Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Рефрактерная артериальная гипертония: современные аспекты диагностики и фармакотерапии (обзор литературы) 13
1.1. Эпидемиология и медико-социальная значимость рефрактерной артериальной гипертензии 13
1.2. Патогенетические особенности развития рефрактерной артериальной гипертонии и феномен солечувствительности 16
1.3. Современные принципы фармакотерапии рефрактерной артериальной гипертонии 25
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Клиническая характеристика больных 31
2.2. Методы исследования 35
ГЛАВА 3. Суточный профиль артериального давления, структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщина комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функция почек при различной солечув ствительности пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 40
3.1. Суточный профиль артериального давления у солечувствительных и солерези стентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 40
3.2. Структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщи на комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функция почек у солечувстви тельных и солерезистентных пациетов с рефрактерной артериальной гипертонией 43
ГЛАВА 4. Эффективность различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии в зависимости от солечувствительности пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 48
4.1. Антигипертензивная эффективность четырехкомпонентной терапии, включа ющей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, у солечувствительных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией .48
4.2. Антигипертензивная эффективность четырехкомпонентной антигипертензив ной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, у солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 53
4.3. Сравнительная эффективность четырехкомпонентной комбинированной анти-гипертензивной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 57
4.4. Антигипертензивная эффективность пятикомпонентной терапии у солечув-ствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипер-тонией .66
4.5. Сравнительная эффективность пятикомпонентной комбинированной антиги-пертензивной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 71
ГЛАВА 5. Влияния различных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии на структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функцию почек в зависимости от солечувствитель ности пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 75
5.1. Изменения структурно – функционального состояния миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функции почек на фоне четырехкомпонентной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, у солечувствительных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 76
5.2. Изменения структурно – функционального состояния миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функции почек на фоне четырехкомпонентной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, у солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 84 5.3. Сравнительная эффективность влияния четырехкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии на структурно–функциональное состояние ми о-карда левого желудочка, толщину комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функцию почек у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией 91
5.4. Изменения структурно – функционального состояния миокарда левого желудочка , толщины комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функции почек на фоне пятикомпонентной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией .101
5.5. Сравнительная эффективность влияния пя тикомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии на структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функцию почек у солечувствительных и солерезистентных пациетов с рефрактерной артериальной гипертонией
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов исследования 115
Заключение .129
Клинические примеры 131
Выводы 140
Практические рекомендации 142
Перспективы дальнейшей разработки темы .144
Список сокращений и условных обозначений 145
Список литературы
- Современные принципы фармакотерапии рефрактерной артериальной гипертонии
- Клиническая характеристика больных
- Структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщи на комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функция почек у солечувстви тельных и солерезистентных пациетов с рефрактерной артериальной гипертонией
- Антигипертензивная эффективность четырехкомпонентной антигипертензив ной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, у солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией
Введение к работе
Актуальность темы. Согласно современным представлениям рефрактерная (резистентная) артериальная гипертония (РАГ) диагностируется у больных АГ при отсутствии достижения целевого уровня (ЦУ) артериального давления (АД) на фоне изменения образа жизни и рациональной комбинированной антигипертензивной терапии с применением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретик [Ж.Д.Кобалава, Е.К.Шаварова, 2013; И.Е.Чазова, Н.М.Данилов, А.Ю.Литвин, 2014].
Установлено, что РАГ способствует раннему и значительному повреждению органов-мишеней [M.M.Magnanini et al., 2009; C.Cusipidi et al., 2010; A.Oliveras et al., 2011; T.Quinaglia et al., 2011; T.Pabuccu et al., 2012], что, в свою очередь, определяет высокий риск кардиоваскулярных осложнений и подчеркивает необходимость проведения своевременной оптимальной антигипертензивной терапии [Ж.Д.Кобалава, Е.К.Шаварова, 2013; S.L.Daugherty et al., 2012].
