являются благоприятным основанием для формирования рестеноза в имплантированном стенте. Кроме этого, коронарное стентирование запускает каскад реакций как локально, в месте повреждения сосудистой
стенки (в котором эндотелию отводится центральное место), так и системно, что отражается в активации провоспалительных и иммунных маркеров, определяемых в крови больного.
На основе комплексной оценки факторов риска рестеноза внутри коронарного стента определены возможности применения эфферентной терапии в комплексном лечении больных ИБС с высоким риском развития рестеноза после чрескожного коронарного вмешательства с применением стентов.
Применение методов эфферентной терапии в комбинации с оптимальным медикаментозным лечением в раннем постимплантационном периоде коронарного стентирования способствует восстановлению баланса между эндотелиальными факторами, определяющими реэндотелизацию сосудистой стенки после повреждения, избегая гиперплазии неоинтимы, а соответственно и рестеноза внутри стента. Программное применение эфферентной терапии может быть показано пациентам после повторной коронарной имплантации стента, имеющим в анамнезе рестеноз внутри стента.
Такой индивидуальный подход позволит на ранних этапах прогнозировать возможность рестенотического процесса у больных после реваскуляризации миокарда, а также своевременно их корригировать, влияя на модифицируемые факторы риска рестеноза (воспаление, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, тромбогенность, дислипидемия и др.).
Таким образом, в нашем исследовании было установлено, что включение методов экстракорпоральной гемокоррекции в базисную терапию ИБС на раннем этапе восстановления функции сосудистой стенки после реваскуляризации миокарда с применением стентов приводит к снижению частоты ангиографического рестеноза в стенте и повторной реваскуляризации миокарда. Результаты данного исследования показали эффективность эфферентной терапии в профилактике развития рестеноза внутри коронарного стента, в снижении осложнений атеросклероза, а, следовательно, и в улучшении прогноза течения ИБС.
Включение эфферентной терапии на ранних сроках после проведения коронарного стентирования приводило к существенному улучшению качества жизни больных со стабильной стенокардией напряжения по сравнению с больными, получающими после коронарной реваскуляризации только оптимальную медикаментозную терапию. Это подтверждалось исследованием с использованием опросника SF-36, продемонстрировавшего более высокие показатели связанного со здоровьем качества жизни у больных группы комбинированной терапии как по частным, так и по интегральным шкалам.
Таким образом, достоверное снижение частоты рестеноза внутри стента и сердечно-сосудистых осложнений в течение года наблюдения после коронарного стентирования в группе пациентов, получающих эфферентную терапию, может иметь выраженный клинический и экономический эффекты, когда другие методы лечения исчерпали свои потенциальные возможности или могут приводить к выраженным побочным эффектам. Своевременное включение эфферентной терапии в базисную программу лечения больных ИБС
является мощным фактором сдерживания развития рестеноза внутри стента и прогрессирования атеросклероза, что приводит к снижению частоты повторной реваскуляризации миокарда.
Мы прогнозируем, что значительные клинические преимущества должны ожидаться, когда используются комплексные терапевтические и интервенционные подходы, которые стимулируют физическое и функциональное выздоровление эндотелиального монослоя, и в то же время ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, влияя на патогенетические механизмы как рестеноза коронарных артерий, так и прогрессирования атеросклеротического повреждения, требующих больших экономических затрат.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Основными предикторами ангиографического рестеноза внутри стента,
наряду с анамнестическими и процедуральными факторами, являются
повышенные значения маркеров эндотелиальной функции, которые указывают
на эндотелиальную дисфункцию, выявляемую как на этапе предшествующем
коронарному стентированию, так и на следующие сутки после имплантации
стента.
2. Применение методов эфферентной терапии в комбинации с
оптимальным медикаментозным лечением в раннем постимплантационном
периоде коронарного стентирования является патофизиологически
обоснованным и влияющим на основные патогенетические механизмы
развития рестеноза в стенте.
