Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Клинические исследования терапии острого эпизода ТЭЛА прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) 11
1.2 Длительная антикоагулянтная терапия ПОАК. Длительность антикоагулянтной терапии в зависимости от источника тромбоза 15
1.3 Клинические исследования длительного применения ПОАК в лечении и профилактике ТГВ и/или ТЭЛА 18
Глава 2. Материалы и методы 22
2.1 Структура исследования 22
2.2 Клиническая характеристика пациентов 27
2.2.1. Клиническая характеристика пациентов из основной группы с ТЭЛА 27
2.2.2. Клиническая характеристика пациентов из группы сравнения пациентов с ТЭЛА 31
2.3. Методы исследования 35
2.3.1. Клинические методы исследования 35
2.3.2. Лабораторные методы исследования 45
2.3.3. Инструментальные методы исследования 45
2.4. Методы статистической обработки 47
Глава 3. Результаты исследования 49
3.1. Сравнительная характеристика обследованных пациентов 49
3.1.1. Клиническая характеристика групп 49
3.2 Приверженность пациентов к приему антикоагулянтов в течение 12 месяцев, как фактор, влияющий на развитие повторных тромбоэмболических событий 54
3.3 Оценка частоты геморрагических осложнений в течение 12 месяцев после острого эпизода ТЭЛА 61
3.4 Анализ повторных тромбоэмболических событий в течение 12 месяцев после острого эпизода ТЭЛА 70
3.5 Причины досрочного прекращения приема антикоагулянтов у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии после эпизода острого тромбоза. 76
3.6 Причины летальных исходов у пациентов с ТЭЛА по данным 12-месячного наблюдения 78
3.7 Сравнительная характеристика ПОАК (ривароксабана и дабигатрана) в отношении повторных тромбоэмболических событий и геморрагических осложнений 82
Глава 4. Обсуждение 88
Выводы 92
Практические рекомендации 94
Перспективы дальнейшей разработки темы 95
Список сокращений 96
Список литературы 98
Список иллюстративного материала 112
Приложение 1- Анкета пациента с тромбоэмболией легочной артерии 116
- Клинические исследования терапии острого эпизода ТЭЛА прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК)
- Клиническая характеристика пациентов из группы сравнения пациентов с ТЭЛА
- Оценка частоты геморрагических осложнений в течение 12 месяцев после острого эпизода ТЭЛА
- Сравнительная характеристика ПОАК (ривароксабана и дабигатрана) в отношении повторных тромбоэмболических событий и геморрагических осложнений
Клинические исследования терапии острого эпизода ТЭЛА прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК)
В течение нескольких десятилетий считалось, что в основе эффективного лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений является долгосрочный, не менее 3-х месяцев, прием варфарина в подобранной по МНО дозе. Сложности, связанные с регулярным посещением поликлиники с целью контроля МНО, не способствовали повышению приверженности пациентов к длительному приему варфарина. Врачи же, в свою очередь, опасались высокой вероятности развития жизнеугрожающих кровотечений, вызванных длительным приемом антагониста витамина К [53]. Появление новых препаратов - прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) – прямого ингибитора тромбина (дабигатран) и селективных ингибиторов фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) дало возможность усовершенствовать антикоагулянтную терапию благодаря предсказуемому механизму действия ПОАК, их приему в фиксированных дозах, отсутствию лабораторного контроля МНО и минимальным пищевым и лекарственным взаимодействиям [3, 43, 21, 81, 32].
Первым из ПОАК, рекомендованным для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, был ривароксабан (Xarelto), одобренный FDA в 2012 году. Исследование EINSTEIN-РЕ, с участием 4833 пациентов, представляло собой сравнение 2-х схем лечения в течение 3, 6 или 12 месяцев: монотерапия ривароксабаном (2420 больных) в дозе 15 мг два раза в день в течение 21-го дня с последующим переходом на дозу 20 мг в день и парентеральное введение эноксапарина с последующим приемом варфарина (2413 человек) под контролем МНО. В отношении эффективности в виде снижения частоты возникновения повторных эпизодов фатальной и нефатальной ТЭЛА ривароксабан был сопоставим с действующим стандартом терапии (соответственно, 2,1% vs. 1,8%, при p = 0,003). Помимо этого, ривароксабан продемонстрировал идентичные показатели при анализе геморрагической безопасности: комбинация массивных и немассивных клинически значимых кровотечений (10,3% vs. 11,4%, соответственно, при р = 0,23); достоверное уменьшение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с применением стандартной терапии (1,1% vs. 2,2%, соответственно, при р=0,003) [62, 65, 75].
