Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Иммунодепрессивная терапия активных форм нефрита (клинико-экспериментальное исследование) Шилов, Евгений Михайлович

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Шилов, Евгений Михайлович. Иммунодепрессивная терапия активных форм нефрита (клинико-экспериментальное исследование) : автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.00.05.- Москва, 1994.- 70 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность и современное состояние проблемы.

Результаты лечения больных гломерулонефритом (ГН) нельзя считать удовлетворительными. Иммунодепрессивные препараты улучшили прогноз некоторых форм ГН, но дальнейших успехов, используя обычные методы лечения, достичь не удается [Shena, Cameron, 1989]. Разработка новых методов лечения, способных предотвратить или замедлить развитие почечной недостаточности, имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение (молодой возраст больных, высокая стоимость гемодиализа и трансплантации). По расчетам экспертов США, отдаление сроков развития терминальной почечной недостаточности на 5 лет только у 10% больных ГН дает экономию бюджета в 25 млн. долларов [Glassock, 1981].

Методы лечения кортикостероїдами и цитостатиками, которые используются в настоящее время, разработаны исключительно эмпирическим путем - исходя из общих представлений об иммуновоспалительной природе ГН и мало учитывают индивидуальные особенности патогенеза [Glassock, 1992; Cameron, 1992]. Научные основы рациональной иммунодепрессивной терапии разработаны слабо и в первую очередь в экспериментальном плане. Механизмы действия кортикостероидов и цитостатиков на гломерулярное иммунное воспаление все еще недостаточно понятны [Westberg, 1992]. Среди причин этого: отсутствие систематических исследований по экспериментальной терапии, а также универсальных моделей ГН, которые бы реально отражали ситуацию в клинике у человека (многообразие морфологических вариантов, патогенетических механизмов, наличие разных фаз и стадий течения болезни).

В разработке методов лечения ГН наметились две основные тенденции. Первая, нацеленная в отдаленной перспективе на кардинальное решение проблемы, - поиск принципиально новых подходов к воздействию на иммунное почечное воспаление с учетом новых данных о механизмах развития и прогрессирования ГН - роли генетических факторов, иммунной системы, механизмов межклеточного взаимодействия в почечных клубочках в норме и при иммунном воспалении [Sender, Klahr, 1990]. Вторая тенденция, ориентированная на сегодняшний день и ближайшую перспективу, - стремление максимально использовать возможности имеющихся иммунодепрессивных препаратов, разработать новые способы их применения с целью повышения иммунодепрессивного и

противовоспалительного действия с одновременным снижением уровня побочных эффектов [Steinberg, 1986; 1989].

Для реализации этих тенденций требуются современная экспериментальная база и методически правильно организованные клинические исследования. Необходимы: (1) комплекс экспериментальных моделей ГН у животных, воспроизводящих основные особенности ГН человека - генетически обусловленную гетерогенность морфологических вариантов, естественной эволюции в нефросклероз, чувствительности к иммунодепрессивной терапии (Steinberg, 1986] и (2) комплекс методов in vivo и in vitro для изучения клеточных и молекулярных механизмов патогенеза ГН и действия на них иммунодепрессивных препаратов, который включает в себя современные морфологические иммунологические методы, а также анализ межклеточных взаимодействий с помощью культуры клеток почечных клубочков [Lovett, Sterzel, 1986; Schrier, Klahr, 1990].

Из-за относительно медленной скорости прогрессирования большинства случаев ГН, с развитием уремии через 5-10 лет от начала болезни, контролируемые клинические испытания методов лечения требуют достаточно длительных сроков наблюдения для получения надежных результатов. В этой ситуации важное значение сохраняют ретроспективные исследования при условии их правильной методической организации и выполнения. Их цель - не только обнаружить более эффективный метод, но и выявить больных, чувствительных или резистентных к тому или другому методу лечения, что позволит в дальнейшем избежать необоснованного назначения иммунодепрессивных препаратов [Westberg, 1992]. Единственно надежным способом решения этих вопросов является анализ выживаемости в сочетании с методами многомерного статистического анализа [Cameron, 1989]. Результаты этих клинических исследований в сочетании с экспериментальными данными о механизмах действия кортикостероидов и цитостатиков на гломерулярное иммунное воспаление позволят разработать научно-обоснованный подход к рациональной иммунодепрессивной терапии ГН.