3. Включение методов экстракорпоральной гемокоррекции в базисную
терапию ИБС на раннем этапе восстановления функции сосудистой стенки
после реваскуляризации миокарда с применением стентов приводит к
снижению частоты ангиографического рестеноза в стенте, сердечно
сосудистых осложнений и более высоким показателям связанного со здоровьем
качества жизни.
Степень достоверности и апробация работы
Дизайн исследования и задачи, поставленные в работе, соответствуют намеченной автором цели. Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, формированием основной группы и групп сравнения и контроля, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием современных методов диагностики по стандартным протоколам. Методы статистической обработки полученных данных соответствуют поставленным задачам. Выводы и практические рекомендации целиком вытекают из полученных в работе результатов.
По теме диссертации опубликованы 22 научные работы, в том числе 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Результаты исследования доложены на Юбилейной международной научно-практической конференции «Терапевтический аферез - от истории через настоящее к будущему» (Санкт-Петербург, 2013 г.), Всероссийской научной конференции с
международным участием «100-летие ин фильтрационной теории атеросклероза Н.Н. Аничкова» (Санкт-Петербург, 2013 г.), IV научно-практической конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии» (Санкт-Петербург, 2013 г.), на научно-практической конференции «Методы исследования микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2014 г.), III Dresden International Symposium on Therapeutic Apheresis (Dresden, 2014), XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2014 г.), на Санкт-Петербургском обществе специалистов гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции (Санкт-Петербург, 2014 г., 2015 г.), X International Society for Apheresis Congress (Cancun, 2015), на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции, гемафереза и транспланткоординации» (Москва, 2015 г.), на XV Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015 г.).
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практическую работу клинического центра экстракорпоральной детоксикации, клиники факультетской терапии, 1 -й клиники (хирургии усовершенствования врачей), 1-й клиники (терапии усовершенствования врачей), НИЛ иммунологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» МО РФ. Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии, 1-й кафедре (хирургии усовершенствования врачей), 1-й кафедре (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. СМ. Кирова» МО РФ.
Личное участие автора
На основании анализа отечественной и зарубежной литературы автором
сформулирована гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн
клинического исследования. На всех этапах исследования от коронарного
стентирования до контрольного ангиографического исследования и
определения комбинированной конечной точки диссертант принимал
непосредственное участие в отборе, обследовании, лечении и динамическом
наблюдении больных, включенных в исследование, осуществлял сбор
клинических, лабораторных, инструментальных данных, лично исследовал
гемореологические показатели, а также овладел основными диагностическими
методиками, используемыми в работе. Автор освоил основные направления и
методы эфферентной терапии, проводил опрос связанного со здоровьем
качества жизни пациентов на протяжении всего исследования. Все материалы,
использованные в диссертационной работе (подбор и учет данных
клинического, лабораторного, инструментального обследования,
статистическая обработка полученных результатов) обработаны лично автором. На основании выполненного анализа данных и описания полученных
результатов автором были сформулированы выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.
Структура и объем работы
Роль клинических, ангиографических и процедуральных факторов в развитии рестеноза коронарных артерий
Появление чрескожного лечения коронарных артерий в конце 70-х г.г. XX столетия произвело революцию в лечении ишемической болезни сердца. Чрескожное коронарное вмешательство (4KB) является сейчас одним из основных методов лечения пациентов с симптомами коронарной окклюзии [507].
Совершенствование эндоваскулярной технологии и применение стентов с различными лекарственными покрытиями позволило повысить эффективность коронарной ангиопластики и уменьшить число рецидивов, однако это не привело к окончательному решению проблемы рестеноза внутри стента (РВС). К сожалению, в настоящее время невозможно не только предотвратить рестеноз, но и предсказать его развитие у конкретного больного. Существующие предикторы рестеноза позволяют лишь отнести пациента к группе повышенного риска этого осложнения [37, 48, 78, 121, 123, 337, 343, 446]. В связи с этим, РВС охарактеризовали как «ахиллесову пяту» чрескожной реваскуляризации миокарда [75].