В результате данного исследования ривароксабан зарекомендовал себя как препарат для лечения пациентов с проксимальным ТГВ и/или ТЭЛА без необходимости введения парентерального антикоагулянта на раннем этапе заболевания; в другом случае, если возникает потребность в переходе на пероральный прием антикоагулянта – ривароксабан назначают в ближайшие 2 суток. Главным преимуществом ингибитора Xa фактора - ривароксабана – является его однократный прием без последующего контроля МНО, что значимо упрощает лечение и делает его препаратом выбора для амбулаторного лечения пациентов с низким прогностическим риском неблагоприятного исхода, а также для лиц с низкой степенью комплаентности, отказавшихся от стационарного лечения [70].
Другой ингибитор Xа фактора апиксабан (Eliquis) получил одобрение FDA для лечения венозных тромбоэмболий в 2014 году по результатам исследования AMPLIFY. Согласно дизайну исследования группа пациентов, принимающая апиксабан по схеме 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим переходом на 5 мг 2 раза в день, сравнивалась с группой стандартной терапии [22, 59]. За 6 месяцев наблюдения оценивалась частота клинически значимых и незначимых кровотечений, количество рецидивов ТГВ/ТЭЛА, а также число летальных исходов вследствие венозной тромбоэмболии.
При анализе эффективности антикоагулянтной терапии в группе апиксабана повторные эпизоды ТГВ и/или ТЭЛА регистрировались несколько реже, чем в группе стандартной терапии (2,3% vs. 2,7% соответственно). В отношении развития различных видов кровотечений апиксабан также оказался более безопасным по сравнению со стандартом терапии: клинически значимые кровотечения – 0,8% vs. 1,6% соответственно; жизнеугрожающие кровотечения - относительный риск 0,31 при 95% ДИ 0,17-0,55; клинически значимые некрупные кровотечения -относительный риск 0,56 при 95% ДИ 0,36-0,55.
Таким образом, применение апиксабана позволило упростить лечение ТЭЛА за счет непосредственного использования per os без введения парентерального антикоагулянта. При этом если на догоспитальном или раннем стационарном этапе парентеральное введение антикоагулянта все-таки было начато, в течение первых 2-х суток возможно осуществить переход на апиксабан [65,68].
В том же 2014 году для лечения острого эпизода ТГВ и/или ТЭЛА был предложен ПОАК с иным механизмом действия - прямой ингибитор тромбина 14 дабигатрана этексилат (Pradaxa), основные результаты изучения которого были изложены в клинических исследованиях RE-COVER и RE-COVER II.
Исследование RE-COVER было направлено на изучение эффективности и геморрагической безопасности дабигатрана этексилата (n=1273) в дозе 150 мг 2 раза в день по сравнению с варфарином в подобранной по МНО дозе (n=1266) в течение 6 месяцев после предварительного лечения парентеральным антикоагулянтом [26]. По результатам данного исследования рецидивы ТГВ и/или ТЭЛА имели место в обеих группах (2,4% vs. 2,1% соответственно). В отношении больших и клинически значимых малых кровотечений дабигатран существенно превзошел варфарин – 5,6% vs. 8,8% при р=0,002, а по частоте возникновения крупных кровотечений значимого преимущества дабигатрана не наблюдалось (1,6% vs. 1,9% соответственно). В итоге по сумме кровотечений дабигатран продемонстрировал большую безопасность по сравнению с варфарином (16,1% vs. 21,9% соответственно) со снижением риска геморрагических осложнений на 29%. В целом эффективность дабигатрана с целью предотвращения развития повторных тромбоэмболических событий была сопоставима с варфарином, а геморрагическая безопасность дабигатрана значимо превосходила антагонист витамина К почти на треть.
