Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Микроваскулярная стенокардия (обзор данных литературы) 20
1.1. Определение. Распространенность. Прогноз 20
1.2. Этиология и патогенез МВС 22
1.3. Лечение пациентов с МВС 25
1.4. Эффективность триметазидина при стенокардии 36
1.5. Сулодексид в терапии микроваскулярных нарушений 41
Заключение 43
Глава 2. Эффективность триметазидина и сулодексида в комплексном лечении больных с микроваскулярной стенокардией (результаты собственных исследований) 45
2.1. Критерии отбора пациентов в группы обследования 45
2.2. Клиническая характеристика групп 57
2.3. Сравнение результатов обследования пациентов контрольной группы до и после лечения 64
2.3.1. Сравнение клинической картины заболевания до и после лечения в контрольной группе пациентов 64
2.3.2. Оценка болевого синдрома и показатели качества жизни по данным опросника SAQ в контрольной группе пациентов 65
2.3.3. Показатели нагрузочного теста до и после лечения в контрольной группе пациентов 66
2.3.4. Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов контрольной группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда 68
2.3.5. Данные исследования эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов контрольной группы 70
2.3.6. Определение общего антиоксидантного статуса у пациентов контрольной группы до и после лечения 71
2.3.7. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов контрольной группы 72
2.3.9. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после лечения у пациентов контрольной группы 73
2.4. Сравнение результатов обследования у пациентов второй исследуемой группы (группа лекарственного воздействия - сулодексид) до и после лечения 74
2.4.1.Сравнение клинической картины заболевания до и после лечения во второй группе пациентов 74
2.4.2. Оценка болевого синдрома и показатели качества жизни по данным опросника SAQ во второй группе пациентов 76
2.4.3. Показатели нагрузочного теста до и после лечения во второй группе пациентов 77
2.4.4. Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов второй группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда 78
2.4.5. Данные исследования эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов второй группы 81
2.4.6. Определение общего антиоксидантного статуса у пациентов второй группы до и после лечения 82
2.4.7. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов второй группы 83
2.4.8.Исследование плазменного уровня циркулирующего эндотелина-1 (ET-1-21) до и после лечения у пациентов второй группы. 83
2.4.9. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после лечения у пациентов второй группы 84
2.5. Сравнение результатов обследования у пациентов третьей исследуемой группы (группа лекарственного воздействия - триметазидин) до и после лечения 85
2.5.1. Сравнение клинической картины заболевания до и после лечения в третьей группе пациентов 85
2.5.2. Оценка болевого синдрома и показатели качества жизни по данным опросника SAQ в третьей группе пациентов 87
2.5.3. Показатели нагрузочного теста до и после лечения в третьей группе пациентов 88
2.5.4. Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов третьей группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда 90
2.5.5. Данные исследования эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов третьей группы 92
2.5.6. Определение общего антиоксидантного статуса у пациентов третьей группы до и после лечения 93
2.5.7. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов третьей группы 94
2.5.8. Исследование плазменного уровня циркулирующего эндотелина-1 (ET-1-21) до и после лечения у пациентов третьей группы 94
2.5.9. Определение количества циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови до и после лечения у пациентов третьей группы 95
2.6. Сравнение результатов обследования до и после лечения у пациентов исследуемых групп 97
2.6.1.Сравнение клинической оценки функционального класса стенокардии напряжения до и после лечения у обследованных больных 97
2.6.2. Сравнение оценки болевого синдрома и показателей качества жизни по данным опросника SAQ у пациентов обследованных групп 99
2.6.3. Сравнение показателей нагрузочного теста до и после лечения у пациентов обследуемых групп 103
2.6.4. Сравнение показателей миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов трех групп после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда 106
2.6.5. Сравнение показателя эндотелий-зависимой вазодилатации по данным периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов обследуемых групп после лечения 109
2.6.6. Сравнение уровня общего антиоксидантного статуса у пациентов обследуемых групп после лечения 110
2.6.7. Сравнение уровня высокочувствительного (hs) С-реактивного белка после лечения у пациентов трех групп 111
2.6.8. Сравнение содержания плазменного уровня циркулирующего эндотелина-1 после лечения у пациентов обследуемых групп 112
2.6.9. Сравнение содержания циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови после лечения у пациентов обследуемых групп 112
2.7. Значимость исследуемых факторов в улучшение миокардиального кровотока на фоне терапии триметазидином 113
Глава 3. Обсуждение полученных результатов 116
Выводы 135
Практические рекомендации 137
Список сокращений 138
Список литературы
- Эффективность триметазидина при стенокардии
- Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов контрольной группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда
- Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов второй группы
- Сравнение показателей нагрузочного теста до и после лечения у пациентов обследуемых групп
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Микроваскулярная стенокардия (МВС) – это одна из форм ишемической болезни сердца (ИБС), которая диагностируется у больных с ангинозными болями в грудной клетке, положительными нагрузочными тестами и ангиографически неизмененными коронарными артериями (КА) при отсутствии спазма последних (Lanza G.A., Crea F., 2010). На сегодняшний день, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013) в дополнение к указанным критериям для верификации диагноза требуется проведение диагностических исследований, доказывающих наличие микроваскулярных нарушений и снижение перфузии миокарда (ПМ): внутрикоронарная доплерометрия, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), магнитно-резонансная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография.
В процессе изучения МВС были предложены различные теории патогенеза данного заболевания, однако, общепризнанной в настоящее время считается теория микроваскуляр-ных нарушений (Lamendolla P., Di Franko A., Tarzia P., et al., 2011). В основе МВС, по мнению большинства исследователей, лежит патология преартериол и артериол, заключающаяся в снижении их вазодилататорной способности, что приводит к ишемии миокарда (Kuru-villa S., Kramer C., 2013). Ведущей причиной этих нарушений является эндотелиальная дисфункция (ЭД), развитие которой связано с такими факторами, как дефицит эстрогенов, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, хроническое субклиническое воспаление, адре-нергический дисбаланс и др. (Camici P.G., Crea F., 2007; Jones E., Eteiba W., Merz N.B., 2012).