Теоретически, эффективность лечения ГН можно повысить, усиливая иммунодепрессивный и противовоспалительный потенциал -применяя иммунодепрессанты в новых лекарственных режимах. Один из путей - периодическое введение сверхвысоких доз препаратов - так называемая "пульс-терапия" [Steinberg, 1986]. Преднизолоновая пульс-терапия оправдала себя при купировании кризов отторжения почечных трансплантатов, затем при лечении тяжелого волчаночного и

быстропрогрессирующего ГН [Cathcart et al., 1978; Couser, 1989]. Введение сверхвысоких доз циклофосфамида (циклофосфана [ЦФА]) в 1982 году предложено для лечения больных волчаночным нефритом [Dinant et al., 1982]. К началу данной работы сведений о применении циклофосфановой пульс-терапии при ГН не было.

Начиная с 1985 г., автором ведутся исследования по разработке научных основ рациональной иммунодепрессивной терапии ГН. В основу исследований положено единство двух подходов: клинического и экспериментального.

Клинический подход объединяет:

(1) Анализ накопленного клинического опыта лечения ГН
иммунодепрессантами с максимальным использованием биопсийной
информации с целью выявить группы больных, чувствительных к данному
методу лечения, и резистентных больных, которые в первую очередь
должны рассматриваться кандидатами на новые, более активные методы
лечения;

(2) Оценку эффективности новых методов лечения ГН.
Экспериментальный подход включает в себя:

(1) Создание комплекса экспериментальных моделей ГН,
воспроизводящих весь спектр морфологических вариантов ГН человека;

(2) Использование комплекса методов in vivo и in vitro, позволяющих
провести многоплановый анализ механизмов патогенеза ГН
(морфологические, иммунологические, биохимические методы, методы
культуры клеток);

(3) Анализ клеточных и молекулярных механизмов воздействия
иммунодепрессантов на течение экспериментального ГН.

Цель работы: Повысить эффективность лечения ГН путем разработки научно-обоснованного подхода к рациональной иммунодепрессивной терапии, включая теоретическое обоснование использования цитостатиков и оптимизацию показаний для их применения.

Задачи исследования:

  1. Провести ретроспективный анализ эффективности пероральной терапии цитостатиками у больных хроническим ГН с выделением группы больных, резистентных к этому методу терапии.

  2. Оценить эффективность сверхвысоких доз ЦФА в лечении активных и прогрессирующих форм хронического ГН и волчаночного ГН.

  1. С помощью многомерного статистического анализа выявить факторы, предсказывающие результаты ЦФА пульс-терапии у больных хроническим н волчаночным ГН.

  2. Создать систему экспериментальных моделей ГН для оценки влияния иммунодепресспвных препаратов и разработки новых терапевтических подходов.

5. Изучить на экспериментальных моделях клеточные и
молекулярные механизмы основных проявлений гломерулярного
иммунного воспаления (роль антителыюго ответа, мононуклеарных
лейкоцитов, цитокинов) и влияния на эти процессы иммунодепресспвных
препаратов (МП и ЦФА).

6. Исследовать роль генотипа в развитии гломерулярного иммунного
воспаления, а также в чувствительности ГН к ЦФА пульс-терапин.

Научная новизна:

1. Впервые на большом репрезентативном клиническом материале
показана эффективность и хорошая переносимость терапии сверхвысокими
дозами ЦФА, позволившей добиться хороших непосредственных
результатов у половины больных ГН, резистентных к обычным методам
иммунодепрессивной терапии. Выявлены клинические и морфологические
признаки, позволяющие прогнозировать чувствительность больных к этому
методу терапии.