Хорошо известно, что рефрактерность АГ ассоциирована с целым комплексом факторов риска, в том числе с избыточным потреблением поваренной соли [E.Pimenta et al., 2009; M.Doumas et al., 2014; Y.R.Drexler, A.S.Bomback, 2014; M. Siddiqui et al., 2015]. С учетом ответной реакции на потребление соли выделяют две категории пациентов с АГ: солечувствительные и солерезистентные (соленечувствительные). Важно, что наличие солечувствительности ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и более высокой частотой сердечно-сосудистых событий по сравнению с солерезистентными лицами [Г.П.Арутюнов и соавт., 2012; Ж.Д.Кобалава, С.В.Виллевальде, Е.А.Троицкая, 2013; М.М.Батюшин, 2015; I.Wilkinson, J.Cockcroft, S.Waring, 2003; K.J.Aaron, P.W.Sanders, 2013]. В то же время эффективность различных антигипертензивных препаратов у пациентов в зависимости от наличия или отсутствия солечувствительности практически не изучена. Более того, эффективность и оптимальный состав многокомпонентной терапии, которая безусловно необходима при лечении больн ых РАГ, до конца не определены [А.Н.Бритов, М.М.Быстрова, 2010; Д.В.Небиеридзе, А.С.Сафарян, Т.В.Камышова, 2012; Р.И.Стрюк, 2013; Ж.Д.Кобалава, С.В.Виллевальде, 2014; А.О.Конради, 2014].
Представляется важным и определение возможности использования прямого ингибитора ренина (ПИР), и в частности, разрешенного к применению в клинической практике препарата – алискирена при РАГ. Учитывая особенности нейрогуморальных механизмов повышения АД у пациентов с РАГ можно предполагать, что добавление алискирена к комбинированной антигипертензивной фармакотерапии будет сопровождаться увеличением частоты достижения целевых значений АД. Вместе с тем эффективность алискирена у пациентов с РАГ и различной солечувствительностью в качестве четвертого или пятого компонента антигипертензивной терапии не исследована. Кроме того, не изучена эффективность комбинированной четырех- и пятикомпонентной антигипертензивной терапии, в ключающей ПИР, на суточный
профиль АД (СПАД), ремоделирование и диастолическую функцию (ДФ) левого желудочка (ЛЖ), толщину ком плекса «интима-медиа» (ТКИМ) сонных артерий, функциональное состояние почек у солечувствительных и солерезистентных пациентов с РАГ.
Цель работы – оптимизация комбинированной антигипертензивной терапии рефрактерной артериальной гипертонии с учетом различной солечувствительности пациентов.
Задачи:
-
Определить особенности суточного профиля артериального давления, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий и функции почек при рефрактерной артериальной гипертонии в зависимости от различной солечувствительности пациентов.
-
Оценить эффективность влияния четырехкомпонентной антигипертензивной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, на показатели суточного профиля артериального давления у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией.
-
Изучить влияние четырехкомпонентной антигипертензивной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий и функцию почек у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией.
-
Установить эффективность влияния пятикомпонентной антигипертензивной терапии, включающей прямой ингибитор ренина, на показатели суточного профиля артериального давления у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией.
-
Исследовать влияние пятикомпонентной антигипертензивной терапии, включающей прямой ингибитор ренина, на структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий и функцию почек у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией.
-
Провести сравнительный анализ а нтигипертензивных и органопротективных эффектов четырех- и пятикомпонентной терапии в зависимости от различной солечувствительности пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией.
-
Определить оптимальный вариант комбинированной антигипертензивной терапии рефрактерной артериальной гипертонии с учетом различной солечувствительности пациентов.
Научная новизна исследования: Впервые:
1. Выявлена зависимость выраженности антигипертензивного и
кардиопротективного эффектов четырехкомпонентной комбинированной терапии, включающей ПИР или бета-адреноблокатор (ББ), от различной солечувствительности пациентов с РАГ.
-
Определена более выраженная антигипертензивная и кардиопротективная эффективность четырехкомпонентной терапии, включающей ПИР, по сравнению с ББ у солерезистентных пациентов с РАГ.
-
Установлен более выраженный антигипертензивный эффект четырехкомпо-нентной терапии, включающей ББ, по сравнению с ПИР у солечувствительных пациентов с РАГ.
