Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Понятие возраста, основные теории клеточного старения 9
1.2. Морфологические и функциональные изменения в сердце с возрастом 1.2.1. Морфологические возрастные изменения миокарда на органно-тканевом уровне 13
1.2.2. Морфологические возрастные изменения миокарда на молекулярно-клеточном уровне 16
1.2.3. Изменение систолической функции миокарда ЛЖ с возрастом 18
1.2.4. Изменение диастолической функции миокарда ЛЖ с возрастом 20
1.3. Методы диагностики возрастных изменений миокарда 22
1.3.1. Изучение возрастных изменений миокарда методом эхокардиографии 22
1.3.2. Возможности ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в оценке возрастных изменений сократительной функции ЛЖ 25
1.3.3. Роль мозгового натрийуретического пептида в оценке возрастных изменений миокарда ЛЖ 1.4. Клеточное старение, биология теломер и их роль в возрастных изменениях миокарда 30
1.5. Влияние факторов сердечно-сосудистого риска на возрастные изменения миокарда ЛЖ и длину теломер 38
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Дизайн исследования 41
2.2. Основные методы исследования 44
2.2.1. Лабораторные методы исследования 44
2.2.1.1. Определение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в крови 44
2.2.1.2. Опре деление длины теломер лейкоцитов 44
2.2.2. Инструментальные методы исследования 45
2.2.2.1 .Трансторакальная эхокардиография з
2.2.2.2.Ультразвуковая методика отслеживания пятнистых структур 47
2.2.3. Методы статистического анализа 51
ГЛАВА 3. Результаты исследования 52
3.1. Характеристика лиц, включенных в исследование 52
3.2. Изучение структуры и функций ЛЖ в зависимости от возраста
3.2.1. Взаимосвязь показателей структуры ЛЖ с возрастом 53
3.2.2. Взаимосвязь показателей систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ с возрастом 58
3.3. Оценка показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур в зависимости от возраста. Сопоставление полученных данных с результатами стандартной ЭхоКГ 63
3.3.1. Взаимосвязь показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур с возрастом 64
3.3.2. Взаимосвязь показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур с параметрами стандартной эхокардиографии 69
3.4. Взаимосвязь показателей структуры и функций миокарда ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов 72
3.4.1. Взаимосвязь возраста с длиной теломер лейкоцитов 72
3.4.2. Взаимосвязь показателей структуры и функций ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов 73
3.4.3. Взаимосвязь показателей ультразвуковой методики отслеживания пятнистых структур с длиной теломер лейкоцитов 80
3.5. Взаимосвязь уровня NT-proBNP в крови с возрастом, показателями ЭхоКГ и длиной теломер лейкоцитов 82
3.5.7. Взаимосвязь уровня NT-proBNP в крови с возрастом и показателями ЭхоКГ 82
3.5.2. Взаимосвязь уровня NT-proBNP в крови с длиной теломер лейкоцитов... 84
3.6. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ,
длины теломер и факторов сердечно-сосудистого риска 85
3.6.1. Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с длиной теломер лейкоцитов 85
3.6.2. Взаимосвязь параметров ЭхоКГ с факторами сердечно-сосудистого риска в зависимости от длины теломер лейкоцитов 86
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов...91
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список сокращений и условных обозначений. 122
Список литературы 124
- Морфологические возрастные изменения миокарда на молекулярно-клеточном уровне
- Определение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в крови
- Взаимосвязь показателей структуры и функций ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов
- Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с длиной теломер лейкоцитов
Морфологические возрастные изменения миокарда на молекулярно-клеточном уровне
Ассоциированные со старением функциональные изменения миокарда ЛЖ чаще проявляются при выполнении физической нагрузки. Большинство исследователей пришли к выводу, что ФВ, а также сердечный выброс имеет тенденцию снижаться с возрастом во время физической активности (1,2 л/мин на десятилетие). Причиной этому может служить уменьшение хронотропной и инотропной стимуляции бета-адренорецепторов сердца и их чувствительности, снижение эффективности механизма Франка-Старлинга, а также повышение жесткости сосудов у пожилых людей (168).