Термин «рестеноз», использованный в 1950-х г.г. по отношению к рецидивирующему стенозу клапанов сердца, был в дальнейшем применен для определения повторного сужения просвета сосуда после открытой артериальной реконструкции [123, 460]. По мере разработки периферической ангиопластики Чарльзем Доттером в 60-х г.г. XX столетия и чрескожного подхода к ангиопластике почечной, коронарных и подвздошных артерий Андреасом Грюнтцигом проблема рестеноза становилась все более актуальной [144, 191, 192, 193, 194]. С 80-х г.г., когда чрескожная коронарная ангиопластика стала широко применяться, рестеноз диагностировался у 30-60% пациентов [212, 337], и чаще всего его клиническим выражением были рецидивирующие симптомы, возникающие через 1-4 месяца после операции [360, 427]. Повышение квалификации специалистов в ангиопластике, технологическое совершенствование оборудования и воспроизведение изображения, а также более тщательный отбор пациентов - все это в небольшой мере снизило частоту рестеноза, и существенных успехов достигнуто не было до тех пор, пока десятилетие спустя не были разработаны стенты [389, 433].
Внедрение в практику коронарного стентирования (КС) в 1990-х годах сопровождалось как улучшением непосредственных результатов эндоваскулярного лечения, так и снижением частоты РВС в отдаленном периоде. Это стало возможным благодаря устранению ряда серьезных осложнений, свойственных баллонной ангиопластике (БА): выраженных диссекций и угрожающих окклюзии коронарных артерий [129, 165, 209, 255]. В России первая имплантация интракоронарного баллон-расширяемого стента была проведена в 1993 г. в научном центре Хирургии РАМН [5].
Улучшение непосредственных и отдаленных результатов КС, по сравнению с Б А, не смогло не отразиться на количестве выполняемых имплантаций стентов. Расширение показаний к эндоваскулярному лечению во многом было обусловлено результатами первых рандомизированных исследований BENESTENT I и BENESTENT II, которые показали снижение частоты рестеноза с 40-50% до 10-15% после стентирования [409]. Следует учитывать, что морфологические критерии включения в проводимые исследования были ограничены протяженностью локального поражения сосуда (не более 15 мм).
Широкое внедрение КС в клиническую практику привело не к столь оптимистичным отдаленным результатам, полученным в первых рандомизированных исследованиях. Использование КС при осложненных формах коронарного атеросклероза (бифуркационное поражение, хронические окклюзии), при сопутствующей патологии (сахарный диабет) сопровождались развитием РВС в 30-40% случаев. Отдаленные результаты заставили кардиологов изменить свое отношение к коронарному стентированию и подходить к эндоваскулярному лечению более дифференцированно [306].
Появление стентов с лекарственным покрытием (СЛП) стало технологическим прорывом на пути снижения частоты рестеноза. В пилотных исследованиях при КС пациентов (SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS, RAVEL, DIABETES I) оценивалась сравнительная эффективность стандартных металлических стентов (CMC) и стентов, покрытых сиролимусом. Была показана высокая эффективность стентов, покрытых сиролимусом, в снижении частоты РВС в раннем постимплантационном периоде [121, 343].
Внедрение СЛП значительно снизило частоту РВС, однако полностью не решило ее. [129, 482]. Хотя рестеноз стал встречаться менее часто по сравнению с имплантацией CMC, он остается «семейной» проблемой, обусловленной увеличением общего количества имплантируемых СЛП, нацеленных на более сложные повреждения. Кроме того, имеются сообщения, что повторная реваскуляризация по поводу рестеноза в СЛП приводит к худшим отдаленным результатам по сравнению с рестенозом в стенте без лекарственного покрытия [225].
Этапы и патогенетические механизмы формирования рестеноза при стентировании коронарных артерий
В интервенционной кардиологии на сегодняшний день активно развивается использование стентов, покрытых лекарственными препаратами, которые способны подавлять гиперплазию неоинтимы. Технологии СЛП представляют третий революционный прорыв в интервенционной кардиологии после БА и имплантации CMC. Несмотря на то, что стенты значительно снизили развитие рестеноза по сравнению с БА, они не устранили рестеноз внутри стента, так как гиперплазия неоинтимы осталась основным препятствием на пути к полному излечению [21].