Исследование RE-COVER II, по сути являющееся продолжением исследования RE-COVER, подразумевало подтверждение ранее полученных результатов [74]. Так же, как и в RE-COVER, проводили сравнение терапии дабигатраном (n=1280) в дозе 150 мг 2 раза в день c варфарином (n=1288) в подобранной по МНО дозе, продолжительностью 6 месяцев. Результаты RECOVER II аналогичны итогам RE-COVER: по эффективности дабигатран не уступал варфарину (2,3% vs. 2,2%, при р 0,001), а по количеству больших клинически значимых кровотечений оказался достоверно безопаснее варфарина (1,2% vs. 1,7%). Соответственно по частоте различных кровотечений варфарин значимо превосходил дабигатран (22,1% vs. 15,6%).
Таким образом, результаты исследования RE-COVER II повторяют данные RE-COVER, подтверждая сопоставимую с варфарином способность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в день предотвращать повторные эпизоды ВТЭ и превосходящую его безопасность в отношении геморрагических осложнений [35, 45, 24].
Эдоксабан (Ликсиана/в США – Савайса) был одобрен FDA в январе 2015 года для лечения венозных тромбоэмболий у пациентов, получавших предшествующее лечение антикоагулянтами парентерально в течение 5-10 дней. Изучение эффективности и безопасности применения эдоксабана у пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА проводилось в исследовании Hokusai-VTE, в котором приняли участие 8292 пациента из 37 стран мира. У 3,2% пациентов, получавших эдоксабан в дозе 60 мг 1 раз в день, произошел рецидив венозной тромбоэмболии, по сравнению с 3,5% пациентов, которые получали варфарин [16, 29, 63]. Важно отметить, что прием эдоксабана значительно реже вызывал любые виды кровотечений, в том числе у пациентов с тяжелыми формами легочной эмболии: 8,5% в группе эндоксабана и 10,3% в группе варфарина соответственно [30, 33].
Клиническая характеристика пациентов из группы сравнения пациентов с ТЭЛА
Группу сравнения составили 38 пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, подтвержденной результатами ангиопульмонографии.
Исходная клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 4.
Медиана возраста пациентов составила 60 [52;73] лет, среди которых мужчины составили 50%, женщины – 50%. Среди факторов риска развития тромбоэмболии легочной артерии преобладали – тромбоз глубоких вен нижних конечностей – 65,7%, курение – 40%, ожирение – 40%. Артериальная гипертензия присутствует у 79% пациентов. Сахарный диабет 2 типа зарегистрирован у 26% пациентов, 80% из которых получали сахароснижающие препараты в таблетированной форме, а 20% – инсулин.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) присутствует у 26,3% пациентов. Нарушение функции почек со снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73м по формуле CKD-EPI выявлено у 36,8% пациентов.
По степени риска ранней смерти в течение первых 30-ти суток по PESI число пациентов промежуточного высокого риска сопоставимо с числом пациентов промежуточного низкого риска – 36% и 34% соответственно. Пациенты высокого риска составили – 10,5%, низкого риска – 18,4%.
Тромболизис актилизе проведен в 43% случаев.
Инфаркт-пневмония осложнила течение ТЭЛА у 52,5% пациентов. Выраженная легочная гипертензия имела место быть в 8% случаев, умеренная – в 74% случаев. Повышение тропонина I наблюдалось у 29% пациентов.
Верификация диагноза тромбоэмболии легочной артерии была выполнена в 1-2 сутки госпитализации у 84% пациентов.
Средняя доза варфарина в мг на момент выписки пациента из стационара составила 5 мг (2 таблетки), с последующей тенденцией к уменьшению дозировки до 2,5 мг (1 таблетка) к 6-му месяцу терапии и полной отменой препарата к 12-му месяцу лечения.
Таким образом, среди пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в обеих группах преобладают лица среднего и пожилого возрастов. Значимых различий по половому составу не определяется. Из сопутствующей патологии в обеих группах можно выделить артериальную гипертензию, ожирение, хроническую обструктивную болезнь легких, варикозную болезнь вен нижних конечностей. В структуре ТЭЛА преобладают случаи промежуточного высокого риска с развитием умеренной легочной гипертензии.
Оценка частоты геморрагических осложнений в течение 12 месяцев после острого эпизода ТЭЛА
Развитие различных видов кровотечений является самым частым нежелательным явлением длительной антикоагулянтной терапии, приводящим зачастую к досрочному прекращению приема препарата. В такой ситуации необходимо оценивать пользу, получаемую от приема антикоагулянта с возможным риском возникновения геморрагических осложнений для каждого конкретного пациента.