2. Доказана высокая эффективность комбинированного метода
лечения БПВН сверхвысокими дозами ЦФА в сочетании с пульсами МП и
плазмаферезом, повысившего 5-летнюю почечную выживаемость с 5% до
75%.

3. Разработаны количественные морфологические критерии (индексы
активности и склероза), позволяющие прогнозировать эффективность
иммунодепрессивной терапии и течение процесса у больных ГН и ВН.

4. Предложена комплексная перспективная программа разработки
научных основ рациональной иммунодепрессивной терапии ГН,
объединяющая клиническое и экспериментальное направления.

5. Применен новый экспериментальный подход для анализа
механизмов патогенеза ГН и воздействия иммунодепрессантов на
гломерулярное иммунное воспаление, основанный на одновременном
изучении процессов in vivo и in vitro.

6. Новыми являются данные о роли нммуно-генетического фактора в
развитии морфологических вариантов ГН и чувствительности ГН к ЦФА.

  1. Показана сложная регуляторная роль мононуклеарных лейкоцитов и тромбоцитов в пролиферации клеток почечного клубочка и синтезе ими компонентов внеклеточного матрикса при гломерулярном иммунном воспалении.

  2. Впервые выявлено различное влияние МП и ЦФА на процессы отложения коллагена - возможность торможения с помощью ЦФА склеротических процессов при иммунном воспалении в почечных клубочках, экспериментально обосновывающая терапию сверхвысокими дозами ЦФА.

Практическая значимость:

Результаты работы определяют тактику рациональной иммунодепрессивной терапии у больных ГН, а также дают рекомендации для экспериментальных исследований, изучающих механизмы действия иммунодепрессантов и разрабатывающих новые методы лечения нефритов. 1. Результаты экспериментального раздела работы обосновывают использование как кортикостероидов, так и ЦФА на ранних этапах иммунного воспаления в почечных клубочках и предпочтительное применение ЦФА при стихании активного иммунного воспаления, начальных стадиях репарации и развития склероза. Снижение риска прогрессирующего склероза делает ЦФА препаратом выбора для длительного лечения хронического ГН.

  1. Эффективность пульс-терапии ЦФА у половины больных ГН, резистентных к обычной пероральной иммунодепрессивной терапии, и у 3/4 больных с тяжелым ВН позволяет использовать этот метод в случаях резистентности, плохой переносимости или малой надежды на успех от обычной иммунодепрессивной терапии.

  2. Существенное улучшение прогноза больных БПВН, получавших "комбинированный" метод лечения, позволяет рекомендовать этот метод для клинического применения.

4. Выявление клинических и морфологических признаков,
прогнозирующих эффективность пероральной терапии цитостатиками или
пульс-терапии ЦФА, позволяют сформулировать или уточнить показания
для этих методов лечения у больных ГН и ВН.

5. Доказательство значительной прогностической роли
морфологической информации (включая разработанную модификацию
индексов активности и склероза) обосновывает важность биопсии почки
для выбора метода иммунодепрессивной терапии. При решении вопроса о

назначении пульс-терапии ЦФА, особенно больным с большой длительностью нефрита и/или повышенным уровнем креатинина, данные биопсии почки должны играть решающую роль.

6. Использованный в работе комплекс экспериментальных моделей,
воспроизводящих спектр морфологических вариантов ГН с различной
чувствительностью к иммунодепрессивной терапии, и оригинальный
экспериментальный подход одновременного анализа патологических
процессов in vivo и in vitro могут быть использованы для изучения
патогенетических механизмов ГН, а также для исследования механизмов
действия различных препаратов и разработки новых методов лечения
нефритов.