Рестеноз может быть определен как уменьшение окружности просвета сосуда на 50% и более после подкожного коронарного вмешательства (в течение 6-12 месяцев) [21, 133]. Рестеноз представляет собой кульминацию сложного каскада молекулярных и клеточных реакций, сочетающий стимуляцию факторов роста после повреждения, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК), растяжение и истончение медиального слоя сосудистой стенки, приводящее к снижению эластических свойств артерии и выраженности так называемого эластического возврата (elastic recoil) - увеличения степени сужения после успешной дилатации за счет эластических свойств артериальной стенки [129, 197, 255, 348, 399].
В течение многих лет исследования рестеноза были сфокусированы на изучении клеточной биологии гиперплазии интимы, механизмов пролиферативного ответа, ведущего к накоплению новых клеток и межклеточного вещества внутри стенки артерии. Эти процессы являются общим ответом на практически все формы повреждения нормальных и атеросклеротически измененных артерий. Гиперплазия интимы характерна не только для стенки артерии, в венах, используемых для шунтирования, также развивается критический стеноз, обусловленный гиперплазией интимы - «неоинтимой» [145].
Известно, что травма сосудистой стенки во время вмешательства приводит к развитию местной воспалительной реакции, адгезии, активации и агрегации тромбоцитов с образованием пристеночного тромба, миграции и пролиферации ГМК и реэндотелизации, а также синтезу компонентов внеклеточного матрикса (гиалуроновой кислоты, фибронектина, остеопонтина и вибронектина) [157]. Все эти процессы являются физиологическими и необходимыми для восстановления анатомической и функциональной целостности сосудистой стенки. Однако в ряде случаев они приобретают патологический характер и приводят к возникновению гиперплазии неоинтимы и хронической вазоконстрикции [155, 379].
Определение концентрации маркеров эндотелиальной функции в сыворотке и плазме крови иммуноферментным твердофазным анализом
Из-за структурного сходства с плазминогеном Лп(а) обладает выраженными антитромболитическими свойствами и может участвовать в патогенезе атеротромботических осложнений. Например, связывание Лп(а) с фибриногеном и фибрином приводит к подавлению связывания плазминогена с этими субстратами [228]. Лп(а) конкурирует с плазминогеном за его рецепторы на эндотелиальных клетках, что приводит к уменьшению образования плазмина, тем самым замедляя лизис сгустка и благоприятствуя развитию тромбоза. Высокое сродство Лп (а) к фибрину обеспечивает основу для их совместной локализации в атеросклеротических бляшках [108, 138]. Кроме этого, Лп(а) индуцирует хемоаттрактант моноцитов (СС chemokine 1-309), который отвечает за привлечение мононуклеарных фагоцитов в сосудистую стенку [198, 384].
В нескольких исследованиях было показано, что Лп (а) частицы склонны к окислению, и повышенный риск ИБС связан с повышенными уровнями Лп(а), в частности, с их окислительной модификацией и поглощением макрофагами, что приводит к образованию из макрофагов пенистых клеток [350]. Окисленная форма Лп(а) [ок-Лп(а)] может ослаблять фибринолитическую активность через снижение активации плазминогена, а также повышать продукцию PAI-1 в эндотелиальных клетках сосудов, а соответственно ухудшать эндотелий-зависимую вазодилатацию [153]. Окисленные формы Лп(а) приводят к выраженной стимуляции продукции супероксида, в то время как нативный Лп(а) вызывает умеренное, дозозависимое повышение супероксида [309, 405].