Кроме того, с возрастом, независимо от наличия ССЗ и уровня физической подготовки, постепенно снижается максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС) во время физических упражнений (на 1 удар в минуту каждый год) (174). Во многом это обусловлено уменьшением количества пейсмейкерных клеток в синусовом узле (к 70 годам остается менее 10% клеток) и снижением хронотропного ответа на стимуляцию симпатической нервной системы во время нагрузки (168).
Несмотря на первичные возрастные изменения в сердечно-сосудистой системе, глобальная систолическая функция миокарда остается все же относительно сохранной у здоровых пожилых людей, как в покое, так и на фоне динамических усилий. Большую роль при этом отводят вторичным адаптивным изменениям. В частности, увеличение сократительной функции предсердий для увеличения давления наполнения ЛЖ, гипертрофия миокарда с целью преодоления увеличивающейся с возрастом постнагрузки (126).
Так во время физических упражнений у пожилых людей прироста ФВ не наблюдают, как в группе молодых людей (+11%). И для поддержания ударного объема происходит расширение левых отделов сердца и существенное повышение К ДО (+8%). Все же ударный объем в группе пожилых лиц при нагрузке ниже по сравнению с молодыми, так как рост КДО закономерно ведет к повышению КСО и снижению объема крови во время сокращения (201).
Нарушение сократительной функции при нормальном старении наблюдается и на клеточном уровне. При стимуляции старых изолированных кардиомиоцитов агонистами бета-адренорецепторов отмечалось меньшее увеличение пика сокращения и большая его продолжительность, чем в молодых клетках. Причиной таких изменений могут быть нарушение гомеостаза Са , уменьшение чувствительности миофиламентов к Са и снижение производства митохондриями молекул АТФ. Увеличение продолжительности сокращения с возрастом обусловлено также снижением синтеза сократительных белков, таких как тропонин и миозин, изменением соотношения изоформ тяжелой цепи миозина в сторону увеличения медленных Р-изоформ (76).
В заключение следует отметить, что вопреки распространенному мнению об отсутствии нарушения систолической функции ЛЖ у пожилых здоровых людей, было продемонстрировано, что с возрастом происходит изменение ряда параметров и в покое и при нагрузке. Тем не менее, формирование компенсаторных механизмов позволяет сдерживать снижение функционального резерва ЛЖ с возрастом.
В отличие от систолической функции ЛЖ пожилой и старческий возраст связан со значимыми изменениями диастолической функции. Под нормальной диастолической функцией подразумевается способность ЛЖ заполняться адекватным количеством крови, необходимым для поддержания сердечного выброса без повышения венозного легочного давления. В норме заполнение ЛЖ в основном происходит в фазу раннего пассивного наполнения, когда в ЛЖ поступает до 70-90% всего КДО крови (7).
С возрастом наблюдается постепенное замедление скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ, так что к 80 годам она снижается в среднем на 50%. Это ведет к уменьшению количества крови, поступающей в ЛЖ в эту фазу и скоплению ее в избытке в левом предсердии к моменту его систолы. В результате по механизму Франка-Старлинга сила предсердного сокращения будет увеличиваться, что приведет к повышению скорости позднего предсердного наполнения ЛЖ до 40%. Такие изменения были выявлены у 25-30% лиц старше 45 лет и более чем у 85% лиц старше 70 лет, не имеющих ССЗ (168). Однако механизмы, ведущие к нарушению наполнения ЛЖ в диастолу у лиц пожилого возраста, до конца не понятны. Большое значение придают нарушению активной релаксации ЛЖ и ухудшению свойств пассивного наполнения с возрастом (4).