Лечение больных МВС, согласно указанным европейским рекомендациям, включает препараты, традиционно используемые при ИБС: бета-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты, статины, дезагреганты. Однако эти рекомендации не имеют надежного уровня доказанности и основаны преимущественно на мнении экспертов, так как крупных клинических исследований, посвященных данной проблеме, не было. К сожалению, терапия при МВС в большинстве случаев является недостаточно эффективной: больные повторно госпитализируются, их физическая активность ограничена, а качество жизни (КЖ) из-за постоянного болевого синдрома остается низким (Feizi A., Ghaderi C., Dehgani M.R., et al., 2012). Поэтому продолжается поиск других лекарственных средств, направленных на различные механизмы МВС (Lanza G.A., Parrinello R., Figliozzi S., 2014).
В связи с этим представляло интерес исследовать эффективность при МВС таких препаратов, как триметазидин и сулодексид, первый из которых воздействует на конечный этап патогенеза заболевания – ишемию миокарда, а второй – улучшает микроциркуляцию.
Триметазидин хорошо изучен при ИБС вследствие атеросклероза КА. Имеются данные о том, что триметазидин снижает частоту приступов стенокардии и выраженность депрессии сегмента ST по данным нагрузочного теста, улучшает фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ) (Danchini N., et al., 2011; Zhang L., Lu Y., Jiang H., et al., 2012; Dezsi C.A., 2016), а также уменьшает ЭД (Park K.H., Park W.J., Kim M.K., et al., 2010). Исследований, посвященных изучению эффективности данного препарата у пациентов с МВС, крайне мало и результаты их противоречивы E., et al., 1999; P., et al., 2000;).
Профилактическая роль вазопротектора сулодексида известна по результатам исследований, касающихся профилактики микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом (СД) (Weiss R., Niecestro R., Raz I., 2007). Кроме того, имеются данные, что суло-дексид улучшает функцию эндотелия при гипертонической болезни (Сигидова Л.В., 2010). В экспериментальных работах на животных также показано, что сулодексид уменьшает зону ишемического повреждения (Lauver D.A., Lucchesi B.R., 2006). Однако при МВС этот препарат ранее не изучался.
Таким образом, поиск препаратов, воздействующих на различные патогенетические механизмы МВС, представляется актуальной и практически важной проблемой, решение которой сможет повысить качество лечения данного заболевания.
Степень разработанности темы исследования
Несмотря на почти сорокалетний период изучения, проблема лечения МВС не решена и, как указывалось, до сих пор отсутствуют надежные доказательства эффективности предлагаемых схем терапии заболевания (Lim T.K., et al., 2009; Duvernoy C.S., 2012).
Помимо указанных выше традиционных средств при МВС изучалась эффективность множества других препаратов: и-АПФ, никорандил, ксантины, ивабрадин, ранолазин, мет-формин, заместительная гормональная терапия, а также немедикаментозные методы лечения (стимуляция спинного мозга, наружная контрпульсация, психотерапия). Однако полученные результаты довольно противоречивы, так как при проведении данных исследований не у всех больных подтверждался диагноз МВС с помощью методов, доказывающих микроваскуляр-ные нарушения. Оценка эффективности исследуемых препаратов строилась, в основном, на клинических проявлениях и переносимости физических нагрузок (ФН), без учета ПМ и коронарного резерва (КР). Кроме того, выборка пациентов была, как правило, небольшой, не всегда имелась контрольная группа, и срок наблюдения за больными составлял 1-2 месяца (Marinescu M.A., Loffer A.I., Ouellette M. et al., 2015). Всё это затрудняет оценку эффективности различных средств при МВС и диктует необходимость продолжения исследований по данной проблеме, в том числе – изучения других лекарственных средств, влияющих на патогенетические механизмы заболевания.
Личное участие автора в получении результатов
Диссертантом обоснованы цель и задачи исследования, самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы. Автор лично организовала и осуществляла набор пациентов в исследуемые группы. Наряду с традиционным клиническим обследованием диссертант участвовала в проведении таких инструментальных исследований, как пробы с ФН, периферическая артериальная тонометрия (ПАТ) на приборе Endo-PAT 2000, ПЭТ миокарда. Обобщение и анализ результатов, полученных в ходе выполнения настоящей работы и изложенных в диссертации, также выполнены лично автором.
Цель исследования: Оценить эффективность триметазидина и сулодексида на фоне стандартной терапии при микроваскулярной стенокардии.
Задачи исследования:
1. Оценить влияние стандартной терапии (контрольная группа), а также – тримета-
зидина и сулодексида на фоне стандартной терапии (группы лекарственного воздействия) на
функциональный класс стенокардии, характер болевого синдрома, качество жизни и перено
симость физических нагрузок у пациентов с микроваскулярной стенокардией.
2. Определить перфузию миокарда и коронарный резерв с помощью позитронно-
эмиссионной томографии миокарда в покое и при диагностических тестах до и после лече
ния в контрольной группе и группах лекарственного воздействия.
-
Изучить функцию эндотелий-зависимой вазодилатации при помощи артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT 2000 до и после лечения в контрольной группе и в группах лекарственного воздействия.
-
Определить содержание эндотелина-1 и циркулирующих эндотелиоцитов у пациентов до и после лечения в контрольной группе и в группах лекарственного воздействия.
-
Исследовать содержание С-реактивного белка и общий антиоксидантный статус до и после лечения у пациентов контрольной группы и групп лекарственного воздействия.
-
Сравнить результаты клинического, биохимического и функционального обследования после лечения в контрольной группе и в группах лекарственного воздействия.
Научная новизна
Впервые выполнена оценка ПМ и КР у пациентов с МВС с помощью ПЭТ миокарда в покое и при диагностических тестах до и после лечения триметазидином и сулодексидом на фоне стандартной терапии, а также проведено сравнение полученных данных с соответствую-
щими результатами в контрольной группе, и установлено, что на фоне лечения триметаздином отмечается улучшение ПМ и увеличение КР, чего не наблюдалось в группе сулодексида и у лиц контрольной группы.
