Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Хроническая обструктивная болезнь легких и атеротромбоз 11
1.2. Свертывающая система крови 12
1.3. Фибринолитическая система 17
1.3.1. Ингибитор активатора плазминогена
1.3.1.1. PAI-1 полиморфизм .19
1.4. Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови .20
1.4.1. Маркеры интенсивности внутрисосудистого свертывания крови 22
1.4.1.1. Уровень маркеров интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови и фибринолитическая активность у больных ХОБЛ 24
1.4.1.2. Уровень маркеров интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови и фибринолитическая активность у больных атеротромбозом .26
1.5.Тромбофилии .27
1.5.1. Роль тромбофилий при атеротромбозе .29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .32
2.1. Общая характеристика обследованных больных 32
2.2. Определение показателей интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови .44
2.3. Определение фибринолитической активности .45
2.4. Генетическое исследование тромбофилий 45
2.5. Инструментальные методы обследования 46
2.6. Статистическая обработка материала 47
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 48
3.1. Показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 48
3.1.1 Уровень PF4 у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости от наличия тромбофилии .48
3.1.2 Уровень Д-димера у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости отналичия тромбофилии .51
3.1.3 Фибринолитическая активность у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости от наличия тромбофилии 53
3.2 Влияние пола на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 56
3.3 Влияние возраста на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови .62
3.4 Влияние длительности ХОБЛ на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 64
3.5 Влияние степени тяжести ХОБЛ на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 65
3.6 Влияние курения на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 66
3.7 Влияние индекса массы тела и объема талии на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 67
3.8. Влияние количества тромбофилии на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови 68
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 74
Выводы .77
Практические рекомендации .77
Список сокращений .78
Список литературы .
- Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови
- Определение показателей интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови
- Уровень Д-димера у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости отналичия тромбофилии
- Влияние индекса массы тела и объема талии на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови
Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови
В крови имеется также фибринолитическая система, регулирующая интенсивность внутрисосудистого образования фибрина путем растворения его избыточного количества [4]. Данная регуляция происходит за счет действия протеолитического фермента плазмина (фибринолизина). Он образуется из постоянно присутствующего в плазме белка плазминогена (профибринолизина) под действием активаторов плазминогена- тканевого и мочевого (t-PA и u-PA). Последний получил свое название только потому, что впервые был обнаружен в моче, хотя он постоянно присутствует в плазме. Кроме описанных белков, в крови имеются компоненты, ограничивающие действие активного плазмина. К ним относятся антиплазмин и а2-микроглобулин. Основная роль в ингибиции плазмина принадлежит антиплазмину, нейтрализующему до 80% активного плазмина.
В крови также имеются субстанции, ограничивающие действие активаторов плазминогена. Они получили название ингибиторов активаторов плазминогена (PAI). Различают два их типа – ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1) и ингибитор активатора плазминогена 2 (PAI-2).
Ингибитор активатора плазминогена- 1 (PAI-1)- специфический ингибитор тканевого активатора плазминогена (t-PA) и урокиназы (u-РА). Помимо этого, он подавляет активацию фибринолиза стрептокиназой. PAI-1 обнаружен в плазме (0– 60 нг/мл) и тромбоцитах (200–300 нг/мл). В плазме он связан с витронектином и считается более активным, а в тромбоцитах лишь 10% находится в активной форме [30,75]. Тем не менее, шведская группа ученых полагает, что большая часть тромбоцитарного PAI-1 активна и способствует стабилизации сгустка [31,32]. PAI-1 синтезируется в эндотелиальных клетках. Синтез усиливается при их стимуляции липополисахаридами плазматических мембран бактерий (эндотоксином), провоспалительными цитокинами, такими, как интерлейкин-1 или фактор некроза опухоли-, а также тромбином. Наиболее значительная стимуляция происходит при обширных тромботических поражениях и в условиях сепсиса. PAI-1 ингибируется протеином С. Таким образом, протеин С инактивирует не только активированные факторы Va и VIIIa, но и PAI-1, проявляя, следовательно, профибринолитическую активность. Обсуждается вопрос о роли полиморфизма генов, в частности гена PAI-1 при различных патологических состояниях [36-38].