Одной из задач данного исследования предполагалась оценка эпизодов геморрагических событий на фоне приема прямых оральных антикоагулянтов (ривароксабана и дабигатрана) и варфарина у пациентов с ТЭЛА к 3, 6, 12 месяцу наблюдения, сравнение их структуры и тяжести.
Все геморрагические события оценивались согласно классификации кровотечений BLEEDSCORE (Serebruany V.L., Atar.), в которой выделяют 3 степени тяжести кровотечений:
Поверхностные – спонтанная синячковость, кровоточивость от небольших порезов, петехии, экхимозы – 1 балл;
Внутренние – гематома, носовое, вагинальное кровотечение, мелена, кровоизлияние в стекловидное тело, гематурия, гематемезис – 2 балла;
Угрожающее – необходимость гемотрансфузий, внутричерепное, жизнеугрожающее – 3 балла.
При анализе частоты кровотечений к временным точкам в 3, 6 и 12 месяцев у пациентов основной группы и группы сравнения статистически значимые различия получены были к 3-му месяцу терапии (таблица 13, рисунок 6):
к 3-му месяцу в основной группе произошло 17 (18,3%) геморрагических событий, в группе сравнения – 15 (37,9%), при р = 0,047;
к 6-му месяцу в основной группе – 39 (41,9%), в группе сравнения – 14 (37,8%), при р = 0,68; к 12-му месяцу в основной группе - 18 (19,3%), в группе сравнения -9 (24,3%), при р = 0,67.
Оценка кровотечений согласно шкале BLEEDSCORE показало преобладание внутренних геморрагических событий в основной группе - 67, против группы сравнения - 10, при р - 0,049 (таблица 14, рисунок 7).
При анализе структуры кровотечений было установлено, что в основной группе значимо преобладали носовые (40,8%), уретральные (22,5%) геморрагические события, что отмечено в официальной инструкции к ривароксабану и дабигатрану (рисунок 8).
В структуре группы пациентов, принимающих варфарин, наибольшую долю составили носовые (13%) и десневые (13%) кровотечения (рисунок 9).
При сопоставлении обеих групп было установлено, что внутренние кровотечения – носовые и уретральные – значимо преобладали в группе ПОАК: 40,8% vs. 13%, при р=0,003; 22,5% vs. 2,6%, при p=0,008.
На возникновение носовых кровотечений в период госпитализации пожаловались 4% пациентов, принимавших ПОАК, через 3 месяца – 5,3%, через 6 месяцев – 22,5%, и через 12 месяцев – 11,8%; частота развития носовых кровотечений снизилась к концу 12 месяцев наблюдения.
На рисунке 10 представлена частота встречаемости носовых кровотечений у пациентов, получающих ПОАК (ривароксабан и дабигатран) от момента госпитализации до окончания периода наблюдения (точка 12 месяцев).
На рисунке 11 представлена частота развития гематурии у пациентов, получающих ПОАК (ривароксабан и дабигатран) от момента госпитализации до окончания периода наблюдения (точка 12 месяцев). Эпизодов гематурии в период госпитализации зарегистрировано не было, через 3 месяца после приема ПОАК– 2%, через 6 месяцев – 16%, и через 12 месяцев – 4%; частота развития эпизодов гематурии снизилась к концу 12 месяцев наблюдения.
Поверхностные кровотечения, оцениваемые по шкале BLEEDSCORE в 1 балл, были зарегистрированы в обеих группах (рисунок 12). Причем кровотечения в основной группе (группа ПОАК) наблюдались на протяжении всего периода исследования, вплоть до 12-го месяца
Поверхностные кровотечения в группе сравнения (группа варфарина) регистрировались с первых месяцев приема препарата, однако, последний эпизод кровотечения был зафиксирован на 9-м месяце исследования, что подтверждается более низкой приверженностью пациентов из группы сравнения к назначенной терапии и досрочным прекращением приема препарата.