-
Показаны сопоставимые кардиопротективные эффекты ПИР и ББ в составе четырехкомпонентной терапии у солечувствительных пациентов с РАГ.
5. Продемонстрирован более выраженный антигипертензивный и кардио-
протективный эффекты пятикомпонентной терапии, включающей ПИР, у
солерезистентных больных РАГ по сравнению с солечувствительными пациентами.
6. Предложен индивидуализированный подход к выбору комбинированной
антигипертензивной терапии с учетом различной солечувствительности пациентов с
РАГ.
Практическая значимость исследования. Для достижения более выраженного антигипертензивного эффекта у солечувствительных пациентов с РАГ возможно использование четырехкомпонентной терапии, включающей комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), тиазидного диуретика (ТД), дигидропиридинового антагониста кальция (АК) и ББ. Применение при наличии солерезистентности четырехкомпонетной терапии, включающей иАПФ, ТД, дигидропиридиновый АК и ПИР, продемонстрировавшее преимущество в обеспечении антигипертензивного и кардиопротективного эффектов по сравнению с комбинированной терапией с ББ, позволяет рассматривать этот вариант терапии как более предпочтительный в данной ситуации. Персонифицированный подход к выбору комбинаций антигипертензивных препаратов, основанный на оценке солечувствительности и дифференцированном использовании в составе терапии ПИР или ББ, позволяет рассчитывать на снижение риска осложнений и улучшение прогноза у пациентов с РАГ. Установленная неодинаковая эффективность комбинированной терапии, зависящая в значительной степени от чувствительности пациентов с РАГ к солевой нагрузке, дает основание считать целесообразным использование пробы для оценки солечувствительности с целью повышения эффективности лечения у данной категории больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У солерезистентных пациентов с РАГ использование четырехкомпонентной антигипертензивной терапии, включающей ПИР, по сравнению с ББ, сопровождается
более выраженным позитивным антигипертензивным и кардиопротективным эффектами.
2. У солечувствительных пациентов с РАГ при фактически одинаковой частоте
достижения ЦУ АД на фоне четырехкомпонентной терапии как с ПИР, так и ББ, до
стоверно более выраженный антигипертензивный эффект наблюдается при включе
нии в схему лечения ББ. При этом оба варианта комбинированной антигипертензив-
ной терапии обеспечивают сопоставимый положительный кардиопротективный э ф-
фект.
3. Применение комбинированной четырех- и пятикомпонентной терапии с ПИР
в группе солерезистентных пациентов сопровождается достоверно более значимыми
антигипертензивным и кардиопротективным эффектами по сравнению с солечувстви-
тельными пациентами.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты исследования интегрированы в учебно-педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре госпитальной терапии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России. Практическая часть результатов исследования внедрена в клиническую практику и применяются в работе специалистами кардиологических отделений №1 и №2 МБУЗ Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи, кардиологического отделения и кардиологического центра СКАЛ ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Краснодарского края.
Апробация результатов исследований
Апробация результатов научной работы проведена на совместном заседании кафедры госпитальной терапии, кафедры факультетской терапии и кафедры терапии №2 ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, состоявшемся 25.07.2016г., протокол № 11.
Материалы и основные положения диссертации доложены на IX, XIII, XV съездах кардиологов Юга России (Кисловодск, 2010 г .; Ростов-на-Дону, 2014 г ., 2016 г.), X и XII съездах кардиологов и кардиохирургов Южного Федерального округа (Краснодар, 2010 г.; 2013 г. ), конференции «Артериальная гипертония: от А.Л.Мясникова до наших дней» (Москва, 2012 г.), IX, Х, XI и XII Всероссийских конгрессах «Артериальная гипертония» (Иваново, 2013 г.; Москва, 2014 г.; Кемерово, 2015 г.; Москва 2016 г.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2012 г.; Санкт-Петербург, 2013 г.; Казань, 2014г.; Москва, 2015 г.; Екатеринбург, 2016 г.), VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2013 г.), III Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2015 г.).