Ген PAI-1-1 находится на хромосоме 7, содержит 9 экзонов и 8 интронов и состоит из 12,2 тысяч пар оснований [83]. Впервые повышенный уровень PAI-1 обнаружили у членов одной семьи со склонностью к венозному тромбозу, который, как оказалось, был не связан с пониженной концентрацией активаторов плазминогена [90]. Позднее была показана связь между высоким уровнем PAI-1 и коронарной болезнью сердца [52], в то время как низкий уровень PAI-1 был обнаружен у пожилого человека, страдающего частыми кровотечениями на протяжении всей жизни и гиперфибринолизом [113]. Увеличение уровня PAI-1 в плазме является одной из наиболее часто встречающихся причин снижения фибринолитической активности. Увеличение уровня PAI-1 отмечается при гипертонии, курении, сахарном диабете и ожирении (повышенном индексе массы тела). Высокое содержание PAI-1 также отмечается и у пациентов, выживших после инфаркта миокарда [60], у детей, родители которых перенесли инфаркт миокарда в возрасте до 55 лет, и является фактором риска повторного эпизода инфаркта миокарда [59]. В исследовании случай- контроль была выявлена сильная связь между инфарктом миокарда и повышенным уровнем PAI-1 без каких-либо характерных факторов риска [117]. При этом чаще приступы возникали в ранние утренние часы [101]. На основании этого было сделано предположение о предрасположенности к болезням коронарных артерий членов семей, имевших дефект компонентов системы фибринолиза [97].
Помимо этого, была найдена роль PAI-1 при тромбозе глубоких вен [68,87], формировании неоинтимы и рестенозе [54,73], и ангиогенезе [29]. Повышенный уровень PAI-1 отмечается и при атеросклеротическом поражении [49,85,114]. Однако данные противоречивы, и некоторые исследования не подтверждают связи между уровнем PAI-1, тромбозом глубоких вен [94] и сердечно-сосудистыми заболеваниями при корректировке показателей инсулинорезистентности (индекс массы тела, уровень триглицеридов и холестерина липопротеина высокой плотности) [51,67]. В конце концов, эти наблюдения легли в основу гипотезы, что уровень PAI-1 связан с ожирением, резистентностью к инсулину и риском сердечно-сосудистых осложнений [24,91,112].
В промоторной области гена PAI-1 был выявлен участок (-675), который может содержать последовательность либо 4G, либо 5G. Данный полиморфизм стал известен как 4G/5G полиморфизм, при этом аллель 5G приводит к меньшей экспрессии ингибитора, чем аллель 4G. Поэтому, по сравнению c носителями аллеля 5G, у носителей аллеля 4G выше концентрация PAI-1 и выше риск тромбозов [120]. При обследовании 1054 практически здоровых людей 4G/5G вариант полиморфизма встречается в 30,9%, 4G5G- 49.4%, а 5G5G в 19,8% [102]. Найдена взаимосвязь 4G/5G полиморфизма гена PAI-1 с артериальными и венозными тромбозами, инфарктом миокарда, инсультом, высоким уровнем холестерина и повышенным индексом массы тела [48, 105]. Изучался полиморфизм гена PAI-1 у больных, имеющих в анамнезе ишемический инсульт. P.G.Wiklund и соавт. провели ретроспективное исследование, включавшее две группы больных с ишемическим инсультом - 113 (1985г.) и 275 (1996г.) пациентов соответственно [125]. Было обнаружено, что 4G аллель ассоциировалась с возрастанием риска развития тромбоза сосудов головного мозга [105]. В последнее время доказана роль 4G/5G полиморфизма PAI-1 в развитии атеросклероза, почечного и легочного фиброза [46,81,125], опухолевого процесса [39,46,66,81,121], а также в нарушении метаболизма (ожирения и диабета II типа) [62,84]. Многие осложнения беременности, в том числе поздний гестоз, сопровождаются тромбозом спиральных артерий, снабжающих плаценту. Выяснилось, что риск развития гестоза в 2 раза выше у женщин, являющихся носителями варианта 4G/5G, и в 4 раза выше при варианте 4G/4G, чем у женщин с вариантом полиморфизма 5G/5G [129].
При этом на мышиных моделях повреждение гена PAI-1 было связано со снижением риска тромбозов и небольшим фибринолитическим эффектом, но не усиливало интенсивность внутрисосудистого свертывания крови [36].
Также PAI- 1 может играть провоспалительную роль в патогенезе ХОБЛ [40,128]. Оксидативный стресс повышает уровень PAI-1 в мокроте больных ХОБЛ за счет активации ядерного фактора каппа-В [118].