Впервые у больных с МВС оценена функция эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) с помощью ПАТ на приборе Endo-PAT 2000 до и после лечения триметазидином и сулодексидом на фоне стандартной терапии, а также проведено сравнение полученных данных с соответствующими результатами в контрольной группе и доказано повышение индекса реактивной гиперемии на фоне лечения в обеих группах лекарственного воздействия, в то время как у пациентов, получавших стандартную терапию, таких изменений не произошло.
Впервые выполнена количественная оценка уровня циркулирующих эндотелиоцитов (ЦЭК) в периферической крови у больных с МВС и выявлено снижение данного показателя, как после лечения триметазидином, так и сулодексидом, использовавшимися вместе со стандартной терапией, чего не наблюдалось в контрольной группе больных.
Впервые у пациентов с МВС был определен уровень эндотелина-1 и общий антиокси-дантный статус (АОС) до и после лечения триметазидином и сулодексидом на фоне стандартной терапии, а также в контрольной группе и выявлено снижение этих показателей на фоне лечения триметазидином; в группе лечения сулодексидом и контрольной группе таких результатов не наблюдалось.
Впервые проведено сравнение эффективности триметазидина и сулодексида в составе комплексной терапии у больных с МВС и продемонстрировано, что по клиническим данным, показателям нагрузочного теста и ПЭТ эффективность триметазидина достоверно выше.
Теоретическая и практическая значимость
Теоретическое значение имеют полученные данные о некоторых патогенетических механизмах МВС. Так, по результатам ПЭТ миокарда основными вариантами микроваску-лярных нарушений у обследуемых больных были расстройства ЭЗВД, которые, по всей видимости, при МВС носят генерализованный характер, так как по данным настоящего исследования эти нарушения были выявлены также у всех пациентов при проведении ПАТ.
В результате обследования выявлено повышение количества ЦЭК и уровня эндотели-на-1 в периферической крови у пациентов с МВС, что подтверждает наличие у этих больных ЭД, лежащей в основе микроваскулярных нарушений.
Подтверждением значения хронического субклинического воспаления в патогенезе МВС явилось обнаружение повышенного уровня С-реактивного белка у обследуемых больных.
Результаты проведенного исследования показали, что добавление к стандартной терапии МВС триметазидина повышает эффективность лечения данного заболевания, что выражается в уменьшении выраженности болевого синдрома, повышении толерантности к ФН, улучшении КЖ. Эти эффекты объясняются известными антиишемическими свойствами триметазидина (Danchini N. et al., 2011; Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al., 2012), о чём в нашей работе свидетельствует улучшение ПМ по данным ПЭТ. Однако, как продемонстрировало настоящее исследование, не менее важным механизмом действия препарата оказалось его влияние на микроваскулярные нарушения, играющие ключевую роль в патогенезе МВС, а именно – повышение резерва ЭЗВД по данным ПЭТ и ПАТ, что ассоциировалось со снижением уровня эндотелина-1 в периферической крови, а также уменьшением числа ЦЭК.
Отмечено влияние триметазидина на антиоксидантный статус и маркеры воспаления, что вероятно, также вносит определенный вклад в успешность этой терапии. Таким образом, комплексное воздействие на разные механизмы патогенеза МВС и обусловило более высокую эффективность препарата по сравнению с группой сулодексида и стандартного лечения.
Несмотря на то, что сулодексид улучшал клинические проявления за счёт уменьшения степени ЭД, это воздействие оказалось недостаточным, чтобы повлиять на улучшение ПМ.
Методология и методы исследования
Диссертационное исследование было открытым, рандомизированным, сравнительным, без назначения плацебо. Работа проводилась в несколько этапов. На первом этапе всем пациентам с помощью стресс – теста на тредмиле, коронарографии (КАГ) и ПЭТ с диагностическими пробами был верифицирован диагноз МВС. На втором этапе исследования все пациенты случайным методом были разделены на 3 группы в зависимости от проводимой терапии. 1-я группа пациентов (контрольная, 30 человек) получала стандартную медикаментозную терапию, включающую бета-блокаторы (в отдельных случаях при непереносимости последних – антагонисты кальция), статины, дезагреганты, при необходимости пролонгированные нитраты. 2-я группа (лекарственного воздействия, 30 человек) получала стандартную терапию и сулодексид по 1 ампуле 600 ЛЕ внутримышечно в течение 10 дней, затем по 1 капсуле 250 ЛЕ 2 раза в день; 3-я группа (лекарственного воздействия, 30 человек) получала стандартную терапию и в качестве дополнительной терапии триметазидин 35 мг 2 раза в день. На третьем этапе пациенты всех трех групп были повторно обследованы после 3 месяцев лечения. Четвертым этапом исследования был анализ результатов лечения всех трех групп пациентов с МВС.
Таким образом, в исследование было включено 90 больных с доказанным диагнозом МВС, по 30 человек в каждую группу.
Критерии включения в исследование: 1) болевой синдром в грудной клетке (ангиноз-но-подобные боли); 2) отсутствие изменений в КА при диагностической КАГ; 3) положительный тест с ФН (тредмил); 4) нарушение ПМ и снижение КР по результатам ПЭТ миокарда с функциональными пробами (холодовая проба, проба с аденозином).
Критерии исключения: СД, АГ III степени, клапанные пороки сердца, гипертрофия ЛЖ любого генеза, кардиомиопатии, полная блокада левой ножки пучка Гиса, системные заболевания соединительной ткани, наличие мышечных мостиков по данным КАГ.
Для оценки характера болевого синдрома и качества жизни больных использовался Сиэтлский опросник (SAQ), состоящий из 19 вопросов, которые разделяются на 5 шкал: PL (Physical Limitation) – шкала ограничения физических нагрузок, AS (Angina Stability) – шкала стабильности стенокардии, AF (Angina Frequency) – шкала частоты приступов стенокардии, TS Treatment Satisfaction) – шкала удовлетворенности лечением, DP (Disease Рerception) – шкала отношения к болезни. Результаты по всем 5 шкалам измеряются в процентах. Функциональный класс (ФК) стенокардии определялся согласно Канадской классификации стенокардии.