По мере развития атеросклеротической бляшки факторы роста и цитокины, секретируемые макрофагами и пенистыми клетками в бляшке, стимулируют рост ГМК и синтез коллагена в интерстиции [300]. Кроме того, в ранних работах было показано, что апо(а) компонент Лп(а), повышает экспрессию молекул адгезии [169, 291]. В исследованиях in vitro показано, что Лп(а) повышает синтез PAI-1 эндотелиальными клетками [68]. Другим потенциально важным действием Лп(а) является снижение активации TGF-P путем конкурентного смещения плазминогена с поверхности макрофагов в атеросклеротических бляшках [72, 436].
Уровень Лп(а) у пациентов с окклюзиями шунтов после ЧТКА значительно выше, чем у пациентов без окклюзии [32]. Эти пациенты имеют ранний дебют и агрессивное течение коронарного заболевания, а также ранние окклюзии аорто-коронарных шунтов [17, 309]. В исследовании A. Cai и соавт. (2013) установлено, что у пациентов с уровнем ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л высокий уровень Лп(а) ( 300 мг/л) обуславливает достоверное повышение частоты коронарной реваскуляризации в течение года после стентирования по сравнению с группой с низкими значениями Лп(а) [95]. Существующие медикаментозные препараты не оказывают воздействия на концентрацию Лп(а), за исключением препаратов никотиновой кислоты замедленного высвобождения, но и их эффективность не превышает 30% [93, 228].
Данные в отношении роли Лп(а) в прогнозировании рестеноза коронарных артерий после коронарной ангиопластики являются противоречивыми [122, 140, 314, 338]. S. Y. Qin и соавт. (2013) провели мета-анализ 9 когортных исследований с целью определить связь между базовым уровнем Лп(а) и рестенозом после успешного стентирования коронарных артерий. На основании мета-регрессионного анализа, включающего 1834 пациента (600 пациентов с РВС, 1234 пациента без РВС), было установлено, что высокие базовые уровни Лп(а) связаны с РВС. Авторы считают, что Лп(а) может служить хорошим предиктором РВС особенно в азиатской популяции или у пациентов, которые получали имплантации СЛП [390].
У пациентов с уровнем Лп(а) 300 мг/л отмечалось прогрессирование коронарного стеноза, и повторная реваскуляризация по поводу рестеноза и новых атеросклеротических повреждений требовалась в течение 7 месяцев после первого инфаркта миокарда. Клиническая манифестация коронарного стеноза отмечалась в ранние сроки после инфаркта миокарда у пациентов с высоким уровнем Лп(а) [342, 358]. Y. Momiyama и соавт. (2012) показали, что повышенные уровни Лп(а) имеют прогностическое значение у пациентов после реваскуляризации коронарных артерий [338]. Согласно заключению экспертов Европейского Общества по Атеросклерозу, у больных категории высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений целесообразно снижение уровня Лп(а) менее 500 мг/л как следующий этап лечения после достижения целевого уровня ХС ЛПНП [362]. В настоящее время нет эффективных гиполипидемических средств, способных воздействовать на Лп(а). Препараты никотиновой кислоты снижают уровень Лп(а) до 30% [108, 309] и несмотря на это, не находят широкого применения в клинической практике.
Таким образом, можно говорить, что высокие уровни Лп(а), как и ХС ЛПНП имеют причинную связь с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и являются самостоятельным фактором риска развития и прогрессирования ИБС [148,150,152,334].
С учетом влияния, которое оказывает Лп(а) на эндотелий и ГМК, его следует рассматривать как самостоятельный маркер в прогрессировании пролиферативных процессов и репарации сосудистого русла после повреждения в результате коронарной ангиопластики и стентирования. Однако его роль и участие в формировании РВС не установлены, что может быть обусловлено как его полиморфизмом, так и мультифакторными механизмами влияния на эндотелиальную функцию, что в совокупности требует дальнейшего изучения.