Определение показателей интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови
Распределение больных по индексу массы тела и объему тальи представлено в таблицах 15 и 16. Все группы и подгруппы были сопоставимы по данным признакам (р 0,05). В контрольной группе с тромбофилиями средний объем тальи соответствовал 91+11,2 см., а ИМТ- 26,1+3,5, что сопоставимо с подгруппой без тромбофилий (ОТ- 90,1+7,9 см., ИМТ- 25,3+3,0) и группами пациентов.
Оценивалось наличие у родственников внезапной смерти в анамнезе и эпизодов раннего атеротромбоза (до 55 лет у мужчин и до 60 лет у женщин). Большинство пациентов не имели отягощенного наследственного анамнеза, за исключением контрольной группы (таблица 17 и 18). У родственников лиц, вошедших в последнюю группу, отмечались острая недостаточность мозгового кровообращения и инфаркты миокарда в молодом возрасте.
Для исследования показателей интенсивности свертывания крови и анализа на тромбофилии всем пациентам производился забор крови между 8 и 9 часами утра, после голодания не менее 10 часов. На момент обследования пациенты, лечение которых включало антиагреганты (ацентилсалициловая кислота), не принимали препарат в течение 72 часов, чтобы нивелировать их влияние на функцию тромбоцитов.
У пациентов исследовались следующие показатели системы свертывания крови: четвертый фактор тромбоцитов (PF4), Д- димер, фибринолитическая активность (XIIa-зависимый фибринолиз). Также проводился генетический анализ на тромбофилии: FVL, дефект молекулы протромбина (протромбин А-20210), PAI-1 (-675) и MTHFR (-677).
Определение показателей интенсивности внутрисосудистого свертывания крови У пациентов определялись основные маркеры интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, отражающие тромбоцитарное (PF4) и прокоагулянтное звенья гемокоагуляции (Д-димер). PF4 определялся иммуноферментным методом в клинико-диагностическая лаборатория "ПрогрессЛаб" с использованием коммерческих наборов (Asserachrom PF4 Diagnostica Stago, Франция), согласно инструкции фирмы изготовителя на спектрофотометре Multiskan EX (Labsystem).
Для забора крови использовались специализированные CTAD (3,2% тринатриевый цитрат, теофиллин, аденозин, дипиридамол) пробирки, а для получения бестромбоцитарной плазмы проводилось двойное центрифугирование на Hettich Universal 320 R при 2500g по 20 минут при температуре 5 C. Далее плазма хранилась при – 40 C в морозильной камере SANYO (-80 C) не более месяца.
Согласно инструкции к набору, нормальным значением PF4 считается от 2 до 95 МЕ/мл.
Для количественного определения уровня Д-димера применялся набор Technozym D-dimer Elisa фирмы Technoclone (Австрия), согласно инструкции фирмы изготовителя. Кровь забиралась в пробирку с цитратом натрия (9:1) и центрифугировалась 20 минут при 3000g. Далее плазма замораживалась при – 40 C и хранилась менее месяца до исследования.
Диапазон нормальных значений Д- димера определен как 0- 250 нг/мл. Определение фибринолитической активности Для определения фибринолитической активности плазмы крови применялся набор “XIIа зависимы фибринолиз” производителя Ренам (Россия).
Тест основан на измерении времени полного лизиса эуглобулиновой фракции, полученной из плазмы крови при осаждении в кислой среде и содержащей факторы свертывания крови и фибринолиза. Из плазмы крови выделяют эуглобулиновую фракцию, содержащую плазминоген, фибриноген, факторы свертывания и не содержащую ингибиторов фибринолиза; при добавлении хлористого кальция образуется сгусток фибрина, который лизируется плазмином в течение 5- 12 минут. Реакция активируется фактором XIIа. Время от момента образования сгустка до его растворения отражает фибринолитическую активность исследуемой плазмы человека.
Для исследования кровь собиралась в пробирку с цитратом натрия 3,8% и подвергалась двойному центрифугированию в течение 7 минут при 240g и 15 минут при 1200g. Плазма замораживалась при -40 C и хранилась менее месяца до исследования.
Определение фибринолитической активности выполнялось согласно инструкции фирмы изготовителя. Нормальным значением XIIа зависимого фибринолиза считается 5- 12 минут.