Объем и структура работы
Современные принципы фармакотерапии рефрактерной артериальной гипертонии
Согласно современным представлениям РАГ диагностируется у больных АГ при отсутствии достижения ЦУ АД на фоне изменения образа жизни и рациональной комбинированной антигипертензивной терапии с применением адекватных доз не менее трех препаратов, включая диуретик [18,52].
По мнению некоторых российских экспертов, под РАГ понимается “артериальная гипертензия, при которой уровень АД остается выше целевых значений, несмотря на прием трех и более антигипертензивных препаратов в оптимальных дозах, один из которых диуретик” [27]. Эксперты Американской ассоциации кардиологов к РАГ относят АГ, контролируемую приемом 4-х и более препаратов [90].
Данные о распространенности РАГ ограничены и противоречивы. Считается, что среди всех больных АГ лишь у 5% имеет место РАГ. Вместе с тем у некоторых категорий пациентов, в частности с диабетической нефропатией, ее распространенность значительно выше и составляет около 30% [17]. Результаты некоторых эпидемиологических исследований [57,90] свидетельствуют, что у 20 30% пациентов с АГ в общей популяции не удается контролировать АД при использовании комбинированной антигипертензивной терапии и немедикаментозных методов лечения [115,145,161]. В исследовании ALLHAT у 27% больных, которые получали три и более антигипертензивных препарата, не удалось достичь целевых значений АД [102]. По данным Kaplan N.M., РАГ встречается у 5% больных в общей медицинской практике, хотя при наличии коморбидной патологии, в частности хронической болезни почек (ХБП), ее частота достигает 50% [148]. В России распространенность РАГ составляет составляет около 24% [9,27,35,49,61], тогда как во Франции, Германии, Великобритании и Испании от 14,6 до 17,5% [115,120]. По результатам Российского исследования “РЕГАТА”, истинно-рефрактерная АГ регистрируется у 37,2% больных [50,54]. Таким образом, точная распространенность РАГ не известна, что, в определенной мере, обусловлено относительно небольшим количеством исследований, посвященных данной проблеме.
В то же время в 2012 году были опубликованы результаты одного из первых масштабных исследований по изучению эпидемиологии истинной РАГ, в котором проанализированы данные 205750 пациентов с впервые выявленной АГ [112]. Авторы предусмотрели строгий учет приверженности лечению, что позволило не включать в анализ пациентов с «псевдорезистентной» АГ и оценить частоту встречаемости истинной резистентности к терапии. Согласно результатам этого исследования, около 21% больных потребовалось назначение комбинации из трех и более антигипертензивных препаратов, при этом через один год после включения в терапию третьего препарата у одного из 50 пациентов регистрировалась резистентность к проводимому лечению. Пациенты с РАГ имели высокий риск кардиваскулярных осложнений, что подчеркивало необходимость оптимизации антигипертензивной терапии в данной популяции больных.
Кроме того, предполагается, что увеличение продолжительности жизни популяции, значительная распространенность ожирения, сахарного диабета (СД), гиподинамии, ш ирокое употребления веществ, повышающих АД, будет способствовать дальнейшему увеличению распространенности РАГ [22,27,247].
Диагностика РАГ является достаточно сложной задачей. Необходим тщательный сбор анамнеза, использование современных лабораторно инструментальных методов обследования [90,181,205,214]. В то же время следует исключать псевдорезистентность, в том числе недостаточный контроль АД вследствие низкой приверженности пациента к лечению, гипертонию «белого халата» и другие. Судить о наличие истинно-рефрактерной АГ можно при недостижении ЦУ АД на фоне использования адекватной антигипертензивной терапии и устранения всех обратимых факторов, приводящих к рефрактерности [64,98,181].
Важным условием оптимизации диагностики и фармакотерапии РАГ является раннее выявление и коррекция модифицируемых факторов риска. Установлено, что основными факторами риска развития и поддержания РАГ являются пожилой возраст, высокое исходное АД, гипертрофия ЛЖ, избыточная масса тела и ожирение, потребление поваренной соли в количествах, превышаюших рекомендованные, СД 2 типа, негроидная раса, женский пол, синдром обструктивного апноэ сна и некоторые другие [11,49,62,64,85,102, 203,221,234,239].