Инструментальные методы исследования включали электрокардиографию (ЭКГ), эхoкардиографическое исслeдование (GE Healthcare Vivid 9), по общепринятым стандартам в одномерном и двухмерном режимах.
Проводился нагрузочный тест на тредмиле (аппарат Max Personal Marquette Electronics 8200 West Tower Avenue Milwaukee WI 53223 USA) с контролем ЭКГ. Критериями прекращения теста с ФН были: регистрация на ЭКГ в двух смежных отведениях и более горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST 2,0 мм и более (ACC/AHA 2002 Guidline Update for Exercise Testing); появление ангинозного приступа, усиливающегося во время проведения теста и проходящего после прекращения ФН; повышение АД более 220/120 мм. рт. ст. или снижение более чем на 20% от исходного уровня. Выполненную нагрузку оценивали в метаболических единицах (МЕТS).
Селективная КАГ выполнялась методом Сельдингера по общепринятым стандартам. Во время исследования оценивались контуры артерий, наличие в них стенозов, замедленного кровотока.
ПЭТ миокарда с 13N аммоний производилась на аппарате" Ecat-Exact-47" "Siemens" в ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий». Данные оценивались «слепым методом» (исследователь не знал, из какой группы пациент) д.м.н. Рыжковой Д.В. В ходе исследования проводилось эмиссионное и трансмиссионное сканирование. Оценка ПМ осуществлялась по протоколу «покой – холодовая проба – фармако-
логическая проба (аденозин)». Выявление снижения ПМ и уменьшения КР являлось критерием диагностики МВС (Campisi R., 2002; Siegrist . J.et al., 2006; Колесниченко М.Г., 2012). После проведенного лечения пациентам повторно была выполнена ПЭТ миокарда по протоколу «покой - холодовая проба». Тест с аденозином повторно не выполнялся в связи с тем, что у всех пациентов исходно был сохранен резерв эндотелий-независимой вазодила-тации (ЭНВД).
Исследования ЭЗВД с помощью ПАТ выполнялось в исследовательской лаборатории СЗГМУ им. И.И. Мечникова на аппарате Endo-PAT2000 с программным обеспечением «Itamar Medical Ltd». В настоящее время этот метод рекомендован FDA (Американская ассоциация стандартов по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов), CE (Европейская ассоциация стандартов), CSA (Канадская ассоциация стандартов) для неинвазивной диагностики ЭД, так как его результаты имеют хорошую доказательную базу и сопоставимы с внутрикоронарной оценкой резерва кровотока при тесте с ацетилхолином (Kuruvilla S. et al., 2013), а также с данными ПЭТ (Рыжкова Д.В., 2008; Липунова А.С., 2014). ЭД оценивалась по индексу реактивной гиперемии (RHI): менее 1,67.
Лабораторные исследования проводились в клинической научной лаборатории СЗГМУ им. И.И. Мечникова (профессор Гайковая Л.Б.): 1) оценка АОС фотометрическим методом; 2) определение в сыворотке крови уровня hsСРБ; 3) определение количества ЦЭК в периферической крови на проточном цитофлюориметре CYTOMICS FC 500; 4) определение уровня циркулирущего эндотелина-1 (ЕТ- 1-21) методом иммунофер-ментного анализа.
Через 3 месяца наблюдения и лечения пациентам повторно были выполнены все методы обследования.
Статистическая обработка. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартного пакета программ для статистического анализа STATISTICA v. 6.1 (StatSoft, США), для визуализации результатов статистической обработки использовался графический интерфейс пакетов STATISTICA и EXCEL. Статистическая гипотеза о нормальности распределения показателей с интервальной шкалой измерения проверялась в каждой из групп сравнения с использованием критериев Лилиефорса и Шапиро-Уилка. В зависимости от вида распределения в качестве меры центральной тенденции использовалось среднее арифметическое значение показателя (М) или его медиана (Me), в качестве меры изменчивости - стандартное отклонение (а) или нижний (Qi) и верхний (СЬ) квартили (данные представлены в виде М ± а или Me [Qi; Q3]), при этом сравнительный анализ выполнялся с помощью параметрических или непараметрических тестов. Сравнение 2-х независимых групп осуществляли с помощью критерия Стьюдента или его непараметрического аналога - критерия Манна-Уитни, при сравнении показателей до и после лечения применяли параметрический одновыборочный критерий Стьюдента или непараметрический критерий Вилкоксона. Для оценки межгрупповых различий в группах, число которых больше 2-х, использовали однофакторный дисперсионный анализ (параметрический - по Фишеру или непараметрический - по Краскелу-Уоллису). Пошаговый многофакторный регрессионный анализ выполнялся для выявления факторов, оказывающих статистически значимое влияние на динамику показателя на фоне лечения. Критический уровень значимости (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимали равным 0,05.
Положения, выносимые на защиту
-
Триметазидин на фоне стандартной терапии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает переносимость физических нагрузок, улучшает качество жизни и удовлетворенность лечением у пациентов с МВС.
-
Эффекты триметазидина при МВС объясняются его влиянием на разные механизмы заболевания: ишемия миокарда, микроваскулярные нарушения, антиоксидантный статус.
-
Сулодексид на фоне стандартной терапии у пациентов с МВС уменьшает эндоте-лиальную дисфункцию за счет вазодилатации, однако, этот эффект является недостаточным
для того, чтобы улучшить перфузию миокарда и существенно изменить клинические проявления.
4. Стандартная терапия, включающая бета-блокаторы, нитраты, статины и дезагре-ганты недостаточно эффективна при лечении МВС.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 37 таблиц и 22 рисунка. В работе использовано 36 отечественных и 207 иностранных источников литературы.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточное количество наблюдений, наличие контрольной группы, современные методы исследования и статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подтверждены достоверными фактическими данными, представленными в приведенных таблицах и рисунках. Основные результаты исследования опубликованы в 19 научных работах (из них 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ) и доложены: на 8 Международном конгрессе «Рациональная фармакотерапия – 2013 г.» (СПб.), региональной конференции с международным участием «Профилактическая медицина – 2014» (СПб.), VIII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» 2014 г. (Москва), 21 Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2014 г. (Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология - 2016: вызовы и пути решения" (Екатеринбург, 2016 г.), а также на конференциях СЗГМУ им. И. И. Мечникова: в 2012–2014 гг. Результаты исследования внедрены в практическую работу отделения кардиологии для лечения больных инфарктом миокарда ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (СПб.), отделения кардиологии №2 СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2» (СПб.), инфарктного отделения кардиологии ГУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы Елизаветы» (СПб.), 3-го кардиологического отделения СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница» (СПб.). Материалы используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в учебном процессе кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (СПб.).