Нарушение расслабления миокарда в начале диастолы приводит к замедлению нарастания градиента давления между ЛЖ и ЛП, что ведет к уменьшению наполнения ЛЖ (175). Как показали исследования, нарушение расслабления ЛЖ возникает уже в среднем возрасте и наиболее выражено после 65 лет. При этом уменьшение скорости релаксации ЛЖ у пожилых людей в основном определялось его внутренними свойствами (46, 177). Активное расслабление миокарда - это энергетически зависимый процесс, обусловленный активным поступлением ионов кальция из цитозоля в саркоплазматический ретикулум (СР) кардиомиоцита. Перемещение ионов кальция осуществляется с (sarco/endoplasmic reticulum Са -ATP). Установлено, что старение сердца сопровождается снижением активности каналов SERCA, а также их количества, накоплением ионов кальция в цитозоле. Такие изменения способствуют увеличению продолжительности релаксации кардиомиоцитов и нарушению активного расслабления ЛЖ (109).
Нарушение диастолической функции ЛЖ также обусловлено уменьшением податливости миокарда при старении. Податливость миокарда ЛЖ определяется в первую очередь его вязкоупругими свойствами. Накопление с возрастом коллагена и его поперечных сшивок во внеклеточном матриксе с формированием интерстициального фиброза приводит к повышению жесткости миокарда и к снижению растяжимости ЛЖ во время его заполнения (22). Отмечено, что жесткость миокарда начинает увеличиваться со среднего возраста, и лишь после 65 лет она сопровождается снижением растяжимости ЛЖ и уменьшением его объема (86). Cheng и соавт. (2009 г.) также показали, что значимое уменьшение КДО и сердечного выброса наблюдается в основном после 65 лет, что связано с нарушением податливости миокарда (54).
Определение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида в крови
Трансторакальная ЭхоКГ выполнялась с помощью ультразвукового аппарата ІЕ-33 фирмы PHILIPS Medical Systems секторным датчиком S5-1 с частотой излучения 5 МГц. Все ультразвуковые изображения были сохранены на жесткий диск для последующего анализа деформаций миокарда с помощью методики отслеживания пятнистых структур. Определялись следующие показатели: конечно-диастолический (КДР) и конечно-систолический (КСР) размеры, ТМЖП и ТЗСЛЖ, объемы ЛЖ (КДО, КСО) и ЛП, ИММ, показатели систолической и диастолической функций ЛЖ. А) Определение линейных и объемных показателей ЛЖ Линейные размеры оценивались по изображениям, полученным в парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ в В- и М-режимах. Объемные показатели получены в двухмерном режиме путем обведения границ эндокарда в апикальных 4-х и 2-х камерных позициях в систолу (КСО) и в диастолу (КДО) (биплановый метод дисков) (123). Б) Определение массы миокарда ЛЖ и типа его ремоделирования ММЛЖ рассчитывалась в двумерном режиме по формуле «площадь-длина» (6): ММЛЖ = 1,05 х 5/6 х (Al х (L + t) -А2 х L), где А1 - площадь поперечного сечения ЛЖ со стенками (эпикардиальный контур), А2 - площадь поперечного сечения ЛЖ без стенок (эндокардиальный контур), t - средняя толщина миокарда ЛЖ, L - длина продольной оси ЛЖ в диастолу из апикальной 4-х камерной позиции.
ИММ ЛЖ определяли как отношение массы миокарда к идеальной площади поверхности тела. Критериями гипертрофии ЛЖ считали ИММ ЛЖ 102 г/м2 для мужчин и 88 г/м2 для женщин (123). Проводилось также определение ремоделирования миокарда. Для этого дополнительно рассчитывалась относительная толщина стенок ЛЖ по формуле:
Ударный объем (мл) был определен по формуле: КДО-КСО. Анализ диастолической функции ЛЖ Проводилось допплеровское исследование трансмитрального потока в апикальной 4-х камерной позиции. Были измерены: скорости пика Е и А, отношение Е/А, DT, IVRT. Критериями диастолической дисфункции ЛЖ считались Е/А 0,8 и 1,5, IVRT 90 мс, DT 220 мс (7,151).