Установлено, что РАГ способствует раннему и существенному повреждению органов-мишеней и проявляется увеличением более чем в два раза, по сравнению с пациентами с контролируемой АГ, частоты развития гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции ЛЖ, ангиопатии сосудов сетчатки, гипертонической нефропатии, атеросклероза каротидных артерий и других [64,103,173, 177,197,198,211].
Результаты Российского исследования РЕГАТА-ПРИМА, включавшего 532 пациента с РАГ, свидетельствуют, что частота регистрации признаков поражения органов-мишеней у данной категории больных очень высока. Так, более чем у 55% пациентов имеет место гипертрофия ЛЖ, у 23% – микроальбуминурия, более чем у 8% – стойкая гиперкреатининемия [50]. Вместе с тем значительная распространенность поражения органов-мишеней у больных рефрактерной АГ закономерна, учитывая в ысокие цифры АД и резистентность к проводимой терапии [161,175,228].
Важно и то, что РАГ ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудиcтых и почечных событиий [55,64,112,115,119,199,208]. По данным некоторых международных исследований, у больных с РАГ риск развития кардиваскулярных осложнений в 3 раза больше, чем у пациентов с контролируемой АГ [110]. Показано, что при РАГ возрастает риск развития таких осложнений, как ишемический и геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, почечная и сердечная недостаточность [189, 204, 221].
Клиническая характеристика больных
Оценивался индекс времени (ИВ) АГ, под которым понимался процент измерений, превышающих нормальные показатели. При этом за нормальный ИВ систолического АД (САД) принимали значения САД 20% днем и 10% ночью, диа-столического АД (ДАД) - 15% и 10% соответственно. АГ расценивалась как стабильная при ИВ не менее 50% днем и ночью. Важным оцениваемым параметром являлась вариабельность (Вар) АД -среднеквадратичное отклонение от среднего значения за сутки, в дневные и ночные часы. При этом нормальными считались показатели: День Ночь Вар САД, mm Hg 15,5 14,8 Вар ДАД, mm Hg 13,3 11,3 Если Вар АД превышала норму хотя бы за один интервал суток, то она оценивалась как повышенная. Скорость утреннего подъема (СУП) АД - важный прогностическом отношении показатель, который в норме не должен превышать 10 mm Hg/h как для САД, так и для ДАД.
Оценка циракадного ритма производилась на основании значений суточного индекса (СИ), в зависимости от величины которого выделяли следующие типы суточных кривых: «Night-peaker» - СИ имеет отрицательное значение, что свидетельствует значительном повышении АД в ночные часы; «Over-dipper» - СИ 20%, то есть АД чрезмерно снижено в ночные часы; «Non-dipper» - СИ 10%, то есть отсутствует достаточное снижение АД ночью; «Dipper» - СИ = 10-20%, что характеризут оптимальное (физиологическое) снижение АД ночью. 8. Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили с использованием ультразвукового аппарата «АLОKА SSD 2500» (Япония). Оценивали толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ и показатели конечного систолического размера (КСР) и конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ. На основании полученных результатов рассчитывали конечный диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Массу миокарда (ММ) ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux et al. (1986) и согласно конвенции Penn. Индекс (И) ММЛЖ вычисляли как отношение массы миокарда к площади поверхности тела (по номограмме D.Dubois и E.Dubois). Значения толщины стенок, размеров и объемов ЛЖ в диастолу и систолу, массы миокарда ЛЖ, индексированных показателей соотносили с нормативами, указанными в Рекомендациях Европейской и Американской ассоциации эхока р-диографии [96,268]. Гипертрофию ЛЖ диагностировали у женщин при ИММЛЖ 95 g/m2, у мужчин - при ИММЛЖ 115 g/m2 [119]. Кроме того, определяли относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ. При увеличении выше нормальных значений ИММЛЖ и ОТС 0,45 диагностировали эксцентрическую гипертрофию (ЭГ), а при ОТС 0,45 – концентрическую гипертрофию (КГ) [96,268]. Сочетание нормального ИММЛЖ и ОТС 0,45 расценивалось как концентрическое ремоделирование (КР) ЛЖ [96,268] .