Эффективность триметазидина при стенокардии
С момента первого описания МВС не прекращается обсуждение механизмов данного заболевания (Cannon R.O., Epstein S.E., 1988; Vermeltfooert I.A., et al., 2010; Park S.J., et al., 2014). Одной из основных теорий патогенеза в настоящее время является теория микроваскулярной дисфункции (Campisi R., 2008; Kothawade K., Merz N.B., 2011; Herrmann J., Kaski J.C., Lerman A., 2012). Согласно этой точке зрения вследствие дисфункции коронарных микрососудов миокард подвергается повторным эпизодам ишемии, что приводит к дефициту кровоснабжения и появлению ангинозных болей. По мнению ряда авторов, в основе МВС лежит дисфункция преартериол и артериол, которые утрачивают вазодила-тоторную способность в ответ на соответствующие стимулы и, кроме того, приобретают наклонность к вазоспастической реакции (Сannon R.O., III., Watson R.M., Epstein S.E. et.al., 1985; Mittal S.R., 2015; Ong P., Carro A., Athana-siadis A., et al., 2015). В различных участках миокарда имеется разная степень сужения просвета преартериол. Именно поэтому считается, что ишемия миокарда носит мозаичный характер, и ее появление и исчезновение происходит не одновременно, что и обуславливает не всегда типичную клиническую картину (Masseri A., et al., 1991; Lanza G.A., Crea F., 2010).
МВС включена в раздел ИБС как один из вариантов стабильной стенокардии (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013). Однако следует помнить, что микроваскулярная стенокардия – это более широкое понятие, чем КСХ, так как может развиваться по разным причинам, например, существует МВС при гипертрофической и дилата-ционной кардиомиопатии, при СД. Поэтому предложено выделять первичную МВС (соответствующую термину КСХ) и вторичную, при которой имеется конкретное заболевание, обуславливающее ишемию миокарда (Lanza G.A., 2007; Camici P.G., Crea F., 2007).
Нельзя не отметить, что причины и механизмы развития микроваскуляр-ных нарушений также до конца не ясны. Большинство исследователей считают, что основной причиной микроваскулярных нарушений является эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся снижением NO, повышенной продукцией эндо-телина, серотонина (Лупанов В.П., 2007; Hoffmann E., Аssennato P., Donatelli M., et al., 1998; Kaski J.C., et al., 1998; Cannon R.O., 2009; Kuruvilla S., Kramer C., 2013). Известно также, что у пациентов с микроваскулярными нарушениями обнаружены изменения реологических свойств крови: повышение вязкости и агрегации тромбоцитов (Lanza G.A., et al., 2001). Среди причин развития эндотелиальной дисфункции выделяют такие традиционные факторы риска ССЗ, как курение, артериальная гипертензия, дисли-пидемия, ожирение, СД (Kaufmann P.A., et al., 2000; Lanza G.A., 2007; Sucato V., et al., 2014).
Как было отмечено ранее, среди пациентов с МВС преобладают женщины в период пре- и постменопаузы. Именно поэтому к возможным факторам риска многие исследователи относят дефицит эстрогенов. Так G.M. Rozano и соавторы обратили внимание, что в анамнезе у пациенток с МВС в 4 раза чаще встречалась гистерэктомия, чем у здоровых женщин (Rosano G.M., et al., 1995). Аналогичные данные были получены и в исследовании WISE, по результатам которого пациентки с МВС достоверно чаще имели в анамнезе гистерэктомию, чем больные с атеросклеротическим поражением КА (Shaw L.J., Shaw R.E., et al., 2006).
У женщин с МВС часто встречается метаболический синдром, ожирение (Jadhav S.T., et al., 2006; Banks K., et al., 2010), СД и инсулинорезистентность, которые также усугубляют эндотелиальную дисфункцию (Dean J.D., et al., 1991; Chauhan A., et al., 1994; Botker H.E., et al.,1997; Di Carli M.F., et al., 2003).
В ряде работ подчеркивается, что к эндотелиальной дисфункции приводит хроническое субклиническое воспаление (Cosin – Sales J., Pizzi C., Brown S., et al., 2003; Sark S.A., Abbas T.M., Amer M.Z., et al., 2009; Gil – Ortega I., et al., 2006). Эти предположения подтверждаются данными о том, что маркеры воспаления, такие, как С-реактивный белок (СРБ) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) повышены у пациентов с МВС. Lanza G.A. и соавторы показали в своем исследовании, что у пациентов с МВС наблюдаются высокие концентрации СРБ и ИЛ-1 по сравнению с группой здоровых людей и больных с ИБС в следствие обструкци КА (Lanza G.A., et al., 2004). Связь между уровнем СРБ и эндотелиальной дисфункцией показали в своих работах Tondi P. и соавторы (Tondi P., et al., 2011), также были описаны корреляции уровня СРБ с тяжестью симптомов у больных с МВС (Lanza G.A., 2007). В исследовании Липуновой А.С., выполненном на нашей кафедре, также была установлена связь маркеров воспаления с микроваскулярными нарушениями, выявленными по данным ПЭТ и ПАТ у больных с МВС: чем выше был уровень системных воспалительных реакций, тем более выражена была степень дисфункции эндотелия (Липунова А.С., 2014).