Диастолическую функцию также оценивали с помощью ТМД. Контрольный объем устанавливали в области боковой стенки фиброзного кольца митрального клапана в 4-х камерной позиции. Оценивали скорости пика Е , пика А , отношение EVA и Е/Е . Нарушением диастолической функции считалось lateral Е 10 см/с, Е /А 1,0,Е/Е 8 (7,151).
Проводился анализ легочного венозного спектра. В апикальной 4-х камерной позиции контрольный объем располагали в месте впадения правой верхней легочной вены в ЛП. Оценивались отношение систолического и диастолического потоков (PV S/D), скорость (PV Аг) и продолжительность (PV t Аг) ретроградного потока в легочных венах. Повышение PV Аг и t Аг, максимальной скорости S-потока и снижение скорости D-потока указывали на нарушение релаксации ЛЖ (7).
Количественный анализ деформаций миокарда проводился на рабочей станции QLAB (Advanced Ultrasound Quantification Software Release 8.1.2, Philips). Для исследования были записаны двумерные ЭхоКГ изображения с увеличением градации серой шкалы при частоте кадров 60-80 кадров/сек. Регистрировалось по 3 последовательных сердечных цикла в конце выдоха при задержке дыхания. Время закрытия аортального клапана (AVC) определялось из 3-х камерной позиции ЛЖ в момент закрытия створок аортального клапана. Время от пика зубца R на ЭКГ до закрытия клапанов аорты вычислялось автоматически.
После выбора соответствующих изображений и расстановки ключевых точек программное обеспечение автоматически определяло границы эндокарда, эпикарда и срединную линию в каждом кадре цикла. Границы могли корректироваться исследователем в зависимости от качества отслеживания движения миокарда на кинопетле. Качество отслеживания оценивалось визуально, а также по графику кривых. Возврат в исходную точку считался адекватным отслеживанием. При этом значения деформации должны были совпадать в начале и конце сердечного цикла. Показатели соседних сегментов на кривых также должны быть рядом (2,145). Изображения, имеющие плохое качество отслеживания, исключались из анализа.
GLS отражает деформацию миокарда, направленную от основания ЛЖ к его верхушке. Во время систолы продольные волокна укорачиваются, и расстояние между отслеживаемыми пятнами уменьшается, в результате чего значения GLS становятся отрицательными (144). Для анализа продольной деформации ЛЖ были отобраны изображения, полученные апикальным доступом. Обработка проводилась последовательно в 4-х, 2-х камерных позициях и по длинной оси ЛЖ (рисунок 1). В кадре, отражающем конец диастолы, устанавливались точки на миокарде по краям створок митрального клапана и в области верхушки. В результате были получены значения деформации и их кривые для 6 сегментов миокарда ЛЖ в каждой позиции. GLS высчитывалось автоматически путем усреднения значений по 3-м апикальным позициям (по 17 сегментам ЛЖ).
RS представляет собой радиально направленную по отношению к оси ЛЖ деформацию миокарда. Во время систолы, учитывая движение миокарда в сторону оси ЛЖ, происходит увеличение расстояние между пятнами, поэтому значения RS положительные (144). Для оценки RS использовались изображения из парастернальной позиции короткой оси ЛЖ на уровне базального отдела (видны листки митрального клапана) (рисунок 2Б). После определения центра полости ЛЖ программное обеспечение автоматически определяло границы эндокарда, эпикарда в каждом кадре цикла. После оценки качества отслеживания и обработки были получены значения RS и их кривые для 6 сегментов миокарда ЛЖ, а также их среднее значение. Для анализа использовали усредненное значение RS по 6 сегментам.