В течение последних двух десятилетий предпринимались попытки по предотвращению рестеноза, которые были сосредоточены на совершенствовании характеристик стентов и методики их имплантации. Системная фармакологическая терапия не сопровождалась серьезными положительными результатами [428]. Оральный прием препаратов для предотвращения рестеноза не приводил к достаточной концентрации лекарственного агента в месте повреждения [213]. В последние годы расширение знаний о молекулярных механизмах регуляции клеточного цикла дали возможность развития направленного подхода к управлению клеточной пролиферацией и влиянию на различные фазы рестенотического процесса [90].
Широкий спектр фармакологических препаратов был использован для профилактики РВС (трапидил, абциксимаб, рокситромицин, эноксапарин, гепарин, преднизолон, цилостазол, траниласт, квинаприл) [329 353, 354, 428, 506]. В ряде исследований, в том числе рандомизированных, осуществлялось сравнение эффективности различных лекарственных препаратов в целях профилактики рестенозов после стентирования. Большинство из этих испытаний показали отрицательный результат. Результаты нескольких небольших исследований с эноксапарином (локальная доставка препарата), с применением преднизолона в течение 45 суток у пациентов с признаками продолжающегося воспаления (высокий уровень СРБ), а также оценка влияния цилостазола были положительными [246, 261, 490].
Тем не менее, небольшое количество пациентов, включенных в эти исследования, не позволяет сделать окончательный вывод относительно эффективности этих препаратов. Кроме того, локальная доставка препарата является довольно трудоемкой и препятствует широкому применению.
Влияние коронарного стентирования на маркеры эндотелиальной функции и их роль в формировании рестеноза в стенте у больных стабильной ИБС
В данном разделе исследования рассматривается влияние коронарной ангиопластики и стентирования на широкий спектр показателей эндотелиальной функции сосудистой стенки с целью определения предикторов рестеноза у больных стабильной стенокардией напряжения. Это достигалось путем сравнения показателей эндотелиальной функции в двух группах больных: в группе с установленным ангиографическим рестенозом внутри стента и в группе больных, в которой не было выявлено данного осложнения реваскуляризации миокарда с применением стентов. Показатели эндотелиальной функции определялись непосредственно перед стентированием и через 24 часа после его выполнения. Анализ полученных данных проводился в конце периода наблюдения.
Динамика изменения провоспалительных цитокинов исходно и через 24 часа после коронарной имплантации стента в зависимости от наличия или отсутствия ангиографического рестеноза
При исследовании исходных уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1-а, ИЛ-1-Р, ИЛ-6, ИЛ-8) не было обнаружено значимых изменений данных показателей между исследуемыми группами. Коронарное стентирование сопровождалось незначимым увеличением медианы ФНО-а в группе больных с рестенозом в стенте и снижением медианы ФНО-а в группе больных без рестеноза в стенте (р 0,05). Динамика изменения провоспалительных цитокинов исходно и через 24 часа после коронарной ангиопластики и стентирования представлена в таблице 30.
Таблица ЗО - Динамика изменения провоспалительных цитокинов исходно и через 24 часа после коронарного стентирования, медиана (25-й; 75-й квартили)
Примечание: - различия между группами достоверны для попарно не связанных выборок по Манну-Уитни при р 0,05; - исходные значения показателя;3 - после коронарного стентирования
Взаимоотношения между системным воспалением и рестенозом после имплантации СЛП остаются дискуссионными. В настоящем исследовании после разделения больных по группам относительно наличия или отсутствия верифицированного ангиографического рестеноза наблюдалась тенденция к повышению ИЛ-6 в обеих группах больных через 24 часа после стентирования. Тем не менее, установленные изменения носили незначимый характер в обеих группах как до, так и после выполнения имплантации стента (р 0,05).
Было установлено, что концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови через 24 часа после имплантации стента была достоверно выше в группе больных с ангиографическим рестенозом, чем в группе больных без рестеноза (99 (53; 133) пг/мл и 25 (9; 88) пг/мл соответственно, р=0,02). ИЛ-8 является основным хемотаксическим фактором нейтрофилов и макрофагов. Его основной ролью является обеспечение адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов и последующей их миграции в зону повреждения. Этот цитокин обладает также ангиогенными свойствами, что проявляется быстрым ростом сосудов в ране в течение первых суток после повреждения [53]. Установленное преобладание ИЛ-8 в группе больных с рестенозом может указывать на его участие в патогенезе гиперплазии неоинтимы наряду с другими факторами и рассматриваться как предиктор рестеноза.