Согласно данным литературы, при развитии ишемии наблюдается усиление процессов свободного окисления, что связано с антиоксидантной недостаточностью и, в свою очередь, способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции (Tousoulis D., et al., 2001; Arroyo-Espliguero R., et al., 2003; Young Keun On., et al., 2005). Данные о повышении содержания продуктов окисления при КСХ представлены в работах Lin C.P. и соавторов 2003, Demir B. и соавторов 2013. Полученные результаты свидетельствуют о том, что активность процессов образования свободных радикалов у пациентов с МВС существенно выше, чем у здоровых лиц и больных с ИБС (Lin C.P. et al, 2003; Demir B., et al., 2013). Однако работ на эту тему в настоящее время выполнено немного.
Показатели миокардиального кровотока и коронарного резерва у пациентов контрольной группы до и после лечения по данным позитронно-эмиссионной томографии миокарда
Лечение, состоящее из антиангинальных препаратов, дезагрегантов и ста-тинов, до начала исследования получало большинство пациентов, но приверженность терапии была низкой: 46,6% больных не соблюдали режим приема препаратов и некоторые из них самостоятельно отменяли терапию, что самими пациентами объяснялось отсутствием положительного эффекта. Бета-блокаторы принимали 53,3 % больных, 10% – антагонисты кальция, пролонгированные нитраты – 56,6%, статины – 43,3%, дезагреганты – 60%.
После включения в исследование со всеми пациентами была проведена беседа о соблюдении режима приема терапии. Бета-блокаторы были назначены в начале исследования всем больным, но затем у двух пациентов (явления брон-хоспазма у одного и брадикардия у другого) были заменены на антагонисты кальция. Дозы препаратов титровались до достижения целевого уровня ЧСС. В связи с повышением АД 6 больным были дополнительно назначены небольшие дозы и-АПФ. Пациенты со стенокардией на уровне III ФК получали нитраты (18 больных 60%). Статины принимали 27 (90%) пациентов с дислипидемией. Всем обследуемым (100%) были назначены дезагреганты (ацетилсалициловая кислота в дозе 75 – 100 мг). Средняя ЧСС, АД и значения липидограммы (ЛПНП не более 2,5 ммоль/л) поддерживались на целевом уровне.
Третья группа (лекарственного возействия) больных также, в основном, была представлена женщинами (80%), мужчин в этой группе было 6 человек. Большинство женщин (91,6%) находились в менопаузе. Обследованные пациенты были в возрасте от 42 до 73 лет, средний возраст – 58,4±6,5 лет. Длительность заболевания составила от 1 до 5 лет. Характеристика пациентов третьей группы представлена в таблице 4. До начала терапии все пациенты описывали ангинозные боли на уровне стенокардии напряжения II и III ФК. На приступы в покое, преимущественно при психоэмоциональном напряжении жаловались 36,6 % больных.
В третьей группе больных среди факторов риска ИБС избыточная масса тела наблюдалась у 24 пациентов (80 %), из них у 16 человек (66,6%) было ожирение I степени, у 8 (30,7%) – II степени, пациентов с ожирением III степени не было. Из 30 исследуемых больных данной группы курили всего 3 человека (10%). По результатам липидограммы умеренная дислипидемия была выявлена у 25 человек (83,3%): ОХС – 5,6 ± 0,16 ммоль/л, ЛПНП – 3,42 ± 0,86 ммоль/л, ЛПВП – 1,56 ± 0,11 ммоль/л, ТГ – 1,89 ± 0,07 ммоль/л. Среди сопутствующей патологии заболевания щитовидной железы встречались у 11 пациентов (36,6%), желудочно-кишечного тракта – у 13 (43,3%), мочеполовой системы – у 2 (6,6%), гинекологические Медикаментозную терапию до начала исследования получало большинство больных, но 43,3% из них не соблюдали режим приема препаратов. Пациенты преимущественно принимали бета-блокаторы – 43,3%, а также антагонисты кальция – 6,6%, статины – 53,3% и дезагреганты – 60%.
После включения в исследование первоначально всем больным были назначены бета-блокаторы, однако через неделю наблюдения у 2 пациентов они были заменены на антагонисты кальция в связи с выраженной брадикардией, а у одного – в связи с развитием бронхообструктивного синдрома. Семь человек (23,3%) принимали И-АПФ для коррекции артериальной гипертензии. У 25 (83,3%) пациентов была диагностирована дислипидемия, для лечения которой были назначены статины. Терапию пролонгированными нитратами получали 19 (63,3%) пациентов, которые описывали стенокардию на уровне III ФК. Де-загреганты в виде ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 – 100 мг принимали все обследуемые третьей группы (100 %). Средняя ЧСС, АД и значения липи-дограммы (ЛПНП не более 2,5 ммоль/л) поддерживались на целевом уровне.
При сравнении всех трех групп – обе группы лекарственного воздействия и контрольная группа – при включении в исследование достоверных различий по основным демографическим показателям, факторам риска, тяжести стенокардии, сопутствующей патологии и терапии получено не было (p 0,05). В основном, как это и соответствует данным литературы (Kuruvilla S., Kramer C.M., 2013), обследованные пациенты были женщинами среднего возраста, в постменопаузе, с умеренной артериальной гипертензией и дислипидемией. Пациенты всех групп описывали ангинозные боли на уровне стенокардии напряжения II-III ФК, а также боли в покое, связанные, в основном, с психоэмоциональным состоянием. Тяжелой сопутствующей патологии в анамнезе не было.
До начала исследования при клинической оценке ФК стенокардии пациенты первой группы (лица, получающие только стандартную терапию), как уже было упомянуто ранее, описывали ангинозные боли на уровне стенокардии напряжения II и III ФК, у 40 % больных наблюдались боли в покое (рисунок 7).
За период наблюдения госпитализаций в связи с развитием сердечнососудистых осложнений, повторного выполнения КАГ у пациентов этой группы отмечено не было.
На визите через 3 месяца лечения значимого улучшения клинической картины не произошло: у большинства пациентов (96,7%) сохранялся болевой синдром, описываемые ангинозные боли соответствовали стенокардии напряжения I ФК – у 6,7%, II ФК – у 33,3%, III ФК – у 56,7% больных. Только один пациент (3,3%) к моменту окончания исследования болей в грудной клетке не описывал. При этом жалобы на приступы в покое или при психоэмоциональном напряжении оставались у 33,3 % больных. В большинстве случаев боли купировались приемом короткодействующих нитратов или проходили при прекращении нагрузки, однако, 13 % больных отказались от приема нитратов через 3 месяца лечения. Пациенты регулярно принимали назначенную терапию, отмечали хорошую переносимость, перерывов в лечении и побочных реакций не было. Данные представлены на рисунке 7.
Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка до и после лечения у пациентов второй группы
Активное развитие и внедрение в клиническую практику такого диагностического метода как КАГ привело к пониманию того, что помимо пациентов с классической стенокардией напряжения, обусловленной стенозированием КА, существует достаточно большое количество больных, у которых, несмотря на наличие клинико-инструментальных признаков ИБС, выявляются неизмененные КА (Лупанов В.П., 2007; Gulati M., et al., 2009; Kuruvilla S., et al., 2013; Agrawal S., Mehta P.K., Bairey Merz C.N.,2014). В 1973 году H.G. Kemp впервые обобщил существующие данные о таких пациентах и назвал данную форму заболевания «кардиальным синдромом Х», выделив также и первые критерии диагностики КСХ (Kemp H.G., 1973).
К настоящему времени накопилось достаточное количество доказательств того, что в основе заболевания лежит истинная ишемия миокарда, а КСХ является одной из форм ИБС (Jones E., Eteiba W., Merz N.B., 2012). В последнее время в современной литературе чаще используется другое название заболевания – «микроваскулярная стенокардия» (Lanza G.A., Crea F., 2010). Появление этого термина связано с тем, что, по мнению большинства авторов, к ишемии миокарда при МВС приводят микроваскулярные нарушения (Hermann J., Kaski J.C., Lerman A., 2012; Sedlak T., Izadnegahdar M., Humphries K.H., 2014), выявление которых, согласно современным представлениям, является обязательным критерием диагностики данного заболевания (Ong P., Athanasiadis A., Mahrholdt H., et al., 2012). Основной причиной микроваскулярных расстройств, как показывают результаты проведенных исследований, является дисфункция эндотелия, преимущественно – нарушения ЭЗВД коронарных микрососудов и уменьшение вследствие этого коронарного резерва (Sanderson J.E., et al., 1997; Tondi P., Santioliquido A., Di Giorgio et al., 2011; Kuruvilla S., et al., 2013). На развитие эн 117 дотелиальной дисфункции при МВС влияют такие факторы, как дефицит эстрогенов, дислипидемия, артериальная гипертензия, хроническое воспаление, инсу-линорезистентность, оксидативный стресс и другие (Camici P.G., Crea F., 2007; Suzuki H., 2015; de Carvalho E.E., Santi G.L., Crescencio J.C., 2015).
Несмотря на то, что в понимании патогенеза МВС достигнут определенный прогресс, а современные методы диагностики позволяют получить доказательства нарушений коронарного резерва вследствие расстройств миокроцирку-ляции (Mumma B., Flacke N., 2015), вопросы лечения лиц с данным заболеванием так и остаются нерешенными. На сегодняшний день нет общепринятых стандартов терапии таких пациентов. Ввиду того, что МВС рассматривается как форма ИБС, Европейским обществом кардиологов в разделе рекомендаций Европейского общества кардиологов по стабильной стенокардии (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the EuropeanSociety of Cardiology, 2013), посвященном ведению пациентов с микроваскулярной стенокардией, предлагается начинать лечение с коррекции основных факторов риска, а лекарственную терапию – с бета-блокаторов. При неэффективности последних следует назначать антагонисты кальция, использовать также статины, нитраты и дезагреганты (Ong P., Athanasiadis A., Sechtem U., 2016). Однако эти выводы экспертов не имеют высокого уровня доказательности и, как показывает клиническая практика, данная терапия недостаточно эффективна при МВС (Samim A., Nugent L., Mehta P.K., 2010; Duvernoy C.S., 2012; Marinescu M.A., Loffer A.I., Ouellette M., et al., 2015). В связи с этим продолжается процесс изучения действия при МВС других препаратов, таких как никорандил, ранолазин, ивабрадин, аргинин, антидепрессанты и прочие (Lanza G.A., Parrinello R., Figliozzi S., 2014). Вместе с тем, имеющиеся данные об эффективности и этих лекарственных средств при МВС также остаются противоречивыми. Во-первых, далеко не всегда у больных, включенных в исследование, выполнялись методы, доказывающие микроваску-лярные нарушения, поэтому среди испытуемых могли оказаться пациенты без МВС. Во-вторых, при определении эффективности тех или иных препаратов до 118
вольно редко использовались способы оценки перфузии миокарда, чаще всего отмечается только влияние лекарства на переносимость физической нагрузки и частоту приступов болей. Кроме того, не проводилось крупных рандомизированных исследований по изучению эффективности различных средств у пациентов с МВС.
Ввиду недостаточного эффекта лекарственной терапии предпринимались попытки немедикаментозного лечения МВС, такие как стимуляция спинного мозга, усиленная наружная контрпульсация (Lanza G.A, Barone L., Di Monaco A., 2012). Однако, понятно, что и эти методы из-за их малой доступности и курсового лечения не решают проблему.
Таким образом, несмотря на длительный период изучения данного заболевания, эффективная антиангинальная терапия МВС так и не найдена, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.
При выборе лекарственных препаратов мы исходили из патогенетических механизмов заболевания. Поскольку в основе МВС лежат два основных механизма - микроваскулярная дисфункция и ишемия миокарда, нами были выбраны два лекарства, одно из которых улучшает микроциркуляцию – это сулодексид, другое – предупреждает развитие ишемии миокарда – триметазидин.