Определение циркулярной (А) и радиальной (Б) деформаций ЛЖ по короткой оси ЛЖ на уровне базального отдела периметру ЛЖ. Во время систолы происходит уменьшение расстояния между пятнами, в связи с чем, значения CS отрицательные. Определение CS происходило по тем же принципам, что и при оценке радиальной деформации. Использовали усредненное значение CS по 6 сегментам (рисунок 2А). 4) Параметры ротации и скручивания ЛЖ
Скручивание ЛЖ обусловлено разнонаправленным движением основания и верхушки ЛЖ (144). Во время систолы, в фазу изгнания, основание ЛЖ вращается по часовой стрелке, а верхушка - против часовой стрелки. Апикальная ротация имеет положительную величину, а ротация основания - отрицательную. Для оценки скручивания использовались изображения по короткой оси на уровне основания и верхушки ЛЖ. На конечно-диастолическом кадре вручную был определен центр полости ЛЖ, после чего автоматически отмечались границы эндокарда и эпикарда. После оценки качества отслеживания и последующей обработки были получены параметры ротации и их кривые. На кривой определяли значения максимальной апикальной и базалъной ротации ЛЖ в момент закрытия аортального клапана. Был определен также пик систолического скручивания ЛЖ (англ. twisting). Скручивание ЛЖ определялось по формуле: угол апикальной ротации ЛЖ - угол базальной ротации ЛЖ (219). Апикальная и базальная ротация, а также скручивание ЛЖ выражались в градусах.
Воспроизводимость полученных результатов Для оценки межисследовательской воспроизводимости анализ проводился двумя независимыми исследователями, которые определяли показатели у 20 случайно выбранных пациентов на одной и той же кинопетле. Для определения внутриисследовательской воспроизводимости анализ был проведен одним исследователем с разницей в 4 недели у 20 случайно выбранных пациентов на той же кинопетле. Для этого был рассчитан коэффициент вариации. Оценивалась вариабельность показателей, в т.ч. внутри- и межисследовательская.
Взаимосвязь показателей структуры и функций ЛЖ с длиной теломер лейкоцитов
Основной интерес данной работы был направлен на изучение наличия и характера связи структурно-функциональных характеристик сердца с длиной теломер лейкоцитов у лиц разного возраста с учетом факторов сердечнососудистого риска. Известно, что длина теломер лейкоцитов является маркером биологического возраста. Однако связь длины теломер с возрастными изменениями миокарда ЛЖ изучена недостаточно. Нами была проверена гипотеза, что наличие более коротких теломер связано с более выраженными возрастными изменениями миокарда у лиц без ССЗ в пределах одной возрастной группы.
Первоначально были изучены основные ЭхоКГ показатели в связи с возрастом и с учетом наличия факторов сердечно-сосудистого риска. После тщательного скрининга были отобраны 303 относительно здоровых людей разного возраста, не имеющих ССЗ, а также клинических проявлений соматических заболеваний. Эксперты NCEP (АТР III) определили возраст 45 лет у мужчин и 55 лет у женщин фактором риска ССЗ (211). Этот возраст и был взят в качестве критерия для формирования двух возрастных групп - младшего и старшего возрастов. Учитывая возможное влияние факторов сердечнососудистого риска на процессы возрастного ремоделирования миокарда дополнительно были сформированы группы без факторов риска (допускалось наличие только 1 фактора риска). В 60% случаев одним фактором риска была дислипидемия, которая, как известно, не оказывает значимого влияния на структуру и функцию миокарда ЛЖ.
В результате было отмечено изменение структуры миокарда ЛЖ с возратом. Показано, что при отсутствии ССЗ, а также факторов сердечнососудистого риска лица старшей возрастной группы имеют достоверно большие значения толщины миокарда ЛЖ (МЖП, ЗСЛЖ) при сравнимых значениях индекса массы миокарда. Увеличение толщины миокарда наблюдалось преимущественно в базальном отделе МЖП, нежели в свободной стенке ЛЖ. Часто встречался S-образный изгиб в базальном сегменте МЖП, уменьшение угла между аортой и МЖП. Также по данным сравнительного анализа в группе лиц старшего возраста были получены большие значение диаметра аорты, что, вероятно, имеет определенное значение в процессах возрастного ремоделирования миокарда.