Влияние коронарного стентирования на факторы тромбогенеза и атромбогенности и их роль в прогнозировании риска рестеноза Динамика изменения некоторых маркеров тромбогенеза и атромбогенности исходно и через 24 часа после коронарной ангиопластики и стентирования представлена в таблице 31.
Особого внимания заслуживает рассмотрение системы t-PA - PAI-1. В данном исследовании выявлена положительная корреляционная связь между этими показателями (г=0,62, р=0,001). Установлено значимое увеличение уровня t-PA и PAI на следующие сутки после коронарного стентирования в группе больных с РВС в сравнении с группой больных без РВС. Важно отметить, что исходные уровни t-PA и РАІ-ІВ обеих группах больных значимо не отличались между собой (р=0,53 и р=0,18 соответственно).
Коронарное стентирование сопровождалось трендом к повышению уровня t-PA в группе с РВС и снижением данного показателя в группе без РВС, что привело к достоверному отличию t-PA в исследуемых группах (р=0,03). Выявленная тенденция изменения уровня t-PA в ответ на имплантацию стента в обеих группах больных была установлена и для его ингибитора - PAI-1.
Медиана концентрации PAI-1 в сыворотке крови после стентирования в группе больных с рестенозом составила 30 (26; 51) ЕД/мл и в 2 раза превышала медиану концентрации в группе больных без рестеноза 15 (12; 26) ЕД/мл (р=0,002) (рисунок 1). Установлена прямая линейная умеренная корреляционная связь между PAI-1 после коронарной имплантации стента и развитием ангиографического рестеноза в стенте (г=0,43, р=0,001).
Между PAI-1 и общим антиоксидантным статусом была выявлена обратная умеренная корреляционная связь (г=-0,4; р=0,01), которая может свидетельствовать о дисбалансе эндотелиальной функции и преобладании факторов агрессии над факторами ангиопротекции.
Прогноз развития ангиографического РВС по данным обследования, предшествующего выполнению коронарного стентирования
За период исследования 50 пациентам стабильной ИБС после коронарного стентирования было выполнено 194 процедуры экстракорпоральной гемокоррекции. Операции ЭТ проводились в специальном помещении с особым режимом стерильности, использовались только сертифицированные современные аппараты, одноразовый инструментарий и расходные материалы.
В течение этого времени в 2 случаях отмечались гематомы на месте иньекции после гепаринизации, обусловленные преждевременным снятием тугой повязки. В 5 случаях во время проведения каскадной плазмофильтрации отмечались эпизоды слабости, обусловленные кратковременной гипотензией. Аллергические реакции в виде покраснения лица отмечались в 10 случаях
За время исследования случаев прекращения участия в лечении с применением методов эфферентной терапии по причине непереносимости процедур афереза не было.
Методы терапевтического афереза являются безопасными, хорошо переносимыми процедурами и могут быть рекомендованы к практическому применению в специализированных кардиологических учреждениях для лечения больных стабильной ИБС с высоким риском рестеноза внутри стента после чрескожного вмешательства.
Квалифицированный персонал, индивидуальный подход, соблюдение требований проведения процедуры ЭТ сводят вероятность развития осложнений до минимальной.
Эндоваскулярные вмешательства открыли новый этап в кардиологии, значительно расширив возможности лечения ИБС. По интенсивности развития коронарное стентирование опередило все предыдущие технологии коронарной ангиопластики. Однако у данного метода был выявлен ряд факторов, лимитирующих его эффективность и применение, основным из которых был и продолжает оставаться рестеноз коронарных артерий, возникающий через 6-12 месяцев после имплантации стента [5].