Сравнительная характеристика ПОАК (ривароксабана и дабигатрана) в отношении повторных тромбоэмболических событий и геморрагических осложнений
В основную группу пациентов, в качестве антикоагулянтной терапии получающих ПОАК, были включены 93 пациента. Случайным образом они были разделены на 2 подгруппы:
подгруппа ривароксабана составила 48 человек, терапия ТЭЛА проводилась по схеме: 15 мг 2 раза в день в течение 21-го дня, затем по 20 мг вечером в течение 12 месяцев;
подгруппа дабигатрана составила 45 человек, перед назначением дабигатрана проводилась парентеральная антикоагулянтная терапия гепарином 5000 ЕД 4 раза в день подкожно под контролем АЧТВ или эноксапарином 0,4 мг 2 раза в день подкожно в течение 5-7 дней. Далее терапия ТЭЛА осуществлялась приемом дабигатрана 150 мг 2 раза в день (утром и вечером) в течение 12 месяцев;
Сравнительная характеристика пациентов подгруппы ривароксабана и подгруппы дабигатрана представлена в таблице 18.
Медианы возрастов пациентов в подгруппах ривароксабана и дабигатрана составили 61 [48,2;70,0] и 62 [55;67] года соответственно. В подгруппе ривароксабана преобладали женщины (64,6%), в подгруппе дабигатрана – мужчины (55,6%), однако статистически значимых отличий между группами выявлено не было (р=0,11)
Среди факторов риска ССЗ в обеих группах преобладали – артериальная гипертензия (83,3% и 80,0%; р=0,81) и курение (31,3% и 33,3%; р=0,81).
Наличие ПИКС и ОНМК в анамнезе присутствует в обеих группах, однако статистически достоверных различий выявлено не было (0% vs. 4,4%, р=0,70 и 10,4% vs. 0%, р=0,38 соответственно).
Среди факторов риска развития ТЭЛА преобладает тромбоз глубоких вен нижних конечностей в анамнезе (45,8% vs. 40,0%, р=0,69) и варикозная болезнь вен нижних конечностей (56,3% vs. 73,3%, р=0,26)
В структуре ТЭЛА в обеих группах преобладала тромбоэмболия высокого промежуточного риска (43,8% и 33,3% соответственно, р=0,26). При анализе МСКТ органов грудной клетки и ангиопульмонографии преобладали поражение мелких, долевых и сегментарных ветвей легочной артерии как с развитием, так и без развития инфаркт-пневмонии в обеих группах (27,1% vs. 17,8, p=0,41; 12,5% vs. 31,1, р=0,11). При анализе тяжести развившейся легочной гипертензии в обеих группах преобладали пациенты с умеренно выраженной легочной гипертензией (70,8% vs. 80,0%, р=0,52).
Таким образом, обе группы сопоставимы по гендерному и возрастному составу, сопутствующей соматической патологии, структуре ТЭЛА, степени выраженности легочной гипертензии и поражения сосудистого русла легких.
Геморрагическая безопасность длительного применения ривароксабана и дабигатрана также оценивалась по частоте развития кровотечений (шкала BLEEDSCORE) (таблица 19).
Различные виды кровотечений встречались как в подгруппе ривароксабана, так и в подгруппе дабигатрана. Однако, достоверно значимых различий в отношении развития поверхностных и внутренних кровотечений между подгруппами выявлено не было. Ни одного эпизода фатального кровотечения зарегистрировано не было. Соответственно, говорить о превосходстве одного ПОАК над другим в отношении большей безопасности не представляется возможным.
Рецидивы ТЭЛА были зарегистрированы в обеих подгруппах, однако, достоверных различий между подгруппами в отношении частоты развития повторных эпизодов венозного тромбоза установлено не было (таблица 20). Поэтому можно утверждать, что ривароксабан и дабигатран не имеют преимуществ перед друг другом в отношении профилактики повторных эпизодов ВТЭ.
Несмотря на теоретические обоснования преимущества ингибитора Xa фактора над ингибитором IIа фактора (инактивация Xa фактора оказывается более эффективной, чем инактивация IIа фактора – 1 молекула фактора Xa катализирует 1000 молекул фактора IIa /CHEST 2012/) в рамках данного исследования статистически значимого превосходства ривароксабана над дабигатраном в отношении эффективности и безопасности обнаружено не было.
При анализе приверженности к приему прямых оральных антикоагулянтов также достоверных различий получено не было, даже несмотря на различную кратность приема препаратов.