Кроме того, в этой группе значения размеров ЛЖ и его объемов были меньше, чем в группе лиц младшего возраста. Получена также прямая корреляционная связь возраста с толщиной МЖП, ЗСЛЖ, ОТС и обратная - с КДР, КСР, К ДО и КСО. Колебания всех этих показателей были в пределах референсных значений. Такие изменения в старшей возрастной группе, объясняют большую распространенность концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ. Такое ремоделирование миокарда ЛЖ ассоциировано с увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (173).
Данный вывод поддерживает концепцию о том, что в основе возрастного ремоделирования миокарда ЛЖ лежит гибель кардиомиоцитов с последующим замещением их соединительной тканью и компенсаторной гипертрофией оставшихся жизнеспособных клеток. Такие изменения позволяют сохранить и даже увеличивать толщину стенок ЛЖ, но недостаточны для увеличения массы миокарда (167). Кроме того, снижение с возрастом способности оставшихся клеток к компенсаторной гипертрофии также препятствует увеличению массы миокарда у пожилых людей (57).
Сходные результаты были получены и в других исследованиях (56,89,124). По данным разных авторов (D.Leibowitz, S.Cheng) помимо утолщения стенок ЛЖ у пожилых людей происходит уменьшение размеров ЛЖ (КДР, КСР), а также его объемов, в результате чего сердце приобретает сферическую форму.
В то же время противоречивые данные накоплены в отношении массы миокарда ЛЖ. Ряд исследователей заключают, что с возрастом в отсутствие ССЗ масса миокарда снижается (54,77). Иные результаты могут быть обусловлены оценкой в этих работах массы миокарда, в то время как мы оценивали массу миокарда ЛЖ, индексированную к площади поверхности тела. Кроме того, методом изучения в этих исследованиях была МРТ.
В других работах было показано увеличение массы миокарда ЛЖ у пожилых людей без ССЗ (92,153). Вероятнее всего, описываемое повышение ИММ ЛЖ у пожилых лиц обусловлено не собственно старением сердца, а экстракардиальным влиянием. Повышение ИММ в этих исследованиях сопровождалось повышением уровней САД. Известно, что с возрастом наряду с ремоделированием миокарда происходит увеличение жесткости сосудистого русла, что является одним из проявлений сосудистого старения. Рост сосудистого сопротивления может способствовать повышению постнагрузки на миокард, формированию гипертрофии с увеличением интерстициального пространства и ММЛЖ(180).
Некоторые авторы показали тендерные различия в изменении массы миокарда ЛЖ, размеров ЛЖ с возрастом (104,132,199). В нашем исследовании оценить тендерные различия не представлялось возможным, так как средний возраст женщин (53,24±13,78 лет) был значимо выше возраста мужчин (48,10±12,03 лет). Тем не менее, следует отметить, что в старшей возрастной группе, как у мужчин, так и у женщин наблюдается увеличение толщины миокарда ЛЖ, уменьшение размеров ЛЖ по сравнению с группой лиц младшего возраста.
Между возрастными группами нами были найдены также достоверные различия параметров диастолической и систолической функций ЛЖ. Ряд исследователей считают, что систолическая функция ЛЖ у пожилых людей без ССЗ в покое не нарушается (113,155,165,183). При этом функциональные изменения миокарда проявляются лишь при физической нагрузке и обусловлены ремоделированием сердечно-сосудистой системы с возратом, снижением его адаптивных возможностей в ответ на стресс (168,199,201).