Также оценивалась диастолическая функция ЛЖ (ДФЛЖ). Определяли время замедления раннего диастолического кровотока (DT), максимальная скорость раннего пика диастолического наполнения (пик E), максимальная скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия (пик А), коэффициент Е/А, время изоволюметрического расслабления (IVRT). Выделяли гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный типы диастолической дисфункции ЛЖ, согласно современным рекомендациям [40,96]. гипертрофический вариант нарушения ДФЛЖ - при значении E/A менее 1,0, удлинении IVRT более 100 ms, увеличении DT более 220 ms; рестриктивный – при соотношении E/A, превышающем 2,0, укорочении IVRT менее 60 ms, уменьшении DT менее 160 ms; псевдонормальный тип нарушения ДФЛЖ характеризовался значениями E/A 1,02 – 2,0, IVRT 60 – 100 ms, DT 150 – 220 ms в покое, а при проведении пробы Вальсальвы (задержка дыхания на вдохе и натуживание) - изменение величины E/A от 1,0 до 1,0. 9. С помощью дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий оценивалась ТКИМ сонных артерий. Пороговой нормальной величиной ТКИМ у мужчин старше 50 лет считались значения 0,9 mm, у женщин от 45 до 60 лет - 0,8 мм, старше 60 лет - 0,9 мм.
Вторичный генез АГ у обследованных больных исключался на основании анализа данных анамнеза, клинического обследования, лабораторных показателей, в частности, общего и биохимического анализов крови, исследования мочи, р е-зультатов инструментальных методов исследования (ультразвуковое исследование щитовидной железы, почек, ультразвуковая допплерография сосудов почек, компьютерная томография и магнитно-резонансная томография по показаниям).
Обработка результатов исследования осуществлялась с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Межгрупповое сравнение осуществлялось с помощью непараметрического U–критерия Манна–Уитни (для двух независимых групп), метода Краскела – Уоллиса и медианного теста (для трех и более независимых групп), критерия Вилкоксона (для зависимых групп), по качественным –с применением критерия 2 в модификации Пирсона. Статистически значимые отличия считались при р 0,05.
Структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщи на комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функция почек у солечувстви тельных и солерезистентных пациетов с рефрактерной артериальной гипертонией
Таким образом, у солерезистентных пациентов на фоне четырехкомпонент-ной терапии как с ПИР, так и с ББ наблюдалось достаточно выраженное снижение основных параметров СМАД и увеличение количества больных с профилем «dipper». Кроме того, лечение не сопровождалось побочными эффектами, потребовавшими отмены препаратов.
Сравнительная эффективность четырехкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией Количество пациентов, достигших через 6 недель ЦУ АД на фоне терапии различными комбинациями антигипертензивных средств, представлено в таблице 4.5. Таблица 4.5. Количество пациентов, достигших целевого уровня АД на фоне четырехкомпонентной антигипертензивной терапии (через 6 недель лечения)
Количество пациентов до начала терапии Количество пациентов (n и %), достигших ЦУ АД Количество пациентов (n и %),которым потребовалось добавлен ие пятого препарата Примечание: - p 0,05 достоверность изменения количества больных, достигших ЦУ АД, между группами солечувствительных и солерезистентных пациентов на фоне терапии иАПФ+ТД+АК+ПИР; - p 0,05 достоверность изменения количества больных, достигших ЦУ АД, в группе солерезистентных пациентов на фоне комбинированной терапии с ПИР, по сравнению с ББ ; - p 0,05 достоверность изменения количества больных между группами солечувствительных и солерезистентных пациентов, которым потребовалось назначение пятикомпонентной терапии.