7. Экспериментальные данные о патогенетической роли
мононуклеарных лейкоцитов и тромбоцитов могут быть (с известной
осторожностью) перенесены на аналогичные процессы, протекающие у
человека, и использованы в планировании дальнейших исследований
патогенеза ГН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Лечение цитостатиками внутрь эффективно (непосредственный
эффект) у 3/4 больных активным ГН при следующих морфологических
формах: мембранозном, мезангиопролиферативном, мезангиокапиллярном
нефрите и нормальном уровне креатинина.

2. Пульс-терапия циклофосфаном - хорошо переносимый и
эффективный метод лечения ГН, позволяющий добиться хорошего
непосредственного ответа и улучшить прогноз у значительной части
больных, резистентных к пероралыюму приему иммунодепрессантов (в т.ч.
больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом и
фибропластическим нефритом), при условии высокого морфологического
индекса активности и применении достаточно большой суммарной дозы
циклофосфана.

3. Пульс-терапия циклофосфаном - эффективный метод лечения
тяжелого волчаиочного нефрита, позволяет добиться ремиссии и замедлить
прогрессирование у больных с мембранозным и пролиферативным
волчаночным нефритом, при отсутствии тяжелых склеротических
изменений в ткани почек. Комбинированная терапия (основа которой -
сверхвысокие дозы циклофосфана) существенно улучшает прогноз больных
быстропрогрессирующнм волчаночным нефритом.

  1. При экспериментальном ГН у мышей развитие определенного морфологического варианта ГН и его дальнейшая эволюция (длительность активного иммунного воспаления, скорость развития склеротических процессов) определяются генотипом (генами главного комплекса гистосовместимости и другими генами, расположенными вне его). Чувствительность гломерулярного иммунного воспаления к пульс-терапии циклофосфаном также связана с генотипом.

  2. Мононуклеарные лейкоциты и тромбоциты - главные продуценты медиаторов иммунного воспаления в почечных клубочках - цитокинов (интерлейкина-1 альфа и бета, фактора некроза опухоли-альфа, инсулиноподобного ростового фактора-1), контролирующих пролиферацию мезангиальных клеток и синтез коллагена.

  3. Механизмы воздействия метилпреднизолона и циклофосфана на развитие и течение иммунного воспаления в почечных клубочках не одинаковы: циклофосфан, в отличие от метилпреднизолона, не ведет к бессистемному накоплению внеклеточного матрикса, снижая риск прогрессирующего склероза, что оправдывает его клиническое применение.

Внедрение результатов в практику.

Основные научные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в научной, педагогической и клинической работе следующих подразделений ММА им. И.М.Сеченова: кафедры терапии и профзаболеваний, кафедры нефрологии ФУВ, кафедры патологической анатомии; отделения нефрологии клиники терапии и профзаболеваний, отделения ревматологии клиники факультетской терапии, отделения ревматологии клиники детских болезней, научно-исследовательских лабораторий нефрологии и клинической морфологии НИЦ ММА.

Апробация работы.

Материалы исследования представлены и обсуждены на XII Международном конгрессе по нефрологии (Иерусалим, 1993), XVII и XXX Конгрессах Европейской ассоциации по диализу и трансплантации (Вена, 1990; Глазго, 1993), Конгрессе международного общества патофизиологов (Москва, 1991), 2-м Симпозиуме нефрологов социалистических стран (Ленинград, 1989), Конгрессе нефрологов Чехословакии (Прага, 1990), 1-й конференции нефрологов Северо-запада РСФСР (1987), XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), Республиканской конференции

нефрологов и урологов Белоруссии (Минск, 1989), VIII Пленуме правления Всесоюзного научного общества нефрологов (Кишинев, 1990), V Пленуме союзной проблемной комиссии "Нефрология" (Фрунзе, 1990), школах-семинарах врачей нефрологов РСФСР (Иваново, 1990; Воронеж, 1991; Курск, 1991), 1-й Всесоюзной конференции по экстракорпоральным методам лечения ревматологических заболеваний (Ростов-Великий, 1989), на заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии МГНОТ (1989, 1991, 1992).