В данной работе систолическая функция ЛЖ была оценена у лиц разного возраста в состоянии покоя. Было показано, что мужчины 45 лет и женщины 55 лет имели достоверно большие значения ФВ и ФУ, в то время как ударный объем и сердечный индекс оказались ниже в сравнении с группой младшего возраста. Кроме того, отмечено снижение скорости движения митрального кольца в систолу - пика S , что косвенно отражает нарушение продольной систолической функции ЛЖ.
В результате корреляционного анализа получена положительная связь возраста с ФВ, ФУ и отрицательная - с ударным объемом, сердечным индексом и систолическим пиком S . У лиц без факторов сердечно-сосудистого риска ( 1 фактора риска) наблюдались те же изменения, но менее выраженные.
Результаты ряда исследований, в т.ч. популяционных также показали увеличение ФВ, ФУ в группе пожилых людей без ССЗ (49,94,95). Во многом повышение ФВ обусловлено снижением размеров и объемов ЛЖ, что вероятно, способствует компенсаторному повышению сократительной способности миокарда, направленному на поддержание адекватного сердечного выброса. При этом связанное с возрастом уменьшение КДО (0,8-0,9 мл/год) превышает уменьшение КСО (0,3-0,4 мл/год), что ведет к соответствующему снижению ударного объема (54).
На фоне повышения ФВ у лиц старшего возраста, как ни парадоксально, отмечается снижение сердечного индекса в пределах референсных значений. Причиной таких изменений помимо уменьшения объемов ЛЖ является также снижение сократимости, эффективности механизма Франка-Старлинга и увеличение продолжительности систолы (199). Во многом это обусловлено нарушением гомеостаза Са + и работы кальциевых каналов, снижением синтеза сократительных белков и производства молекул АТФ с возрастом. Большое значение также имеет увеличение постнагрузки на миокард в виде повышения сосудистой жесткости у пожилых людей (168). Сердечный выброс зависит и от ЧСС. Уменьшение с возрастом средней ЧСС вследствие снижения автоматизма синусового узла также может объяснить уменьшение сердечного индекса у лиц старшего возраста. Так, в нашем исследовании ЧСС была достоверно выше у лиц младшего возраста (73,74±9,47 в мин против 70,65±7,80 в мин, р 0,01).
Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с длиной теломер лейкоцитов
Ожирение приводит к ремоделированию миокарда и нарушению диастолической функции ЛЖ посредством увеличения гемодинамической нагрузки, провоспалительного и нейрогормонального эффекта. АГ за счет увеличения периферического сосудистого сопротивления ведет к гипертрофии миокарда, увеличению размеров ЛЖ, ухудшению расслабления миокарда ЛЖ. Нарушения углеводного обмена - вследствие метаболического, провоспалительного действия, а также через снижение энергетических процессов в миокарде и ухудшения нейрорегуляции сердца.
В отношении связи ДТЛ с факторами сердечно-сосудистого риска нами была выявлена отрицательная связь с количеством факторов риска, а также с показателем риска сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE. Однако связь ДТЛ получена только с курением ((3=0,170, р 0,05) и гликемией натощак (3=-0,067, р 0,007). Мы не получили достоверной независимой связи ДТЛ с другими факторами риска. Хотя многие исследователи отметили наличие более коротких теломер лейкоцитов также при сахарном диабете, АГ, ожирении, дислипидемии. Есть также работы, которые не выявили ассоциаций ДТЛ с факторами риска. Так, исследование Asklepios у большой когорты людей без ССЗ (27) не показало связи длины теломер с АГ, ИМТ, уровнем глюкозы крови, дислипидемией, курением. При этом отмечена ассоциация с воспалительными маркерами и маркерами окислительного стресса.