Из представленных в таблице данных следует, что при наличии солечувстви-тельности, независимо от варианта выбранной четырехкомпонентной терапии, практически в половине случаев удалось достичь ЦУ АД: в 43,3% при лечении ПИР и в 54,3% - ББ. Между тем в группе солерезистентных пациентов при использование четырехкомпонентной терапии с ПИР удалось достичь ЦУ АД у 70,4% больных, что оказалось достоверно больше, чем на фоне лечения с назначением ББ (р 0,05). При использовании комбинации с ПИР в группе солерезистентных больных число больных, достигших целевые значения АД , оказалось достоверно больше, чем в группе солечувствительных: 70,4% против 43,3% соответственно (р 0,05). Вместе с тем на фоне терапии с ББ частота достижения ЦУ в обеих группах пациентов оказалась статистически равнозначной, а именно: в группе солечув-ствительных - 54,3%, солерезистентных – 50%. Кроме того, солечувствительным пациентам по сравнению с солерезистентными чаще потребовалось назначение пятикомпонентной терапии - соответственно 54 (52,9%) против 34 (37,8%) (p 0,05).
Изменения основных параметров СМАД у солечувствительных пациентов на фоне различных комбинаций четырех антигипертензивных препаратов представлены в таблице 4.6.
Сравнительный анализ динамики показателей СМАД выявил, что у больных группы 1Б отмечалось достоверно более выраженное снижение среднесуточного и дневного ДАД (р 0,05), чем в группе 1А. Кроме того , такие показатели как ИВ САД и ИВ ДАД уменьшались в течение суток достоверно в большей степени на фоне комбинированной терапии с ББ, по сравнению с ПИР (р 0,05). Так, если в группе 1Б ИВ САД и ИВ ДАД уменьшались на 62,5% и 48,7%, то в группе 1А степень снижения этих показателей оказалась достоверно меньшей и составляла соответственно 41,6% и 32,9%. При этом такая же закономерность наблюдалась и в динамике других параметров СМАД, а именно: применение у солечувствительных пациентов комбинации (иАПФ+ТД+АК)+ББ (группа 1Б) сопровождалось статистически более значимым уменьшением ВарСАД и СУП САД и ДАД по сравнению с лечением комбинацией, включавшей ПИР (группа 1А).
Таким образом, несмотря на практически равную частоту достижения ЦУ АД при использовании двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии у солечувствительных пациентов с РАГ (см. таблицу 4.5.), включение ББ в состав четырехкомпонентной комбинации приводит к более значимым положительным изменениям параметров СМАД, чем назначение ПИР.
Антигипертензивная эффективность четырехкомпонентной антигипертензив ной терапии, включающей прямой ингибитор ренина или бета-адреноблокатор, у солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией
Таким образом, применение четырехкомпонентной терапии как с ПИР, так и с ББ у солерезистентных пациентов с РАГ обеспечивало статистически значимую положительную динамику основных показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, в том числе характеризующих его диастолическую функцию. Обращало на себя внимание, что при солерезистентности наблюдалось равнозначное положительное влияние обоих вариантов терапии на показатели ТКИМ сонных артерий и фунциональное состояние почек, что проявлялось в уменьшении регистрации числа случаев с ТКИМ 0,9 мм и ХБП С2.
Сравнительная эффективность влияния четырехкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии на структурно – функциональное состояние миокарда левого желудочка, толщину комплекса «интима–медиа» сонных артерий и функцию почек у солечувствительных и солерезистентных пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией Проведен сравнительный анализ степени изменения основных изученных параметров ремоделирования и ДФЛЖ на фоне применения двух вариантов четы 92 рехкомпонентной антигипертензивной терапии у солечувствительных пациентов с РАГ (таблица 5.13.). Несмотря на существенный регресс гипертрофии ЛЖ и уменьшение признаков диастолической дисфункции в группах 1А и 1Б, которые были показаны в главах 5.1. и 5.2., достоверных различий в степени этих положительных изменений основных эхокардиографических параметров между группами выявлено не было.
Примечание: % – разница (в %) показателей через 48 недель лечения по сравнению с исходными; нд – недостоверно; р%1А-1Б -достоверность различий степени изменения показателей через 48 недель применения четырехкомпонентной терапии в группах 1А и 1Б.