ДНК-диагностику осуществляли в группе исследования и коррекции генома человека в лаборатории биотехнологии Института Биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова (руководитель – д.б.н., профессор Патрушев Л.И.). Исследование проводилось д.б.н. Патрушевым Л.И. и коллегами. Для диагностики мутационных изменений применяли ДНК, выделенную из периферической крови стандартными методами. Использованные методы ДНК-диагностики были основаны на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первичный скрининг мутации Leiden осуществляли по методу R.M.Bertina с соавторами (1994г.) и рестриктазой Mnl 1. Мутацию G20210A в гене протромбина определяли с помощью рестриктазы Taq 1 после введения в продукт ПЦР искусственного сайта рестрикции. Первичный скрининг мутаций С677Т осуществляли с использованием рестриктазы Hinf 1, сайт рестрикции которой возникает под действием соответствующей мутации. Аллельное (гомозиготное или гетерозиготное) состояние выявленной мутации подтверждали с помощью аллель- специфических праймеров.
Кровь в количестве 5 мл получали методом венопункции в одноразовую стерильную пробирку с антикоагулянтом. В качестве антикоагулянта использовали 0,5 М раствор EDTA в соотношении антикоагулянт: кровь 1:10. Кровь хранили при -20-80C до выделения ДНК. ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови с помощью наборов реактивов Diatom DNA Prep 200, основанных на использовании гуанидинтиоционата и Nucleus–сорбента (Isogene Lab.Ltd, Россия) в соответствии с методикой, разработанной фирмой-производителем.
Для выявления мутаций применялись оригинальные тест-системы, разработанные в Институте биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, основанные на полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Уровень Д-димера у больных ХОБЛ и атеротромбозом в зависимости отналичия тромбофилии
Пациенты с ХОБЛ имели 1, 2 и 3 степень тяжести заболевания, причем большинство- среднюю и тяжелую во всех подгруппах (таблица 28). Связи между уровнем PF4, Д-димера, эуглобулиновым лизисом (XIIа-зависимый фибринолиз) и степенью тяжести ХОБЛ больных не обнаружено (r=-0,07 и р = 0,53, r==-0,07 и р = 0,56, r==-0,062 и р = 0,59).
Все пациенты имели курение в анамнезе, а индекс курящего человека был более 10 пачка/лет (таблица 11, 12). Стаж курения значимо не различался (р 0,05) между пациентами с тромбофилией и без в группе ХОБЛ (40 и 40 лет), атеротромбоза (25 и 28,5 лет) и при их сочетании (44,5 и 43 года). Однако стаж курения был более длительным у пациентов с ХОБЛ. У пациентов группы ”АТ” стаж курения составлял менее 30 лет, а у пациентов с ХОБЛ, вне зависимости от наличия атеротромбоза - 40 лет и более, разница статистически значима (p 0,001) (таблица 29). Связи между стажем курения, уровнем PF4, Д-димера и эуглобулинового лизиса (XIIа-зависимый фибринолиз) обнаружено не было (r=-0,031и p=0,74, r=-0,036и p=0,70, r=0,062и p=0,51).
Примечание: Ме (25,75)- медиана (интерквартильный размах) 3.7. Влияние индекса массы тела и объема талии на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови
Пациенты были сопоставимы между собой по индексу массы тела и объему талии (p 0,05) (таблица 30 и 31). Обнаружена положительная корреляционная связь между индексом массы тела, объемом талии и уровнем PF4 (r=0,44, p 0,001 и r=0,32, p 0,001), Д-димера (r=0,44, p 0,001 и r=0,31, p 0,001)и эуглобулинового лизиса (XIIа-зависимый фибринолиз r=0,41, p 0,001 и r=0,29, p= 0,0019). C увеличением индекса массы тела, объема талии увеличивается уровень показателей интенсивности свертывания крови и эуглобулиновый лизис (фибринолитическая активность при этом снижается (рисунок 14)).
Диаграмма рассеяния индекса массы тела, объема талии и показателей интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови Примечание: n- количество наблюдений, ОТ- объем талии, ИМТ- индекс массы тела Влияние количества тромбофилий на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови
Пациенты с тромбофилиями были разделены на две группы по их количеству (таблица 6). В группах АТ, ХОБЛ+АТ и контрольной группе преобладают больные с одной тромбофилией, а в группе ХОБЛ с несколькими. Показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови (PF4, Д-димер) и эуглобулиновый лизис (XIIa-зависимый фибринолиз) были значимо выше у пациентов с двумя тромбофилиями и более (р 0,05) (таблица 32 и рисунок 15, 16, 17).