Большинство авторов считают, что оксидативный стресс и хроническое воспаление являются основными возможными механизмами, опосредующими связь клеточного старения с факторами риска. Образование свободных радикалов кислорода способно вызывать повреждение теломерной ДНК, ускоренное сокращение длины теломер посредством усиленной репликации и преждевременное клеточное старение (70). В то время как хроническое воспаление ведет к увеличению клеточной пролиферации и, соответственно, более быстрому укорочению длины теломер (160).
Вероятно, ДТЛ отражает суммарное бремя факторов риска, общий сердечно-сосудистый риск, а не результат действия одного определенного фактора риска. ДТЛ может служить в качестве биомаркера кумулятивного окислительного стресса и воспаления, вызванного этими факторами риска, в частности, курением и, следовательно, показывают, темп биологической старения индивидуально с учетом действия различных факторов. Тем не менее, остается не ясным, имеют ли метаболические условия причинную роль в биологии теломер. Требуются дальнейшие исследования для определения характера этой связи.
В последующем нами была оценена связь параметров ЭхоКГ с факторами сердечно-сосудистого риска в зависимости от ДТЛ. В результате лица старшего возраста с факторами риска (АГ, ожирением, нарушением углеводного обмена) в группе коротких теломер имели достоверно более выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ в сравнении с группой длинных теломер, несмотря на то, что групы были сопоставимы по наличию факторов риска. При этом параметры структуры, систолической функции ЛЖ не различались между группами. У лиц младшего возраста помимо диастолической дисфункции в группе коротких теломер также отмечались большие значения ТМЖП и повышение ОТС. Хотя в группе коротких теломер чаще встречался сахарный диабет.
Несмотря на взаимосвязь ДТЛ с наличием факторов сердечно-сосудистого риска, короткие теломеры ( 9,75 усл. ед) оказались связаны с более выраженными изменениями в диастолической функции миокарда ЛЖ, даже при сопоставимых факторах риска. В результате многомерного регрессионного анализа было показано, что длина теломер наряду с факторами риска вносит независимый вклад в развитие возраст-ассоциированной диастолической дисфункции ЛЖ. Возможным объяснением может служить также то, что наличие более длинных теломер выполняет некую защитную роль при воздействии факторов риска на миокард. Они обеспечивают больший регенераторный потенциал миокарда, меньшую гибель кардиомиоцитов вследствие апоптоза и выраженность митохондриальной дисфункции. С другой стороны, если рассматривать длину теломер - как результат действия эндогенных и экзогенных факторов, то наличие более длинных теломер может указывать на меньшее состояние оксидативного стресса, хронического воспаления и соответственно менее выраженные изменения миокарда.
Так, при сравнении групп длинных теломер с факторами сердечнососудистого риска и короткой ДТЛ без факторов риска у лиц старшего возраста диастолическая функция оказалась лучше в группе длинных теломер, несмотря на достоверно большие значения САД/ДАД, большую частоту АГ, ожирения, курения, сахарного диабета и дислипидемии в этой группе. ИММ ЛЖ, размеры и объемы ЛЖ были все же выше в группе с наличием 2 факторов риска. Это объясняет большую распространенность концентрической гипертрофии в группе длинных теломер. ФВ и ФУ были ниже в группе факторов риска и длинных теломер. Таким образом, длинные теломеры даже при наличии факторов сердечно-сосудистого риска связаны с менее выраженным нарушением диастолической функции ЛЖ. Параметры структуры и систолической функции ЛЖ не связаны с ДТЛ, поэтому их различие обусловлено только наличием факторов риска.
Согласно этой гипотезе лица с факторами сердечно-сосудистого риска (например, АГ, ожирением или СД) и короткими теломерами будут иметь большее поражение миокарда и, вероятно, потребуют более раннего начала лечения. Однако все же остается не ясным, являются ли короткие теломеры предрасполагающим фактором к раннему развитию возраст-ассоциированных изменений и ССЗ или они отражают совокупное воздействие возраста, окислительного стресса и воспаления, неизбежно возникающего в процессе старения человека и воздействия внешних факторов.