Наряду с множеством публикаций, посвященных влиянию терапевтического афереза при нарушениях липидного обмена, в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют данные о клинической эффективности методов эфферентной терапии в предупреждении рестеноза коронарных артерий, что в свою очередь может иметь выраженный Сравнительная оценка частоты возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда с применением стентов
В данном проспективном исследовании были изучены отдаленные результаты коронарного стентирования: частота возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки в группе пациентов, получающих оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ) (58 человек), и в группе, получающей комбинированную терапию (50 человек) с применением эфферентных методов лечения (плазмообмен криосорбированной аутоплазмой, каскадная плазмо фильтрация, гепариновая преципитация липопротеидов низкой плотности) (ОМТ+ЭТ). Период наблюдения составил 11,3±4,7 месяца для группы консервативной терапии и 11,9±3,8 месяца для группы с применением методов эфферентной терапии. Контрольная инвазивная коронарография или многослойная спиральная компьютерная коронарография были выполнены 84 пациентам (78%) (40 пациентам первой группы и 44 пациентам второй группы). В конце периода наблюдения проводился анализ частоты возникновения ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки, которая включала в себя: все случаи смерти, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, ангиографический рестеноз стента, тромбоз стента, неоатеросклероз, выявленный при повторной коронароангиографии и послуживший причиной повторной реваскуляризации миокарда.
Группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, массе тела, наличию факторов риска (курение, отягощенный коронарный анамнез, артериальная гипертония и др.). Исходная клиническая характеристика групп пациентов соответственно проводимой терапии представлена в разделе материалы и методы. Данные по частоте ангиографического рестеноза и комбинированной конечной точки за период наблюдения в исследовании в зависимости от методов проводимой терапии представлены в таблице 97 и на рисунке 15.
В нашем исследовании было установлено достоверное снижение частоты развития ангиографического рестеноза в стенте в группе больных, где в раннем постимплантационном периоде применялись методы экстракорпоральной гемокоррекции в комбинации с оптимальной медикаментозной терапией. В этой группе был выявлен только один случай ангиографического рестеноза в стенте, который не потребовал выполнения повторной реваскуляризации миокарда (отрицательная проба ЭКГ с физической нагрузкой).
Повторная реваскуляризация была выполнена у 6 пациентов в группе оптимальной медикаментозной терапии (4 пациента с рестенозом коронарных артерий, 1 пациент с тромбозом стента и 1 пациент с новым атеросклеротическим поражением) и у 2 пациентов в группе, где применялись методы эфферентной терапии (у обоих пациентов отмечалось новое атеросклеротическое поражение коронарных сосудов).
Важность выявления ангиографического рестеноза обусловлена высоким процентом (30 - 40%) безболевой ишемии и формированием высокого сердечнососудистого риска. Эти данные подчеркивают актуальность контрольной коронарографии через 6-12 месяцев после коронарного стентирования [21, 145]. Расширение показаний к стентированию коронарных артерий привело к увеличению частоты возникновения рестеноза, который продолжает оставаться серьезной проблемой, встречаясь в 12 - 40% случаев в зависимости от ангиографической и клинической ситуации и наши данные подтверждают эти результаты [482].
В связи с этим, несмотря на весь арсенал традиционной медикаментозной терапии (антиагреганты, антикоагулянты, статины и др.), назначаемой пациентам после реваскуляризации миокарда, у ряда больных выявляются факторы, которые могут запускать процесс рестеноза коронарных артерий, а соответственно прогрессивно увеличивать риск неблагоприятных коронарных событий, а также ухудшение прогноза повторной реваскуляризации миокарда [5, 21].
Частота комбинированной конечной точки, включающей в себя смертельные исходы, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, рестеноз стента, новое атеросклеротическое поражение коронарного сосуда была значимо выше в группе больных с оптимальной медикаментозной терапией по сравнению с группой больных с комбинированной терапией и составляла соответственно 35% и 7% за период наблюдения (р=0,003). Соответственно, неосложненное течение 4KB в группе с ОМТ составило 65%, а в группе с применением методов ЭТ 93%.