Таблица 32- Уровень показателей интенсивности внутрисосудистого свертывания крови в зависимости от количества тромбофилий Параметр Количество тромбофилий p (n=64) 2 (n=44) PF4 (МЕ/мл) 107,6 (82,8; 125,7) 120 (100,8; 129,9) 0,012 Д-димер (нг/мл) 79,1 (54,6; 96,9) 90,3 (70,5; 101) 0,02 XIIa-зависимый фибринолиз (сек) 603 (355,5; 855) 814,5 (627; 945) 0,0045 Примечание: данные представлены в виде Ме (25%;75%). Кол-во тромбофилий
Взаимосвязь количества тромбофилий и фибринолитической активности Клинический пример Приводим описание случая больного Х., 53 лет с диагнозом: ХОБЛ 3ст (Д), с частыми обострениями, умеренными клиническими проявлениями. Тромбофилии: гетерозиготные в гене фактора V Лейден, 4G\5G в гене PAI-1(ген ингибитора активатора плазминогена-1) и гомозиготная C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы.
Из анамнеза известно, что диагноз ХОБЛ был поставлен в 49 лет (2010г), когда обратился в поликлинику по месту жительства в связи с нарастающей одышкой. Постоянно принимал серетид, беродуал по 2 вдоха х 2 раза в день, спириву 18 мкг х 1 раз. Несмотря на проводимую терапию, в течение года отмечались частые обострения (3-4 раза). В периоды обострения принимал метипред внутрь с постепенным снижением дозы до полной отмены препарата. По профессии- водитель, курил около 40 лет по 1- 1,5 пачки в день. Индекс курящего человека более 10 пачка/лет, что соответствует высокому риску ХОБЛ. Из наследственного анамнеза известно, что у матери и тети имеется патология легких (ХОБЛ или бронхиальная астма). Пациент нормостенического телосложения (ИМТ-22,3 кг/м2). По результатам обследования данных за сопутствующие заболевание нет. ФВД от июня 2012: ОФВ1-35%, ОФВ1/ФЖЕЛ- 53%. В легких дыхание везикулярное, ослабленное, единичные сухие хрипы при форсированном выдохе.
С лета 2013 года начала постепенно усиливаться одышка. В октябре 2013 года появились боли за грудиной, не связанные с физической нагрузкой, в связи с чем был госпитализирован в ГКБ №11, где исключили острый коронарный синдром. В ноябре был направлен в ГКБ №45 для обследования и коррекции терапии. Выписан с улучшением, однако, с январе снова начинает нарастать одышка и в феврале пациент поступает в ГКБ №45. Состояние его начинает быстро ухудшаться, и он резко теряет сознание, впадает в кому и умирает. По лабораторно-инструментальным данным в пользу ТЭЛА указывали лишь изменения на ЭКГ ( SI, QIII, отклонение электрической оси сердца вправо) и снижение РаО2 и SaO2 Диагноз на вскрытии: “массивная ТЭЛА. Отек легких. Отек мозга…”
Особенностью случая является дебют заболевания в 49 лет и быстрое прогрессирование ХОБЛ. Также важно отметить, что врачи не заподозрили ТЭЛА у данного больного, не выполнили компьютерную томографию легких.
Влияние индекса массы тела и объема талии на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови
Для общей оценки фибринолитической активности часто применяют метод определения времени лизиса эуглобулинового сгустка, в основу которого положен факт ускорения лизиса эуглобулинов, полученных из обработанной каолином бедной тромбоцитами плазмы. По результатам исследования у 90 пожилых пациентов с ХОБЛ фибринолитическая активность эуглобулиновой фракции крови значимо (р 0,05) снижена по сравнению с группой соматически здоровых лиц того же возраста и составляет в среднем 300,64±2,8 мин против 260±7,55 мин у доноров [19], что и подтверждается в нашей работе. При этом было показано, что курение само по себе повышает фибринолитическую активность [64]. Поэтому этот факт был нивелирован за счет того, что все пациенты имели курение в анамнезе и были сопоставимы между собой по индексу пачки лет.
Во многих исследованиях отмечено повышение уровня PF4 и Д-димера при атеротромбозе [S P Levine et al, 1981; Buyukasyk NS et al, 2004; Alehagen U et al, 2004 и др]. В тоже время фибринолитическая активность таких больных снижается. В нашей работе отражено влияние атеротромбоза на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови. При сравнении показателей интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови у пациентов с атеротромбозом без тромбофилий с показателями лиц контрольной группы без тромбофилий отмечалась статистически значимая разница р 0,01 для PF4 (103,7 МЕ/мл и 79,4 МЕ/мл), Д-димера (72,5 нг/мл и 51,1 нг/мл) и фибринолитической активности (620 сек и 422,5 сек).