Несколько иными оказались результаты сопоставления степени изменений основных эхокардиографических показателей на фоне двух вариантов четырех-компонентной антигипертензивной терапии в группах солерезистентных пациентов (таблица 5.14). Таблица 5.14. Сравнительная эффективность влияния различных вариантов антигипертензивной терапии на структурно – функциональное состояние миокарда ЛЖ в группах солерезистентных пациентов, достигших ЦУ АД, на фоне четырехкомпонентной терапии Показатели Группа 2А (иАПФ+ ТД+АК ) + ПИР (п=38), % Группа 2Б(иАПФ+ ТД+АК )+ ББ (п=18), % р%2А-2Б
Примечание: % – разница (в %) показателей через 48 недель лечения по сравнению с исходными; нд – недостоверно; р%2А-2Б -достоверность различий степени изменения показателей через 48 недель применения четырехкомпонентной терапии в группах 2А и 2Б.
Из данных таблицы видно, что применение комбинированной терапии, включавшей ПИР, у солерезистентных пациентов (группа 2А) приводило к достоверно большим, чем комбинация с ББ (группа 2Б), изменениям параметров ремо-делирования. В группе 2А ТЗС ЛЖ уменьшалась на 18,6%, ТМЖП – на 14,7%, ММЛЖ – на 17,4% и ИММЛЖ - на 21,8%, что оказалось достоверно больше, чем в группе 2Б. При этом в группе солерезистентных пациентов позитивные изменения параметров диастолической функции миокарда ЛЖ были сопоставимыми как на фоне четырехкомпонентной терапии с ПИР, так и с ББ, хотя оказались несколько более выраженными на фоне лечения, включавшим алискирен. Кроме того, представлялось важным сопоставить эффективность влияния че-тырехкомпонентной антигипертензивной терапии, включавшей ПИР или ББ, на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ (таблица 5.15.), а также ТКИМ и функцию почек у солечувствительных и солерезистентных больных РАГ.
Сравнительная эффективность влияния четырехкомпонентной терапии (иАПФ+ТД+АК)+ПИР на структурно – функциональное состояние миокарда ЛЖ у солечувствительных и солерезистентных пациентов с РАГ Показатели Группа 1А(иАПФ+ТД+АК)+ПИРСолечувствительныепациенты (п=29), % Группа 2А (иАПФ+ТД+АК)+ПИРСолерезистентные пациенты (п=38), % р%1А-2А КСР, mm -7,9 -8,1 нд КДР, mm -7,7 -7,8 нд ТМЖП, mm -9,1 -14,7 0,001 ТЗС ЛЖ, mm -16,7 -18,6 нд ММЛЖ, g -9,2 -17,4 0,001 2ИММЛЖ, g/m -14,4 -21,8 0,001 ФВ ЛЖ, % 9,8 10,3 нд Е/А 20,9 15,4 нд DT, ms -7,2 -8,9 нд IVRT, ms -17,2 -20,9 нд Примечание: % – разница (в %) показателей через 48 недель лечения по сравнению с исходными; нд – недостоверно; р%1А-2А -достоверность различий степени изменения показателей через 48 недель применения четырехкомпонентной терапии с ПИР в группах 1А и 2А.
Через 48 недель применения комбинации с ПИР в обеих группах пациентов (1А и 2А) регистрировалось статистически значимое улучшение основных показателей структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, что было показано в главах 5.1. и 5.2. Однако применение ПИР в составе комбинированной терапии у солерезистентных больных (группа 2А) привело к более значимому регрессу гипертрофии ЛЖ: уменьшению ТМЖП, ММЛЖ, ИММЛЖ (см. таблицу 5.15.).
Напротив, на фоне четырехкомпонентной антигипертензивной терапии, включавшей ББ, в группе 1Б (солечувствительных больных) через 48 не дель регистрировалось уменьшение ТЗС ЛЖ на 18,2%, ТМЖП на 16,3%, что оказалось достоверно больше, чем в группе 2Б – солерезистентных пациентов (таблица 5.16.). Несмотря на более выраженный регресс гипертрофии ЛЖ в группе 1Б, улучшение ДФЛЖ в обеих группах пациентов оказалось статистически равнозначным (см. таблицу 5.16.).