Мы постарались учесть недостатки проводившихся ранее на эту тему исследований. Во-первых, строго подошли к отбору больных, разработав критерии включения и исключения для того, чтобы устранить вторичную МВС и кардиалгии. Во-вторых, верифицировали как ишемию миокарда (стресс-тест с физической нагрузкой и оценка перфузии миокарда во время диагностических проб при ПЭТ), так и – микроваскулярную и эндотелиальную дисфункцию (ПЭТ с диагностическими пробами, периферическая артериальная тонометрия, оценка уровня ЦЭК и эндотелина-1). Наконец, для оценки эффективности лекарственного препарата до и после лечения мы изучали не только выраженность болевого синдрома и его характер (SAQ, Канадская классификация стенокардии), но также переносимость физических нагрузок (стресс тест на тредмиле), степень ишемии миокарда (тредмил тест), перфузию миокарда и коронарный резерв (ПЭТ с диагностическими пробами). Нас интересовали также более тонкие механизмы действия изучаемых лекарств, поэтому исследовались антиоксидантный статус и показатели хронического субклинического воспаления.
Сравнение показателей нагрузочного теста до и после лечения у пациентов обследуемых групп
Обращает на себя внимание, что в группе больных, получавших тримета-зидин, уменьшалось количество циркулирующих эндотелиоцитов, что может указывать не только на улучшение функции эндотелия, но, в определенной мере, на улучшение его структурной целостности (Lee K.W., et al., 2005; Boos C.J., et al. 2005; Fadini G.P., Avogaro A., 2010). Кроме того, уменьшение ЦЭК на фоне лечения триметазидином может косвенно указывать на подавление процессов апоптоза эндотелиоцитов. Ранее этот механизм триметазидина в эксперименте на кроликах был доказан в отношении кардиомиоцитов, а также на культуре ас-троцитов, что объясняется торможением процесса открытия мегапоры митохондрий вследствие подавления сигнального пути митоген-активируемой про-теинкиназы (Ruxing Y., Wenwu L., Al - Ghazali R., 2007; Di Napoli P., Barsotti A., 2009). Имеется также работа (Инжутова А.И., Быкова В.В., Новикова Т.В. и др., 2012), в которой в эксперименте на животных с индуцированной артериальной гипертензией и ЭД после назначения триметазидина происходило уменьшение числа апоптотических ЦЭК и циркулирующих эндотелиальных микрочастиц.
В определенной степени улучшение функции эндотелия и подавление «слущивания» эндотелиоцитов может быть связано с ослаблением свободнора-дикального повреждения, о чем свидетельствует обнаруженное в настоящем исследовании значимое повышение антиоксидантного статуса на фоне лечения триметазидином. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что уменьшение количества свободных радикалов под воздействием триме-тазидина может способствовать увеличению биодоступности оксида азота и регуляции (экспрессии) активности эндотелиальной NO-синтазы (Инжутова А.И., Филиппова С.А., Ларионов А.А. и др., 2012).
В нескольких работах приводятся сведения о снижение СРБ у больных с классической стенокардией на фоне лечения триметазидином (Belardinelli R., Cianci G., Gigli M., et al., 2008; Szkodzinski J., Danikiewicz A., Hudzik B., et al., 2015). Данных на эту тему, касающихся МВС, мы не нашли. Следует отметить, что в настоящем исследовании после лечения триметазидином уровень СРБ уменьшился, но недостоверно. Понятно, что для оценки противовоспалительных свойств необходимо исследовать более широкий спектр маркеров, например, ФНО-, определенные классы интерлейкинов и другие факторы. Кстати сказать, в выполненной ранее на кафедре работе было показано, что при МВС значимо повышено содержание ИЛ6 и ФНО, причем, уровень последнего коррелировал со степенью нарушения МК по данным ПЭТ (r=0,41, р 0,001) (Липунова А.С., 2014). Поэтому исключить противовоспалительные свойства изучаемого препарата при МВС также не представляется возможным, этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Таким образом, как показало настоящее исследование, эффекты тримета-зидина при МВС не ограничиваются только антиишемическим действием, а носят комплексный характер, что подтверждено проведенным в нашем исследовании регрессионным анализом. Интересно, что по данным этого математического анализа оказалось, что наибольший вклад в эффективность терапии триметази-дином внесли вляния последнего на микроваскулярные нарушения и эндотели-альную дисфункцию.
Остался вопрос, почему у 8 из тех больных, которые получали триметази-дин, сохранялись стенокардия и положительный нагрузочный тест. Мы изучили результаты всех обследований у этой подгруппы пациентов. Единственная обнаруженная особенность касалась демографических данных: в этой группе процент лиц мужского пола был достоверно выше, чем среди тех пациентов, у которых после лечения триметазидином ишемических изменений при нагрузочном тесте не было выявлено. Как известно, в формировании микроваскулярных расстройств участвуют различные факторы, в частности, у мужчин с МВС отмеча 133 ются достаточно значимые адеренергические влияния (Тыренко В.В., 2004), которые приводят к дисфункции микрососудов. О повышении симпатической активности у больных с МВС также свидетельствуют результаты исследования вариабельности сердечного ритма (Madaric J., et al., 2005). Данный вопрос не был задачей настоящего исследования, но другим сотрудником кафедры изучалась вариабельность сердечного ритма в покое и при вегетативных пробах у больных с МВС, в том числе – и у данных 8 пациентов. Оказалось, что у всех этих больных была выявлена повышенная адренергическая активность (Петрова В.Б., 2015). В таком случае, наряду с нарушениями ЭЗВД у них могли присутствовать нарушения ЭНВД, а триметазидин, как показали результаты нашего исследования, оказывает влияние именно на ЭЗВД.
Кроме того, у данных пациентов была отчетливо хуже переносимость ПЭТ при пробе с аденозином, что также может говорить об участии механизмов нарушения ЭНВД.
Однако, всё это только предположения, и очевиден лишь тот факт, что существует многообразие механизмов МВС, о чем писал еще H.G. Kemp, а также другие авторы (Kemp H.G., 1973; Sedlak T., et al., 2014; Lee B.K., Lim H.S., Fearon W.F., et al., 2015). Вместе с тем, нарушения ЭЗВД, по мнению большинства исследоватлей, при МВС встречаются чаще и, что особенно важно ухудшают прогноз заболевания (Bugiardini R., Bairey Merz C.N., 2005). Не вызывает сомнения и тот факт, что в каждом конкретном случае при МВС необходимо выявлять ведущие механизмы заболевания, однако, построение алгоритма лечения больных с данной патологией не входило в задачи настоящей работы и является предпосылкой для дальнейшего научного поиска.