В обширном рандомизированном контролируемом исследовании MONICA, охватывающем 10 стран, достоверно показано, что частота коронарных событий коррелировала с уровнем фактора Виллебранда для лиц обоего пола и уровнем Д-димера у женщин [65]. Н.М. Воробьева с соавт. (2010) сделали вывод о том, что независимыми предикторами повышения Д-димера у сердечно-сосудистых больных без видимых тромбозов являются женский пол, возраст 68 лет, острый воспалительный процесс, легочная гипертензия и декомпенсация ХСН [8]. В нашей работе влияние пола на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови не отмечалось, что могло быть связано с очень небольшим количеством женщин в каждой из исследуемых групп. Отмечалась прямая корреляционная связь уровня Д-димера, PF4, фибринолитической активности и возраста, а его среднее значение было меньше 68 лет.
Время лизиса эуглобулинового сгустка также может являться и маркером ишемической болезни сердца [42]. У пациентов с осложненным инфарктом миокарда отмечается снижение фибринолитической активности, в отличии от группы без осложнений, не зависимо от пола и возраста [99]. В обзорной статье, охватывающей 45 исследований, описывается несомненная роль плазменных фибринолитических маркеров при ишемической болезни сердца с точки зрения прогнозирования будущих сердечно-сосудистых осложнений [63]. Однако в определении маркеров фибринолиза и его активности остается еще много вопросов. В полученных нами результатах не оценивался прогноз, что будет являться продолжением исследования.
Проведенная работа с участием 168 пациентов подтверждает данные о повышении маркеров интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови (Д-димер, PF4) и снижении фибринолитической активности (XIIа — зависимый фибринолиз) у больных ХОБЛ и атеротромбозом. Важно отметить тот факт, что сочетание ХОБЛ и атеротомбоза максимально увеличивает изучаемые показатели. Такие пациенты нуждаются в более пристальном внимании.
Влияние тромбофилии на показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и атеротромбоза ранее не проводилось. Существуют лишь противоречивые данные о роли тромбофилии при атеротромбозе.
В 2007 году Стамбовская Н.Н. показала что, изменения гемокоагуляции у носителей полиморфизмов R506Q (FVL), FII (G20210A), МТГФР (С677Т) в течение острого периода ишемического инсульта неспецифичны и сопоставимы с таковыми у лиц без исследуемых аномалий [17]. Характер этих изменений говорит о повышении интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови (увеличение концентрации фибриногена и уровня растворимых фибрин-мономер комплексов (p 0,005)) у пациентов с и без тромбофилий. Однако выявлена более выраженная депрессия фибринолиза (XIIа — зависимый фибринолиз) - 20,5+2,9 мин в сравнении с группой контроля 8,47+0,14 мин (р 0,0005) и группой больных без тромбофилий - 14,24+0,4 мин (р 0,05). На выраженность нарушений гемокоагуляции оказывали влияние пол, возраст, размеры очага инфаркта мозга, фоновая и сопутствующая патология.
В выполненной нами работе, напротив, во всех группах больных (ХОБЛ, атеротромбоз, ХОБЛ+атеротромбоз) отмечалось повышение интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови (уровень Д-димера, PF4) у пациентов с тромбофилиями, а влияние пола на показатели доказано не было. Данные по фибринолитической активности совпадают с результатами, упомянутыми выше, как и влияние возраста. ВЫВОДЫ
У пациентов с тромбофилиями (полиморфизм С677Т MTHFR и 4G/5G PAI-1) показатели интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови значимо выше (особенно за счет тромбоцитарного звена гемокоагуляции), а фибринолитическая активность ниже, чем у пациентов без тромбофилий.
Степень тяжести и длительность ХОБЛ не оказывают существенного влияния на интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови и фибринолитическую активность.
У пациентов при сочетании тромбофилий (С677Т MTHFR и 4G/5G PAI-1) интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови значимо выше, а фибринолитическая активность ниже, чем у пациентов с одним полиморфизмом.
Выявление повышенной интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови у пациентов с тромбофилиями говорит о необходимости проведения генетического анализа на тромбофилии.
Пациенту следует настоятельно рекомендовать информировать лечащих врачей о наличии у него тромбофилии, что позволит медицинскому персоналу провести адекватные профилактические мероприятия в ситуациях, связанных с высоким риском тромбообразования.
Следует также проводить мероприятия, направленные на снижение избыточной массы тела (соблюдение баланса энергозатрат и потребляемых калорий, диета), так как ожирение является фактором риска тромбообразования, а при сочетании с тромбофилиями этот риск еще более возрастает.